Toxicidad de los farmacos

DRA. CAROLINA MACKLIFF
BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA
1
RESUMEN
El daño hepático causado por medicamentos, drogas de abuso o remedios
medicamentosos (productos de herboristería, etc.) se está convirtiendo en un
importante problema de salud pública que afecta a los pacientes, médicos,
industria farmacéutica y agencias reguladoras. El daño hepático inducido por
drogas es la causa más común de muerte por fallo hepático agudo y representa
alrededor del 10% de casos de fallo hepático agudo a nivel mundial. La
hepatotoxicidad por medicamentos es la principal reacción adversa implicada en el
abandono del desarrollo de futuros medicamentos en la fase preclínica o clínica,
denegación de registros por parte de las agencias reguladoras, y retirada del
mercado o restricciones de uso después de ser registrado. La mayor parte de la
información se obtiene de los datos referidos a las agencias reguladoras a través
del sistema de notificación voluntaria (tarjeta amarilla) y por la información
aparecida en las revistas médicas, pero esto probablemente es sólo la "punta del
iceberg". El reconocimiento y diagnóstico de la hepatotoxicidad es a menudo difícil
y largo en el tiempo, debido a la necesidad de excluir numerosas causas
alternativas de daño hepático.

2
INTRODUCCIÓN
El hígado es un órgano que se afecta en numerosos procesos inflamatorios como
infecciones víricas, toxicidad por fármacos y sus metabolitos, metabolopatías,
procesos autoinmunes y distintos defectos genéticos. En los últimos años
numerosas publicaciones sugieren que las reacciones adversas a fármacos son
responsables de una mayor proporción de casos de lesión hepática de lo que
inicialmente se pensaba, constituyendo un desafío para el médico de atención
primaria, al que acuden con frecuencia pacientes tratados con varios fármacos que
presentan, muchas veces en el curso de revisiones rutinarias, una alteración en la
analítica hepática.
La hepatotoxicidad (HTX) se define como la lesión o daño hepático causado por la
exposición a un medicamento u otros agentes no farmacológicos. Con el término
reacción medicamentosa adversa se designa a la aparición de efectos deletéreos no
intencionales que se producen con dosis farmacológicas utilizadas con fines
profilácticos y terapéuticos1. Estas reacciones adversas que afectan al hígado son
más difíciles de definir, por lo que dicho concepto ha sido establecido por
reuniones de consenso e incluye, al menos, una de las siguientes alteraciones de los
análisis bioquímicos hepáticos:
1) aumento de alanino aminotransferasa superior a dos veces el límite alto de la
normalidad,
2) aumento de la concentración de bilirrubina directa sérica más de dos veces el
límite alto de la normalidad,
3) aumento de aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina (FA) y la
concentración total de bilirrubina, siempre que uno de ellos supere más de dos
veces el límite alto de la normalidad.

3
EPIDEMIOLOGÍA
A pesar de que la información epidemiológica sobre el efecto tóxico de los
fármacos en el hígado es escasa y fragmentaria, se sabe que la incidencia de HTX
está aumentando de forma paralela a la introducción de nuevos agentes en el
mercado, al aumento de la esperanza de vida, la polimedicación y al uso cada vez
más extendido de productos herbales. El desconocimiento de la incidencia real de
esta patología es debido a varias causas6. En primer lugar, la mayoría de los datos
disponibles hoy día son de naturaleza retrospectiva y derivan de las observaciones
de casos aislados o de series publicadas en la literatura, de la comunicación
espontánea de incidencias a las agencias estatales de farmacovigilancia y de alguna
información adicional obtenida de programas de vigilancia postcomercialización o
de monitorización de poblaciones específicas. En segundo lugar, existe una
infranotificación de casos por parte del personal sanitario en probable relación con
el bajo índice de sospecha por parte del personal facultativo; y finalmente hay que
tener en cuenta que, al no disponer de marcadores específicos de hepatotoxicidad,
obtener un diagnóstico etiológico de certeza puede llegar a ser sumamente difícil.
Todo lo expuesto explica que la notificación de casos de HTX no supere en la
práctica el 10% de las que realmente acontecen. Un estudio prospectivo
poblacional de incidencia de HTX publicado en los últimos años, realizado en una
región francesa, analiza casos de daño hepático secundario a fármacos durante un
periodo de tres años7. Recoge una tasa de incidencia anual de 13,9 casos ± 2,4 DE
de HTX por cien mil habitantes, con una incidencia estandarizada global de 80
casos por millón de habitantes y año, de los cuales el 12 % precisaron
hospitalización y el 6% fallecieron. Los autores del estudio extrapolaron dichos
resultados al resto de la población francesa, calculando una incidencia de 8.000
casos de hepatotoxicidad nuevos al año, entre los cuales habría 500 fallecimientos
por dicho motivo. Es importante señalar que estos resultados suponían un número
de casos de HTX 16 veces mayor de los que se notifican a las autoridades sanitarias
francesas, corroborando la existencia del problema de la infranotificación
previamente expuesto.

