Blokada nerwowo-mięśniowa w różnych znieczuleniach
1. MAEIŁ Z EJp.
TR Y SS t
A I :
Wsó zse iukzs sw n b kd nr o o i n w j
płen k rni t o ai l ay ew w - ę i e
c e ao a o m śo
wrżyh ozj h n c l .
ónc rda c zi z e
a euń
2. Sesji przewodniczą: dr hab. n. med. Dariusz Maciejewski, dr n. med. Marcin Rawicz
Wykłady:
1. Współczesne poglądy na fizjologię i farmakologię złącza nerwowo-mięśniowego
dr n. med. Jarosław Woroo (Kraków)
2. Racjonalne stosowanie środków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe
prof. dr hab. n. med. Elżbieta Sokół-Kobielska (Warszawa)
3. Monitorowanie funkcji złącza nerwowo-mięśniowego
dr hab. n. med. Tomasz Łazowski (Warszawa)
4. Sugammadex – zapowiedź nowej jakości
dr n. med. Marcin Rawicz (Warszawa)
3. dr hab. n. med. Dariusz Maciejewski
Wydział Nauk o Zdrowiu ATH - Oddział Anestezjologii i Intensywnej Terapii
Szpitala Wojewódzkiego w Bielsku – Białej
Od El Dorado przez Kutno do współczesnej kontroli złącza
nerwowo – mięśniowego.
4. Nowoczesna anestezjologia, w warunkach respektowania jej fundamentalnych
zasad, przynosi pacjentowi pewnośd skutecznego wykonania znieczulenia do
każdego zabiegu operacyjnego. Operacje przeprowadzane z okresowym
wyłączeniem czynności złącza nerwowo – mięśniowego stanowią szczególną grupę
procedur medycznych, w których do bezbolesności i kontrolowanego stopnia
uspokojenia lub snu, dołącza się koniecznośd intubacji dotchawiczej i wentylacji
mechanicznej. Powoduje to, iż zabiegi wykonywane z zastosowaniem środków
zwiotczających mięśnie poprzecznie prążkowane niosą w sobie dodatkowe ryzyko
związane z wymienionymi procedurami oraz koniecznośd skutecznej kontroli
blokady nerwowo – mięśniowej w czasie jej trwania z określonym czasem
zakooczenia działania.
5. Postęp biotechnologii w okresie ostatnich dziesięcioleci spowodował, że główny
czynnik śródoperacyjnego procesu blokady nerwowo – mięśniowej obiegowo
nazywany „lekiem zwiotczającym” stał się przewidywalnym narzędziem w rękach
wyszkolonych lekarzy- anestezjologów. Stopniowo też przez rozwój badao
podstawowych i obserwacje kliniczne eliminuje się zagrożenia związane
z wpływem na działanie leków indywidualnych cech metabolicznych pacjenta jak
i ich działao resztkowych [1]. Lek zwiotczający współczesnej medycyny staje się
w dzisiejszych czasach preparatem wpisującym się w doktrynę optymalizacji
znieczulenia ogólnego, które pozostaje co najmniej neutralne w stosunku do
przedoperacyjnego stanu zdrowia pacjenta.
6. Podstaw aktualnego stanu farmakologii leków blokady nerwowo mięśniowej należy
poszukiwad kilkaset lat temu. Wówczas pojawiają się w literaturze pierwsze ślady
zainteresowania „kurarą”. Pomimo sporego wysiłku nie udało się ustalid autorowi
dokładnej daty sprowadzenia kurary do Europy. Peter Martry Angherius na terenie
szesnastowiecznej Anglii prawdopodobnie dysponował tym środkiem lub wiedzą
o jego działaniu, gdyż opisy substancji pochodzące z 1516 lub-1540 r dowodzą,
iż identyfikowano kurarę jako specyficzną truciznę używaną w walce i polowaniu
*1,2+. Kiedy protegowany Elżbiety I, sir Walter Raleigh (1554-1618 r), podróżnik,
poeta i żołnierz, po nieskutecznym poszukiwaniu El Dorado w dorzeczu Orinoko
(Gujana,1595 r) wśród wielu trofeów przywiózł bambusowe tykwy zawierające
oleistą „truciznę”, nikt nie przypuszczał, że za kilkaset lat będzie ona stanowiła
podstawę dla syntezy leków ratujących zdrowie i życie milionów ludzi *1,3-5].
7. Mieszkaocy różnych terytoriów dzisiejszej Ameryki Południowej od niepamiętnych
czasów otrzymywali wyciąg z kilku gatunków kulczyby (Strychnos toxifera,
S. cognes, S. schomburgkii), czasami z cebuli rośliny Burmannia lub śluzu korzeni
Cissus quadrialata. Kurarę uzyskiwano zeskrobując korę z drzewa, lian lub korzenia
na zwinięty w lejek liśd, który wypełniano wodą. Po przesączeniu powstającego
ciemnozielonego płynu uzyskiwano brązowy roztwór kurary. Ogrzanie
i odparowanie powodowało, że kurara stawała się skondensowana, przybierając
smołowatą konsystencję. Taką substancję wlewano do naczyo, których kilka padło
łupem Raleigh’a. W wyciągu moczono tzw. kłujki stanowiące naboje
wydmuchiwane podczas polowania z bambusowych, dwu- trzymetrowych rur
(blowgun) nazywanych pokunami (dmuchawkami, świstunami).
8. Na zasadzie empirycznej ustalono, że „trucizna” zabija zwierzę przenikając do krwi,
ale nie zatruwa mięsa. Ta konstatacja przez setki lat wystarczała dla definiowania
kurary [1-3].
Dopiero w XVIII wieku zwrócono uwagę na niezwykły mechanizm jej działania
(1780 r, D.Fontana). Jakiś czas później znajdujemy niewątpliwy i naukowy ślad
sprowadzenia kurary do Europy i prób oceny jej działania pochodzący z 1825 r.
Wówczas Charles Waterton nie tylko opisuje przywieziony z Ameryki Płd. oleisty
preparat, ale również dokonuje klasycznego doświadczenia, utrzymując przy życiu
oślicę poddaną działaniu kurary. Zwierzę po iniekcji kurary było wentylowane
ręcznie przez wykonaną tracheotomię za pomocą miecha kowalskiego !!!
Sposób działania kurary i eksperymenty Watertona były źródłem inspiracji dla nauk
podstawowych.
9. Francuski fizjolog Claude Bernard (1813-1878 r.) w 1850 r. analizując mechanizm
działania tej substancji formułuje zasadnicze definicje złącza nerwowo –
mięśniowego, aczkolwiek nie ustala pojęcia mediatora tego złącza. Rolę
acetylocholiny odkrywa bowiem dopiero w 1914 r Henry Dale [1,2,4].
Warto podkreślid, iż prowadzone prace laboratoryjne i doświadczalne w tym
okresie wykonywano z wykorzystaniem roślinnej mieszaniny wielu związków
chemicznych, które wchodziły w skład kurary. R.Boehm zwrócił uwagę na
prawdopodobny brak jednorodności związku, podkreślając różne źródła
pochodzenia środka i sposoby jego przechowywania. W 1894 r dokonał on
pierwszego podziału preparatu w zależności od sposobu przechowywania jego
macierzystej formy przez Indian na tzw. kurarę tykwową (gourd), kurarę z garnka
(pot) i z bambusowej rury [2,3]
10. Rzeczywistą złożonośd budowy chemicznej tych związków ustalono w 1935 r .
Okazało się, że kurara (C37H41N2O6) jest organicznym związkiem ponad 40
alkaloidów a cechy wpływu na przewodzenie nerwowo – mięśniowe ma
przynajmniej kilka z nich. D-tubokurarynę uznano za najbardziej przydatną do
zastosowao medycznych. W 1936 r wspomniany już sir Henry Dale ostatecznie
powiązał swoje rozważania na temat acetylocholiny z punktem uchwytu
d-tubokuraryny. Już wówczas podejmowano próby używania d-tubokuraryny jako
leku skutecznego w przypadkach zwiększonego napięcia mięśniowego
w schorzeniach neurologicznych i podczas elektrowstrząsów. Preparat stosowano
bez zabezpieczenia drożności dróg oddechowych pomimo, że teoretyczne zasady
tego zabiegu znane były od połowy XVIII wieku (C.Kite) [1-5].
11. Jednak rzeczywiste znaczenie d-tubokuraryny dla współczesnej medycyny zostało
określone w Montrealu. Tam właśnie 23 stycznia 1942 r w Szpitalu
Homeopatycznym Harold R. Griffith i Enid Johnson zastosowali d-tubokurarynę do
intubacji i zwiotczenia mięśni podczas operacji wyrostka robaczkowego. Pomimo,
iż w 1942 r czasy pozytywnego marketingu przemysłu medycznego jeszcze nie
nadeszły, w kontekście dzisiejszych czasów i uświadomienia roli przemysłu
medycznego, godzi się podkreślid, że Inicjatorem tego wiekopomnego
postępowania był pracujący w koncernie EM Squibb dr Lewis Wright, który
próbował znaleźd właściwe miejsce dla wyprodukowanego przez swoją firmę
preparatu kurary o nazwie Intocostrin [1,4,5].
12. Po pierwszym europejskim zastosowaniu kurary (Bernett Mallinson, 1945 r)
i szerokim opisie możliwych zastosowao d-tubokuraryny w 1946 r (T.C. Gray,
D.Halton) powracający po wojnie do kraju doktor Stanisław A. Pokrzywnicki,
(pierwszy, wyszkolony przez R.Macintosha w Anglii polski anestezjolog),
zastosował 1 grudnia 1947 r w Szpitalu Powiatowym w Kutnie d-tubokurarynę
do uzyskania zwiotczenia mięśni *4+. Spowodowało to, iż polska medycyna,
pomimo trudnych uwarunkowao geopolitycznych znalazła się w grupie
światowych liderów nowych technologii medycznych. Droga „kurary” do sali
operacyjnej Szpitala Powiatowego w Kutnie z gąszcza gujaoskiej dżungli trwała
ponad 350 lat.
13. Powyższe historyczne rozważania nie mają odwrócid uwagi PT Czytelnika,
a szczególnie młodych adeptów anestezjologii, od problemów współczesnego
funkcjonowania anestezjologii jako specjalności o ugruntowanej pozycji.
Natomiast, sięgając do korzeni naszego zawodu warto zauważyd, iż od 2002 roku
kiedy Adam JM i wsp., Bom A. i wsp. a nieco później Epemolu O. i wsp. (2003r)
opisali możliwą rolę gamma-cyklodekstryn w kontroli bloku niedepolaryzującego
do dnia, w którym w Polsce, w Krakowie, Warszawie i Szczyrku, możemy mówid
o Sugammadeksie w czasie teraźniejszym, minęło ledwie kilka lat *6-9].
Dyskutowana anno 2009 w Szczyrku anestezja w chirurgii krótkoterminowej,
stwarza ciekawe pole dla ważnej oceny jednego z możliwych zastosowao tego
preparatu.
14. Cytując G.Bettellego i JM. Weaver’a to właśnie chirurgia dzienna
w swojej specyfice najszybciej stworzy horyzonty analizy bezpieczeostwa,
przydatności i ekonomicznego uzasadnienia stosowania Sugammadexu [10,11].
Należy mied nadzieję, że nasza krytycznie rozwijana wiedza, na tle tej akceleracji
i możliwości finansowych ochrony zdrowia, pozwoli na pozostanie polskich
anestezjologów, jak przed laty, w awangardzie tej specjalności.
15. Piśmiennictwo:
1. Raghavendra T. Neuromuscular blocking drugs: discovery and development.
J R Soc Med. 2002,95, 363-7
2. Ball C, Westhorpe R. Muscle relaxants--the early history. Anaesth Intensive
Care. 2005, 33,155.
3. Lee MR. Curare: the South American arrow poison.J R Coll Physicians Edinb.
2005,35,83-92
4. Sokół–Kobielska E. Od kurary do esmeronu – czy to przepaśd, czy tylko różnica
? Anest Inten Terap 2005, 37, 130-136
5. Ball C, Westhorpe R. Muscle relaxants--intocostrin. Anaesth Intensive Care.
2005,33,289
6. Adam JM, Bennett DJ, Bom A et al: Cyclodextrin-derived host molecules as
reversal agents for the neuromuscular blocker rocuronium bromide: synthesis
and structure-activity relationships. J Med Chem. 2002, 45,1806-16.
16. 7. Bom A, Bradley M, Cameron K. et al. A novel concept of reversing
neuromuscular block: chemical encapsulation of rocuronium bromide by
a cyclodextrin-based synthetic host. Angew Chem Int Ed Engl. 2002,41,266-70
8. Epemolu O, Bom A, Hope F, Mason R. Reversal of neuromuscular blockade and
simultaneous increase in plasma rocuronium concentration after the intravenous
infusion of the novel reversal agent Org 25969. Anesthesiology. 2003,99,632-7
9. Nicholson WT, Sprung J, Jankowski CJ. Sugammadex: a novel agent for the
reversal of neuromuscular blockade. Pharmacotherapy. 2007,27,1181-8
10. Weaver JM. New drugs on the horizon may improve the quality and safety
of anesthesia. Anesth Prog. 2008,55,27-8
11. Bettelli G. Which muscle relaxants should be used in day surgery and when.
Curr Opin Anaesthesiol. 2006,19,600-5
17.