4
Etiopatogenia
Existen dos tipos de hepatotoxicidad: intrínseca e idiosincrásica. La HTX
intrínseca, o dosis dependiente, es predecible y reproducible y ocurre con una
minoría de fármacos. Mientras algunas de estas hepatotoxinas actúan
directamente sobre el hepatocito, otras lo hacen a través de un compuesto tóxico
generado durante su metabolismo cuyo ejemplo más característico es el
paracetamol. Otros ejemplos de hepatotoxicidad intrínseca son los producidos por
el ácido acetilsalicílico, la intoxicación por setas (amanita phaloides) y las
alteraciones hepáticas producidas por productos industriales como el tetracloruro
de carbono. La HTX idiosincrásica, en cambio, ocurre de modo impredecible, no se
relaciona con la dosis y no es reproducible en animales de experimentación. Esta
última a su vez se divide en idiosincrasia metabólica e inmunoalérgica.
FACTORES DE RIESGO
La susceptibilidad individual al daño hepático farmacológico depende de factores
tanto genéticos como adquiridos. Dichos factores actuarían presumiblemente
mediante la inducción o inhibición del CYP, o mediante la interferencia con los
sistemas enzimáticos detoxificadores. Los factores de riesgo comúnmente
relacionados con las reacciones adversas hepáticas son los factores genéticos, la
edad, el sexo, los factores metabólicos y hormonales, el consumo de alcohol, el uso
concomitante de otros medicamentos y la presencia de determinadas
enfermedades subyacentes.
Factores genéticos. La variabilidad genética es posiblemente el factor de riesgo
más importante en hepatotoxicidad, ya que el polimorfismo genético tiene una
fuerte influencia en el metabolismo de los medicamentos y sustancias ajenas al
organismo19. Los factores genéticos determinan no sólo la actividad de las vías de
metabolización de fármacos y otras sustancias xenobióticas, sino también la
efectividad de los factores protectores del huésped como los antioxidantes y la
regulación de la respuesta inmunológica. Los ejemplos documentados de HTX
relacionados con una predisposición familiar son escasos e involucran al halotano
y la fenitoina

5
Edad. La afirmación sobre el aumento de la incidencia de HTX con la edad está
siendo cuestionada en los últimos años. Esta predisposición parece más evidente
para fármacos como la isoniazida, el halotano o la nitrofurantoína y parece ser
debido a un conjunto de eventos como una capacidad metabólica reducida,
cambios en el flujo sanguíneo hepático y en la respuesta inmune tisular, la
disminución del aclaramiento renal y la polimedicación a la que están expuestos.
Sin embargo, la toxicidad hepática inducida por aspirina (síndrome de Reye) y el
ácido valpróico son más frecuentes en la edad.
Sexo. Clásicamente se ha atribuido un mayor riesgo de hepatotoxicidad en el sexo
femenino, fundamentalmente en algunas variedades como la hepatitis crónica o la
toxicidad producida por determinados fármacos como el halotano, la alfa-
metildopa, la tetraciclina, la nitrofurantoína y el diclofenaco.
Factores metabólicos y hormonales. Algunos factores metabólicos y hormonales
como la obesidad, la desnutrición, la gestación y el hipertiroidismo incrementan el
riesgo de toxicidad hepática por algunos fármacos. Ejemplo de lo expuesto es el
aumento del riesgo de HTX secundaria a halotano y metotrexato en pacientes
obesos y/o con otros factores relacionados con la patogenia de la esteatohepatitis
no alcohólica. En cambio, la malnutrición aumenta el riesgo de intoxicación por
paracetamol en probable relación con la depleción de glutatión.
Alcohol. El consumo de alcohol incrementa el potencial hepatotóxico de
medicamentos como el metrotexato, la isoniazida, el halotano, la cocaína y el
paracetamol, El mecanismo es complejo y podría combinar la inducción de la
isoforma CYP2E1, involucrada en el metabolismo de estas sustancias, el
agotamiento intracelular de glutatión (resultado de la inhibición directa de su
síntesis) y la malnutrición que suele acompañar al alcoholismo crónico.
Fármacos. Las interacciones entre fármacos pueden predisponer a la
hepatotoxicidad, tanto por inducción de determinados isoenzimas del CYP,
aumentando así la tasa de producción de metabolitos reactivos, como por
inhibición del mismo. Este hecho está bien ilustrado por el mayor potencial
hepatotóxico de la asociación de isoniazida con rifampicina que el de isoniazida
sola.