18. Marcin Rawicz
Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Pediatrycznej
Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
rawicz@supermedia.pl
Sugammadeks – nowa strategia zastosowania
blokady nerwowo-mięśniowej
19. Zadawalające odwrócenie blokady nerwowo-mięśniowej (neuromuscular blockade
– NMB) jest gwarancją bezpieczeostwa pacjenta po znieczuleniu ogólnym.
W chwili obecnej, w okresie wybudzania istnieją dwie metody odwracania NMB:
zastosowanie krótko działających leków zwiotczających i czekanie na samoistne
odwrócenie bloku oraz podanie inhibitorów cholinesterazy (neostygminy,
pirydostygminy lub edrofonium) *1+. Obie te metody mają różne wady, z których
jedna jest wspólną: nie gwarantują pełnego i stałego przywrócenia siły mięśniowej
i odruchów obronnych po anestezji.
20. Niewłaściwe i niepełne odwrócenie bloku (przy skrajnie rzadkim stosowaniu
monitorowania) grozi poważnymi i nieoszacowanymi konsekwencjami, jak:
upośledzenie odruchów obronnych z możliwością zachłyśnięcia, depresją
oddychania i niedotlenieniem, nieprzyjemnymi wrażeniami dla pacjenta
i przedłużonym pobytem w sali wybudzeniowej *2+. Już w 1988 r. Bevan i wsp. *3+
ocenili, że mimo podania pełnej dawki neostygminy, ok. 35% pacjentów
otrzymujących pankuronium miała istotnie upośledzone przewodnictwo nerwowo-
mięśniowe w sali wybudzeniowej (TOF<0,7). Znieczulanym, którzy otrzymywali
atrakurium i wekuronium, zdarzało się to rzadziej, ale takie sytuacje również
występowały. Podobne wrażenia odnieśli Murphy i wsp. *4+, w których pracy
resztkowy blok występował u 40% chorych, którzy otrzymali pankuronium, ale
również u 6% po zwiotczeniu rokuronium.
21. W przypadku odwracania bloku pirydostygminą odsetek częściowo jeszcze
zwiotczonych pacjentów w sali pooperacyjnej sięgał 25% *5+.
W tabeli I podano najczęstsze skutki uboczne takich sytuacji *6+.
Tabela I. Następstwa niepełnego odwrócenia bloku nerwowo-mięśniowego
Studia u ochotników Badania kliniczne
Upośledzone odruchy gardłowe Przedłużony pobyt w sali pooperacyjnej
Zwiększone ryzyko zachłyśnięcia Zwiększone ryzyko niedotlenienia pooperacyjnego
Niedrożność górnych dróg oddechowych Konieczność przedłużonej intubacji
Zaburzenia hipoksycznej regulacji oddychania Rozlane objawy osłabionej siły mięśniowej
Rozlane objawy osłabionej siły mięśniowej
22. Za obowiązujące w chwili obecnej kryterium pełnego odwrócenia NMB przyjmuje
się TOF>0,9. Powszechnie stosowane kryteria kliniczne, jak test uniesienia głowy,
uściśnięcia ręki, itp. nie gwarantują bezpieczeostwa *7+, poza tym są mało
skuteczne u małych dzieci czy też pacjentów z ograniczonym kontaktem. Z uwagi
na to, monitorowanie jakąkolwiek obiektywną metodą powinno byd obowiązującą
składową oceny NMB.
Stosowana powszechnie w celu odwracania bloku neostygmina ma istotne wady,
do których należą:
• Brak możliwości odwrócenia głębokiego bloku
• Wolne odwracanie NMB
• Krótki czas działania, co stwarza ryzyko wtórnej rekuraryzacji
• Działania uboczne
23. Odwrócenie NMB po podaniu neostygminy jest możliwe jedynie w warunkach
częściowego samoistnego powrotu przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, a więc
po upłynięciu czasu charakterystycznego dla określonego leku. Czas odwracania
jest wolny, dla pełnego efektu potrzeba około 7 minut (może się ten czas
przedłużyd do 20 min!), co w pewnych sytuacjach może się okazad zbyt długo.
Zjawisko wtórnej rekuraryzacji, polegające na pojawieniu się objawów NMB
u pacjenta, u którego blok został neostygminy odwrócony w sposób zadawalający,
nie jest przez wszystkich uznawane; opisane zostało m.in. po podaniu siarczanu
magnezu *8+. Osobiście w ciągu ostatnich 10 lat dwukrotnie zetknąłem się z takimi
przypadkami we własnej praktyce, co w wystarczająco przekonało mnie, co do
konieczności usprawnienia procesu odwracania NMB.
24. Do najczęstszych skutków ubocznych neostygminy należy bradyarytmia,
obserwowana nawet po uprzednim podaniu atropiny, powodująca poważne
następstwa, szczególnie w odnerwionym sercu (po przeszczepie) *9+.
Nieprzyjemne jest też zwiększone ślinienie i nasilona perystaltyka, prowokująca
mdłości i wymioty pooperacyjne. Kombinacja neostygminy i atropiny powoduje
również zmniejszenie napięcia zwieracza wpustu *10+. Podawanie edrofonium
jest obarczone mniej nasilonymi skutkami ubocznymi; mniejsza jest jednak
skutecznośd tego leku. Żaden ze wspomnianych preparatów nie zapewnia jednak
100% skuteczności i żaden nie jest w stanie odwrócid bloku głębokiego, w okresie
po bezpośrednim podaniu leku niedepolaryzującego, czy też wówczas, gdy nie ma
objawów samoistnego powrotu przewodnictwa nerwowo-mięśniowego.
25. W 2002 r. Adam i wsp. *11+ donieśli o nowej, rewelacyjnej możliwości
odwracania NMB wywołanej przez rokuronium poprzez „otulenie” jej
cząsteczkami gamma-cyklodekstryny, którą roboczo nazwano ORG 25969,
a później – Sugammadex. Preparat ten określili jako prawdziwego antagonistę,
gdyż poprzez wiązanie się w nieodwracalny kompleks z cząsteczką rokuronium,
eliminował ten lek ze złącza nerwowo-mięśniowego, co momentalnie
przywracało przewodnictwo nerwowo-mięśniowe.
W następnym roku pojawiły się pierwsze doświadczenia na zwierzętach, które
przyniosły bardzo obiecujące rezultaty *12+.
26. Stwierdzono, że nowy preparat odwracał nawet głęboki blok bez istotnych skutków
ubocznych poprzez wypychanie go ze złącza nerwowo-mięśniowego do
centralnego kompartmentu, a następnie – eliminację przez nerki. Lek ten odwracał
tylko blok wywołany pochodnymi steroidowymi, ze szczególnym powinowactwem
do rokuronium. Po udowodnieniu skutecznego działania sugammadeksu u zwierząt
i braku skutków ubocznych *12,13+ przyszła pora na zastosowanie leku u ludzi.
Pierwsze doniesienie pochodzi z 2005 roku z Antwerpii i dotyczy zastosowania
cyklodekstryny u 29 ochotników, u których odwrócono z powodzeniem i bez
skutków ubocznych NMB wywołaną podaniem 0,6 mg/kg rokuronium.
W 3 minuty po podaniu leku zwiotczającego badani otrzymali sugammadex
w dawkach od 0,1 mg/kg do 8 mg/kg. Odwracanie bloku było sprawne, a po dawce
8 mg/kg osiągnięto TOF po 2 minutach od podania leku.
27. Stwierdzono również niezależną od dawki sprawną eliminację leku, głównie drogą
nerkową 14.
Te pierwsze osiągniecie szybko doprowadziło do uruchomienia badao, które
zostały omówione poniżej. Zaplanowano i przeprowadzono 8 badao III fazy,
których wyniki zostały przedstawione w 2007 roku na kongresie ASA
w Los Angeles i ESA w Monachium i częściowo opublikowane.
28. Badanie AURORA
W badaniu tym, przeprowadzanym u dorosłych w wieku powyżej 18 lat,
znieczulanych opioidem i sewofluranem, porównano skutecznośd odwracania
bloku po rokuronium sugammadeksem w dawce 2 mg/kg w porównaniu
z 50 µg/kg neostygminy. Oba leki podawano w momencie pojawienia się
2. odpowiedzi na TOF i mierzono czas do TOF = 0,7, 0,8 i 0,9. We wszystkich
przypadkach NMB ustępował wcześniej po podaniu sugammadeksu niż po
neostygminie; odpowiednie wartości wynosiły 1,1 vs. 7.2 min, 1,3 vs. 10,8 min
oraz 1,5 vs. 18,5 min (!). Nowy lek okazał się zatem znacznie skuteczniejszy15.
29. Badanie SIGNAL
Wieloośrodkowe badanie przeprowadzono u 88 dorosłych pacjentów,
znieczulanych podobnie jak w badaniu AURORA, opioidem i sewofluranem.
Chorzy otrzymywali 0,6 mg/kg rokuronium do intubacji, dawki podtrzymujące
wynosiły 0,15 mg/kg. Leki odwracające NMB (4 mg/kg sugammadex lub 70 µg/kg
neostygminy) podawano w czasie trwania głębokiego bloku, ocenianego
torowaniem potężcowym, przy PTC 1-2. Wyniki były jeszcze bardziej uderzające,
niż w poprzednim badaniu: czas potrzebny do osiągnięcia TOF 0,7, 0,8 i 0,9 wynosił
odpowiednio 2,0 vs. 32,6, 2,4 vs. 40,6 is 2,9 vs. 50,4 min. Nie obserwowano
żadnych skutków ubocznych, rekuraryzacji, ani szczątkowej blokady 16.
30. W tym samym badaniu badano skutecznośd podobnego protokołu, ale
w odniesieniu do głębokiej blokady wywołanej podaniem 0,1 mg/kg wekuronium;
dawki podtrzymujące wynosiły 0,015 mg/kg. Przewodnictwo nerwowo-mięśniowe
powracało nieco wolniej niż w poprzednim badaniu, ale i tak szybko: TOF osiągało
wartośd 0,9 w 4,5 min po podaniu sugammadeksu w porównaniu do 66,2 min.
po wstrzyknięciu neostygminy. Również i w tej grupie nie zanotowano skutków
ubocznych [17].
31. To badanie wydaje się szczególnie istotne. Jednym z nielicznych wskazao, które
pozostało we współczesnej anestezjologii do zastosowania suksametonium,
jest sytuacja niepewnych dróg oddechowych i trudnej intubacji z zagrożeniem
sytuacją „nie mogę zaintubowad, nie mogę wentylowad”. „Wentylem”
bezpieczeostwa w takiej sytuacji jest, jak dotychczas, zastosowanie do indukcji
leku, którego działanie ustąpi na tyle szybko, aby niewentylowany pacjent
odzyskał własny oddech i napięcie mięśni okolicy gardłowej. Nie jest to jednak
możliwe po podaniu jakiegokolwiek leku niedepolaryzującego. Sugammadeks
otwiera tu nowe możliwości, pozwalając na znacznie szybsze, w porównaniu do
ustępowania intubacyjnej dawki suksametonium, odwrócenie bloku po podobnej
dawce rokuronium. Otwiera więc się realna szansa wyeliminowania obarczonego
dużą ilością działao niepożądanych, szczególnie u dzieci, suksametonium [19].
32. Badanie SPRING
Ponieważ kompleks rokuronium-sugammadeks jest w ogromnej większości
wydalany przez nerki, logiczne było sprawdzenie, czy zastosowanie tego preparatu
u chorych z niewydolnością nerek przyniesie jakieś niespodzianki. Cyklodekstrynę
podawano w typowy sposób (rokuronium 0,6 mg/kg, sugammadeks podawano przy
samoistnym powrocie przewodnictwa nerwowo-mięśniowego do 2 odpowiedzi na
TOF). Nie zanotowano istotnego statystycznie wydłużenia czasu odwracania bloku
u chorych z niewydolnością nerek. Wyniósł on 2,0±0,72 min
u chorych i 1,65±0,63 min u zdrowych pacjentów. Wszystko wskazuje więc na to,
że lek ten będzie mógł skutecznie stosowany u chorych z niewydolnością nerek *20+.
33. Badanie CRYSTAL
Skoro połączenie rokuronium/sugammadeks pozwala na szybkie i całkowite
w krótkim czasie odwrócenie bloku nerwowo-mięśniowego, to nasuwa się
pytanie, czy połączenie krócej działającej pochodnej benzylizochinolonowej
z neostygminą nie zapewni czasem podobnych warunków? Takie pytanie postawili
sobie autorzy badania Crystal, dzieląc badanych pacjentów na 2 grupy,
w zależności od zastosowanego schematu postępowania. Zastosowano
w anestezji ciągły wlew propofolu z różnymi analgetykami; w celu zwiotczenia
podawano bądź 0,6 mg/kg rokuronium, bądź 0,15 mg/kg cis-atrakurium. W celu
odwrócenia bloku podawano odpowiednio 2 mg/kg sugammadeksu lub 50 µg/kg
neostygminy. Sugammadex i w tym przypadku okazał się szybszy, odwracając blok
po rokuronium w średnim czasie 2 minut; w drugiej grupie ten czas wyniósł
8,8 min [21].
34. Można by założyd, że samorozkładający się lek o dośd krótkim czasie działania,
jakim jest cis-atrakurium, podparty neostygminą, powinien stad się wygodną
alternatywą dla innych sposobów znieczulania i taką na pewno jest; jednak
zawsze, jak wiadomo, można coś poprawid – pojawił się sugammadeks.