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Enfermedades asociadas. La presencia de determinadas enfermedades asociadas
puede aumentar el riesgo de HTX por algunos medicamentos. Por ejemplo, los
pacientes con infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son más
susceptibles al efecto tóxico del timetroprim-sulfametoxazol y las sulfonamidas. De
igual modo, los pacientes con artritis reumatoide presentan un riesgo mayor de
toxicidad hepática por ácido acetilsalicílico y están más predispuestos a la
hepatotoxicidad con salazopirina que los aquejados de enfermedad inflamatoria
intestinal.
Dosis. Algunos fármacos producen hepatotoxicidad dependiendo de la dosis
administrada. En estos casos, cuanto mayor es la dosis mayor es el riesgo de sufrir
hepatotoxicidad. El paracetamol es un ejemplo conocido de hepatotoxicidad en
dosis supraterapéuticas o en pacientes susceptibles.
Tipos de lesión hepatotóxica
Aunque el hepatocito es la célula diana habitual del efecto tóxico de los
medicamentos sobre el hígado y la hepatitis aguda ictérica o anictérica la forma de
presentación más frecuente de la hepatotoxicidad (90% de los casos), cualquier
célula parenquimatosa o no parenquimatosa del hígado puede resultar dañada de
forma aislada o combinada, pudiendo simular cualquier tipo de enfermedad

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hepática conocida. Por lo tanto, el tipo de lesión va a depender fundamentalmente
de la célula hepática predominantemente afectada:
 La lesión de los hepatocitos puede producir hepatitis aguda o crónica,
esteatosis, hepatitis colestásica, cirrosis, hepatitis granulomatosa o
tumores.
 El daño de los colangiocitos desembocaría en la aparición de colangitis
aguda o crónica, o más raramente colangitis esclerosante.
 La toxicidad sobre las células endoteliales podría ser causa de enfermedad
venooclusiva hepática, peliosis hepática, síndrome de Budd-Chiari o incluso
del desarrollo de un angiosarcoma.
 El ataque de las células estrelladas (células de Ito) puede causar fibrosis
hepática.
La lesión hepatocelular (citolítica, citotóxica) se caracteriza por un incremento
aislado de ALT mayor del doble del límite superior de la normalidad o una relación
entre ALT/FA expresada en múltiplos del límite superior de la normalidad mayor
de 5. Los síntomas suelen ser inespecíficos, simulando generalmente una hepatitis
viral aguda. Es la forma de HTX más frecuente y puede ser debida tanto a un
mecanismo intrínseco (paracetamol), como idiosincrásico. La biopsia hepática
suele mostrar grados variables de inflamación y necrosis de predominio
centrolobulillar. En ocasiones puede derivar en una hepatitis aguda fulminante con
una mortalidad sin transplante hepático cercana al 90%. El factor pronóstico más
importante para dicha evolución es la continuación del tratamiento tras el
desarrollo de ictericia. La recuperación suele darse de 1-3 meses tras la suspensión
del tratamiento.
La lesión colestásica se manifiesta por un incremento aislado de Fosfatasa Alcalina
(FA) mayor del doble del límite superior de la normalidad o una relación entre
Alanina aminotransferasa/Fosfatasa Alcalina (ALT/FA) menor de 2.

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MANIFESTACIONES CLÍNICO-PATOLÓGICAS
Debido a la enorme variedad de síndromes producidos por las RAH, la expresión
clínico-patológica de las lesiones es extraordinariamente variada, pudiendo causar
desde alteraciones asintomáticas y reversibles de las enzimas hepáticas hasta
necrosis hepática masiva e insuficiencia hepática fulminante14. La mayoría de las
reacciones hepatotóxicas cursan de forma asintomática o con síntomas
inespecíficos, por lo que se descubren habitualmente mediante la aparición de una
elevación de los niveles de transaminasas (ALT y AST) o de las enzimas de
colestasis (GGT y FA) en la analítica sanguínea. Los síntomas más frecuentes,
cuando aparecen, son la astenia, la hiporexia, el malestar general, molestias a nivel
del hipocondrio derecho y la ictericia. Otros síntomas y signos como la fiebre, el
exantema cutáneo y la eosinofilia en sangre periférica son datos sugestivos de
inmunoalergia que aparecen en un 20-25% e los casos de HTX.
REFERENCIA BIBLIOGRÁFICA
Farrel GC. Hepatopatía causada por fármacos, anestésicos y toxinas. En: Sleisenger
y Fordtran eds. Enfermedades gastrointestinales y hepáticas: Fisiopatología
diagnóstico y tratamiento. 7a ed. Buenos Aires: Ed. Panamericana; 2004. p. 1486-
1537.
REFERENCIA DE INTERNET
http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S1699-
695X2010000300006&script=sci_arttext

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