35. Badanie LIBRA
W badaniu tym dużą grupę pacjentów podzielono na 4 podgrupy wiekowe:
niemowlęta (28 dni do 23 miesięcy), dzieci (2 do 11 lat), młodzież (12 do 17 lat)
i dorosłych (18 do 65 lat). Wszystkich zwiotczano podaniem 0,6 mg/kg rokuronium
a blok odwracano po pojawieniu się 2. odpowiedzi na TOF sugammadeksem
w dawkach 0,5, 1, 2 i 4 mg/kg; podawano też placebo. Najszybciej po typowych
dawkach sugammadeksu blok dawało się odwrócid u niemowląt (TOF wracał
do 0,9 po 0,6-0,7 sek!). U dzieci po dawce 2,0 mg/kg przewodnictwo nerwowo-
mięśniowe powracało po 1,2 min, a po dawce 4 mg/kg – po 0,6 min. Niewiele
więcej było potrzeba u młodzieży i dorosłych – odpowiednio 1,1 i 1,2 minuty.
Praca ta ma jednak dośd ograniczoną wartośd, ze względu na bardzo małą liczbę
pacjentów i co za tym idzie – brak analizy statystycznej [22].
36. Badania WAVE i GLOW
W czasie badao III fazy postanowiono także ocenid bezpieczeostwo
sugammadeksu u chorych obciążonych schorzeniami układu oddechowego
oraz układu krążenia (NYHA II-III). Nie stwierdzono istotnego wpływu preparatu
zarówno na czynnośd oddechową jak i układu krążenia *23, 24+.
37. Przedstawiona charakterystyka leku jak też i wyniki badao klinicznych otwierają
prawdopodobnie nową erę w anestezjologii, porównywalną może jedynie
(w ostatnim okresie) z wprowadzeniem propofolu. Anestezjolog dostaje do ręki
narzędzie, pozwalające na odwrócenie bloku w każdym momencie trwania
anestezji, co niewątpliwie poprawi bezpieczeostwo chorych, usprawni okres
wychodzenia z zabiegu i prawdopodobnie również umożliwi szersze stosowanie
leków zwiotczających w intensywnej terapii. Dawkowanie sugammadeksu zostało
już nieźle poznane: wszystko wskazuje na to, że dawka zapewniająca 100%
skutecznośd odwrócenia NMB nie powinna byd niższa od 2 mg/kg w okresie
częściowego samoistnego ustępowania NMB *25+;
38. w nagłej potrzebie blok może byd odwrócony niemal natychmiast po podaniu leku
zwiotczającego, z tym, że dawka sugammadeksu nie powinna byd wtedy niższa
od 8 mg/kg. Lek ten może byd również ratunkiem w sytuacji, kiedy podanie
neostygminy nie da pożądanego efektu *26+.
39. Piśmiennictwo
1. Mirakhur RK: Spontaneous recovery or evoked reversal of neuromuscular
block. Acta Anaesthesiol Scand; Suppl 1. 1995; 106: 62-65.
2. Bevan DR. Recovery from neuromuscular block and its assessment. Anesth
Analg 2000;90:S7-S13.
3. Bevan DR, Smith CE, Donati F. Postoperative neuromuscular blockade:
a comparison between atracurium, vecuronium, and pancuronium.
Anesthesiology 1988;69:272-275.
4. Murphy GS, Szokol JW, Franklin M, et al.: . Postanesthesia care unit recovery
times and neuromuscular blocking drugs: a prospective study of orthopedic
surgical patients randomized to receive pancuronium or rocuronium. Anesth
Analg 2004;98:193-200.
5. Kim KS, Lew SH, Cho HY, Cheong MA. Residual paralysis induced by either
vecuronium or rocuronium after reversal with pyridostigmine. Anesth Analg
2002;95:1656-1660.
40. 6. Murphy GS: Residual neuromuscular blockade: assessment and relevance in
the postoperative period. Minerva Anesthesiol 2006; 72: 97-109.
7. Eikermann M, Groeben H, Hüsing J, et al: Accelerometry of adductor pollicis
muscle predicts recovery of respiratory function from neuromuscular
blockade. Anesthesiology 2003; 98:1333-1337.
8. Fawcett WJ, Stone JP: Recurarization in the recovery room following the use
of magnesium sulphate. Br J Anaesth. 2003; 91: 435-438.
9. Sawasdiwipachai P, Laussen PC, McGowan FX, et al: Cardiac arrest after
neuromuscular blockade reversal in a heart transplant infant. Anesthesiology
2007; 107: 663-665.
10. Bevan DR, Donati F, Kopman AF. Reversal of neuromuscular blockade.
Anesthesiology 1992; 77: 785-805.
11. Adam JM, Bennett DJ, Bom A et al: Cyclodextrin-derived host molecules as
reversal agents for the neuromuscular blocker rocuronium bromide: synthesis
and structure-activity relationships. J Med Chem. 2002; 45: 1806-1816.
41. 13. Epemolu O, Bom A, Hope F, et al: Reversal of neuromuscular blockade and
simultaneous increase in plasma rocuronium concentration after the
intravenous infusion of the novel reversal agent Org 25969. Anesthesiology
2003; 99: 632-637.
14. de Boer HD, van Egmond J, van de Pol F, et al: Sugammadex, a new reversal
agent for neuromuscular block induced by rocuronium in the anaesthetized
Rhesus monkey. Br J Anaesth 2006; 96: 473-479.
15. Gijsenbergh F, Ramael S, Houwing N, et al: First human exposure of Org
25969, a novel agent to reverse the action of rocuronium bromide.
Anesthesiology. 2005;103: 695-703.
16. Blobner M, Eriksson L, Scholz J, et al: Sugammadex (2.0 mg/kg) reverses
shallow rocuronium-induced neuromuscular blockade significantly faster
compared with neostygmine (50 µg/kg). Eur J Anaesthesiol 2007; 24, Suppl
39, 125.
17. Jones RK, Caldwell JE, Brull SJ et al: Reversal of profound rocuronium-
induced blockade with sugammadex: a randomized comparison with
neostigmine. Anesthesiology 2008; 109: 816-24.
42. 18. Lee C, jahr JS, Candiotti K, et al: Reversal of profound rocuronium-induced
neuromuscular block with Sugammadex is faster than recovery
from succinylcholine. Results from the SPECTRUM trial. ASA Annual
Meeting, San Francisco, California 2007.
19. Rawicz M: Zmierzch suksametonium? Anestezjologia Intensywna Terapia
2001; 33: 65-66.
20. Staals LM, Snoeck MM, Driessen JJ, et al: Multicentre, parallel-group,
comparative trial evaluating the efficacy and safety of sugammadex in
patients with end-stage renal failure or normal renal function. Br J Anaesth.
2008; 101: 492-497.
21. Flockton EA, Mastronardi P, Hunter JM, et al: Reversal of rocuronium-
induced neuromuscular block with sugammadex is faster than reversal of
cisatracurium-induced block with neostigmine. Br J Anaesth 2008; 100:
622-630.
43. 22. Plaud B, Meretoja O, Pohl B, et al: The selective relaxant binding agent
Sugammedex is effective and safe for reversal of rocuronium-induced
neuromuscular blockade in paediatric and adult patients. Eur J Anaesthesiol
2007; 24, Suppl 39, 124.
23. Lemmens HJ, El-Orbany MI, Berry J, et al: Sugammadex reverses profound
vecuronium blockade more rapidly than neostygmine. ASA Annual Meeting,
San Francisco, California 2007.
24. Amao R, Zornow MH, MacTaggart, Cowan R, et al: Sugammadex safely
reverses rocuronium-induced neuromuscular blockade in patients with
pulmonary disease. ASA Annual Meeting, San Francisco, California 2007.
25. Dahl V, Pendeville PE, Hollmann MW, et al: Reversal of rocuronium-induced
neuromuscular blockade by sugammadex in cardiac patients. ASA Annual
Meeting, San Francisco, California 2007.
26. Groudine SB, Soto R, Lien C, Drover D, Roberts K. A randomized, dose-finding,
phase II study of the selective relaxant binding drug, Sugammadex, capable of
safely reversing profound rocuronium-induced neuromuscular block. Anesth
Analg 2007; 104: 555-562.
44. 27. Lenz A, Hill, G, White PF: Emergency use of sugammadex after failure of
standard reversal drugs. Anesth Analg 2007; 104: 585-586.
Adres autora: Dr n. med. Marcin Rawicz,
Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Dziecięcej WUM, Marszałkowska 24,
00-576 Warszawa, e-mail: rawicz@supermedia.pl
45.
46. Dr Jarosław Woroń
WSPÓŁCZESNE POGLĄDY NA
FIZJOLOGIĘ I FARMAKOLOGIĘ ZŁĄCZA
NERWOWO-MIĘŚNIOWEGO
Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry
Farmakologii CM UJ Kraków
47. NIKOTYNOWY RECEPTOR
ACETYLOCHOLINOWY
• pośredniczy w neuroprzekaźnictwie po stronie
postsynaptycznej złącza nerwowo-mięśniowego
• w złączach nerwowo- mięśniowych oraz w
zwojach istnieją odrębne podtypy receptorów
nikotynowych a odróżnienie ich jest możliwe za
pomocą środków farmakologicznych, które na nie
wpływają
• środki blokujące złącze nerwowo-mięśniowe
rozróżnia się według tego czy powodują
depolaryzację i na tej podstawie klasyfikuje jako
kompetencyjne (stabilizujące) np. kurara lub
depolaryzujące np. sukcynylocholina
49. Fizjologia płytki nerwowo-mięśniowej
ACh
nikotynowy receptor
cholinergiczny
otwarcie kanału Na+, napływ jonów
depolaryzacja błony postsynaptycznej,
potencjał
skurcz mięśnia
50. STRUKTURA RECEPTORA
NIKOTYNOWEGO
• pentamer, złożony z 4 odrębnych
podjednostek (, , , ) w stosunku
2:1:1:1
• w dojrzałych płytkach ruchowych mięsni
podjednostka jest zastąpiona przez
spokrewniona podjednostkę
• poszczególne podjednostki są w około
40% identyczne w zakresie sekwencji
aminokwasowych wywodząc się od
typowego genu pierwotnego
52. WYBÓR TERAPII
• profil
farmakokinetyczno – farmakodynamiczny
• długość procedury zabiegowej
• zminimalizowanie działań niepożądanych
• konieczność podawania silnych środków
zwiotczających w niskich stężeniach
opóźnia początek ich działania
53. Działanie antagonistów na złączu nerwowo-
mięśniowym – aktywacja receptora przez Ach
Potencjał czynnościowy
miniaturowe potencjały płytki ruchowej (MEPPS)
sumowanie
postsynaptyczny potencjał płytki ruchowej
otwieranie kanałów receptorowych przez
acetylocholinę, zgodnie z zasadą „wszystko albo nic”
czas otwarcia kanału jest zależny od natury
antagonisty niż od wielkości przewodności otwartego
kanału
56. Działanie antagonistów na złącza
nerwowo-mięśniowe
wzrost stężenia antagonisty kompetycyjnego
tubokuraryny
amplitudy EPP
spadek amplitudy poniżej 70% początkowej wartości
przestaje wystarczać do rozchodzenia się potencjału
czynnościowego mięśnia – jest to czynnik
bezpieczeństwa w przekaźnictwie nerwowo-
mięśniowym
D-tubokuraryna zmniejsza częstość otwarcia pojedynczego
kanału, przy wyższych stężeniach kurara i inni antagoniści
kompetycyjni blokują kanał zależny od potencjału błony
57. Klasyfikacja środków blokujących złącze nerwowo-mięśniowe
(wg Goodmana & Glimana)
czas
rozpoczęcia czas działania
Środek Działanie Eliminacja
działania klinicznego (min)
(min)
ultrakrótkie Hydroliza przez cholinoesterazę
Sukcynylocholina 1 – 1,5 5–8
depolaryzujące osoczową
długotrwałe
D-tubokuraryna 4–6 80 – 120 Eliminacja nerkowa i wątrobowa
kompetycyjne
pośrednio długie Degradacja Hoffmana. hydroliza przez
Atrakurium 2–4 30 – 60
kompetycyjne esterazy osoczowe, eliminacja nerkowa
długotrwałe
Doksakurium 4–6 90 – 120 Eliminacja nerkowa
kompetycyjne
Miwakurium krótkotrwałe Hydroliza przez cholinoesterazę
2–4 12 – 18
kompetycyjne osoczową
Pankuronium długotrwałe
4–6 120 – 180 Eliminacja nerkowa
kompetycyjne
Pipekuronium długotrwałe Metabolizm wątrobowy, eliminacja
2–4 80 – 100
kompetycyjne nerkowa
pośrednio długie
Rokuronium 1–2 30 – 60 Metabolizm wątrobowy
kompetycyjne
Metabolizm wątrobowy, eliminacja
Wekuronium pośrednio długie
2–4 60 – 90 nerkowa
kompetycyjne
58. Farmakologia środków depolaryzujących
sukcynylocholina
otwarcie kanałów jonowych
depolaryzacja
Dłuższe działanie od ACh ze względu na
oporność na działanie acetylocholinesterazy
przedłużenie depolaryzacji
płytka ruchowa zdepolaryzowana -80 do -55 mV jest
oporna na dalszą depolaryzację przez Ach
59. U ludzi środki depolaryzujące wywołują
sekwencję powtarzanego pobudzenia
(drżenia pęczkowe) po których następuje
zablokowanie przewodnictwa i porażenie
nerwowo mięśniowe
Na kolejność ta mają wpływ:
• środek znieczulający stosowany
jednocześnie
• rodzaj mięśnia
• szybkość podania leku
60. Należy pamiętać, że sporadycznie u ludzi
dekametonium i sukcynylocholina mogą
powodować wystąpienie bloku stanowiącego
połączenie objawów działania środków
depolaryzujących i kompetycyjnych – podwójny
mechanizm działania.
Środki depolaryzujące powodują drżenie
pęczkowe i nasilenie maksymalnych drżeń po
których dochodzi do szybkiego bloku nerwowo-
mięśniowego (blok ten jest wzmacniany przez
środki anty-ChE)
61. W warunkach klinicznych wraz ze wzrastającymi
stężeniami sukcynylocholiny oraz w miarę
upływu czasu blokada może przekształcić się z
typu depolaryzującego w niedepolaryzujący –
blok fazy I i II (Durant, Katz 1982)
Wzorzec blokady nerwowo-mięśniowej
spowodowanej przez leki depolaryzujące u
pacjentów znieczulanych zależy częściowo od
leku znieczulającego – fluorowane węglowodory
wykazują większa tendencje do wywoływania
blokady niedepolaryzacyjnej po przedłużonym
stosowaniu sukcynylocholiny lub dekametonium.
62. Reakcje kliniczne fazy I i II blokady złącza nerwowo-
mięśniowego przez wlew sukcynylocholiny
(wg Goodmana & Glimana 2006)
Reakcja Faza I Faza II
Potencjał błony płytki
Depolaryzacja -55 mV repolaryzacja -80 mV
ruchowej
Początek Natychmiastowy wolne przejście
większa lub występuje
zależność od dawki Mniejsza
po dłuższym wlewie
powrót do stanu
Szybki Dłuższy
wyjściowego
ciąg czterech stymulacji
Brak wygasania wygasanie
i stymulacja tężcowa
hamowanie odwrotna lub działanie
Nasila
acetylocholinoesterazy antagonistycznie
reakcja mięśniowa Drżenia pęczkowe porażenie wiotkie
64. Środki blokujące złącze nerwowo-mięśniowe
a zwoje autonomiczne i miejsca
muskarynowe
• Wykazują zmienną siłę w zakresie
hamowania zwojów
• Podobnie jak w płytce ruchowej blokadę
zwojową przez tubokurarynę można
odwrócić bądź zantagonizować przy
pomocy anty-ChE
• Sukcynylocholina nie powoduje objawów,
które można przypisać zablokowaniu
zwojów
65. Środki hamujące złącze nerwowo-
mięśniowe a stany zagrożenia życia
Środki depolaryzujące
Gwałtowne uwolnienie K+
z wnętrza komórek
hiperkaliemia
bezdech u niewydolność
pacjentów z krążenia
zaburzeniami rozległe urazy oparzenia
gospodarki tkanek
jonowej miękkich
66. Najważniejsze działanie synergiczne
i antagonistyczne środków blokujących
złącze nerwowo-mięśniowe
Anty-ChE Antagoniści Ca++
Neostygmina
Prydostygmina
Edrofonium Halotan Amikoglikozydy
Enfluran
Chronią endogenną Hamują uwalnianie
Izofluran
Ach przed rozpadem Ach z zakończeń
oraz działają Stabilizują błonę przedzwojowych i
bezpośrednio na postsynaptyczną i niekompetycyjne
złącze nerwowo- działają blokowanie
mięśniowe synergicznie z receptora
lekami blokującymi
Klindamycyna
kompetycyjnie
Kolistyna
67. Niepożądane działania środków blokujących
złącze nerwowo-mięśniowe
Reakcja
Przedłużony
anafilaktyczna
bezdech
Zapaść
sercowo-naczyniowa
71. RACJONALNE STOSOWANIE
ŚRODKÓW BLOKUJĄCYCH
PRZEWODNICTWO
NERWOWO - MIĘŚNIOWE
Elżbieta SOKÓŁ – KOBIELSKA
VIII Konferencja Naukowo - Szkoleniowa
”Postępy Znieczulenia
w Chirurgii Jednego Dnia”
Szczyrk 4 – 7 III 2009 r
74. Cechy idealnego
środka zwiotczającego
Booij, Crul 1983
niedepolaryzacyjny mechanizm działania
szybki początek zwiotczenia
znaczna siła działania
doskonałe warunki intubacji
krótki czas trwania, szybkie ustępowanie działania
brak kumulacji w ustroju
brak aktywnych metabolitów
brak niepożądanego wpływu
na układ sercowo - naczyniowy
nieuwalnianie histaminy
odwracanie zwiotczenia - inhibitory esterazy cholinowej,
swoiste środki antagonistyczne
ESK
76. Cechy indywidualne
o znaczeniu dla działania NMBA
wiek
płeć
masa ciała
masa tkanki tłuszczowej
objętość i skład płynów ustrojowych
temperatura ciała
czynność wątroby
czynność nerek
choroby towarzyszące i ich leczenie
ESK
77. Modyfikują zwiotczenie
zaburzenia hemodynamiczne
stan równowagi kwasowo – zasadowej
choroby mięśni i układu nerwowego
miastenia, parkinsonizm, myotonie,
dystrofie, niedowład porażenie
zaburzenia równowagi wodno - elektrolitowej
oziębienie
oparzenie
zakażenie
ESK
80. Racjonalne stosowanie środków
zwiotczających uwzględnia
budowę chemiczną
aminosteryd
benzylooizochinolon
czas wystąpienia działania
czas trwania działania
produkty przemiany
wpływ na układ sercowo – naczyniowy
/wskaźnik NX/ ED 90/
uwalnianie histaminy
drogi rozkładu
środki antagonistyczne
ESK
82. Czas wystąpienia działania
Czas wystąpienia T0 Środek zwiotczający
działania
Bardzo krótki < 60 s Sukcynylocholina
Rokuronium 1,2 - 1,5 mg/kg
60 – 120 s Rokuronium 0,3 – 0,6 mg/kg
Krótki Rapakuronium
Średnio długi 2 – 4 min Atracurium
Miwakurium
Wekuronium
Pankuronium
Pipekuronium
Długi > 4 min Cisatrakurium
Doksakurium ESK
83. Czas trwania działania
Czas trwania T1 Środek zwiotczający
działania
Bardzo krótki < 8 min Sukcynylocholina
Krótki 8 – 20- min Mivakurium
Rapakuronium
Średnio długi 20 – 50 min Atrakurium
Cisatrakurium
Pipekuronium
Rokuronium
Wekuronium
Długi > 50 min Doksakurium
Pankuronium ESK
84. Czynniki mające
znaczenie
K+
Ca++
TP plasma
Odwodnienie
Kwasica oddechowa
Kwasica metaboliczna
Niedożywienie
Niewydolność nadnerczy
potęgują działanie
środków niedepolaryzujących
ESK
85. Czynniki mające znaczenie
Lotne środki anestetyczne etery!!!
Środki miejscowo znieczulające
Antybiotyki aminoglikozydowe
polipeptydowe
acetylamino-penicyliny
metronidazol - wysokie dawki
Środki moczopędne pętlowe
Inhibitory MAO
Leki blokujące zwoje wegetatywne,
receptory
Chinidyna, protamina, sole Mg++, Li ++
nasilają zwiotczenie wydłużają czas działania
środków niedepolaryzujacych ESK
87. Zabiegi długie
U chorych
w wieku podeszłym
z niewydolnością wątroby
obserwuje się
przedłużenie czasu trwania blokady
po kolejnych dawkach uzupełniających
ESK
88. Dawka zwiotczająca
środków niedepolaryzujących
u chorych z nadwagą
CBW = IBW + (TBW – IBW ) x 0,4
CBW - Corrected Body Weight masa ciała skorygowana
TBW - Total Body Weight masa ciała rzeczywista
IBW – Ideal Body Weight - masa ciała należna
= masa ciała rzeczywista [kg] - wzrost w cm
ESK
89. Istotne dla wyboru
środka blokującego przewodnictwo
nerwowo - mięśniowe
Mechanizm eliminacji
Obecność i działanie produktów przemiany
Im dłuższy czas działania
oraz ilość aktywnych metabolitów,
tym bardziej prawdopodobne są reakcje niepożądane
i resztkowe działanie zwiotczające
ESK
91. Eliminacja i przemiana leków
blokujących przewodnictwo
nerwowo – mięśniowe
Środek Eliminacja Aktywne metabolity
zwiotczający Działanie uboczne
Atrakurium Rozkład Laudanozyna
nieenzymatyczny Pobudzenie OUN
Hoffmana Zmiany
Hydroliza estrowa w zapisieEEG
przy spadku pH
Cisatrakurium Rozkład Laudanozyna
nieenzymatyczny 1/5 stężeń obserwowanych
po atrakurium
Hoffmana Akrylat czwartorzędowy
Hydroliza estrowa Brak następstw
przy spadku pH u ludzi ESK
92. Eliminacja i przemiana leków
blokujących przewodnictwo
nerwowo – mięśniowe
Środek Eliminacja Aktywne metabolity
zwiotczający Działanie uboczne
Pankuronium Rozkład w wątrobie 3-OH pancuronium
17-OH pancuronium
Wydalanie przez nerki 3,17-OH pancuronium
50% aktywności pankuronium
Wekuronium Rozkład w wątrobie 3- OH wekuronium
Wydalanie z żółcią 60% aktywności wekuronium
i przez nerki
Rozkład w wątrobie Brak aktywnych
Rokuronium metabolitów
Wydalanie z żółcią
i przez nerki u ludzi i zwierząt
ESK
93. Ocena środków zwiotczających
OCENA OBIEKTYWNA
AKCELEROMIOGRAFIA
T0 - czas wystąpienia działania
maksymalnego bloku
T1 - czas działania
do ustąpienia zwiotczenia w 25% /TOF25/
Ts - czas działania dawek dodatkowych
RI 75 – 25 - /TOF75 – 25/
RI 90 – 25 /TOF90 – 25/
CI - wskaźnik kumulacji Ts/T1
ESK
94. Reakcje niepożądane
Układ sercowo – naczyniowy
Następstwo: blokady zwojów wegetatywnych,
wpływu na nerw błędny
uwalniania histaminy
przyspieszenie czynności serca
wahania ciśnienia tętniczego
Objawy alergiczne
rumień
obrzęk
kurcz głośni
kurcz oskrzeli
Objawy neurologiczne
pobudzenie OUN
zmiany w zapisie EEG ESK
98. Blok resztkowy
Residual block
Zagrożenie aspiracją
TOF index 0,6 30%
TOF index 0,7 20 – 30%
Upośledzenie reakcji oddechowej
na niedotlenienie
przy TOF index 0,7
ESK
99. Ocena ustąpienia bloku
nerwowo - mięśniowego
Akceleromiografia TOF
obecna odpowiedź na 4 bodźce
Od 1997 r Eriksson Kopman
TOF index > 0,9 !!!!
ESK
100. Blok resztkowy
Residual block
Zapobieganie
monitorowanie ustępowania zwiotczenia
Akceleromiografia TOF
farmakologiczne odwracanie zwiotczenia
stosowanie środków zwiotczających krótko
i średnio długo działających
unikanie środków o czynnych metabolitach
ESK
103. Monitorowanie funkcji złącza
nerwowo-mięśniowego
dr hab. n. med. Tomasz Łazowski
II Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii
Warszawski Uniwersytet Medyczny
Szczyrk 2009
104. Monitorowanie działania
środków zwiotczających (NMBA)
• ocena stopnia zwiotczenia stosowana jest zarówno podczas
indukcji znieczulenia jak i w trakcie operacji
• zastosowanie stymulatora pozwala ocenić nie tylko
zwiotczenie śródoperacyjne, ale ma duże znaczenie
praktyczne w ocenie skuteczności odwrócenia zwiotczenia
po operacji
• oprócz zastosowania klinicznego monitorowanie zwiotczenia
ma znaczenie szkoleniowe i badawcze
• poza blokiem operacyjnym jest stosowane w sali
pooperacyjnej i w OIT
Tomasz Łazowski
105. Resztkowe zwiotczenie
• może stanowić realne zagrożenie dla pachtów w okresie
pooperacyjnym
• nawet bez dodatkowego działania anestetyków,
analgetyków czy leków stosowanych do sedacji, może
prowadzić do powikłań pod postacią niedrożności dróg
oddechowych, niewydolności oddechowej i hipoksemii
• upośledzenie funkcji mięśni gardła i górnej części
przełyku predysponuje do regurgitacji i grozi
zachłyśnięciem
Tomasz Łazowski
106. Problem resztkowego
zwiotczenia
• jest okresowo przypominany przez doniesienia naukowe, jak
miało to miejsce w 2000 roku, poprzez doniesienie o
alarmującej, 42% częstości resztkowego bloku (TOF <70%)
stwierdzanego w sali pooperacyjnej.
• w cytowanej, prospektywnej pracy, obejmującej trzy kolejne
miesiące 1995 roku, u 583 pacjentów zastosowano
wekuronium w celu zwiotczenia do różnych operacji
• nie monitorowano zwiotczenia stymulatorem i nie
odwracano bloku nerwowo-mięśniowego przy pomocy
inhibitorów acetylocholinesterazy [2]
Tomasz Łazowski
107. Komentarz prof. J. Viby-Mogensena
Wniosek z powyższego artykułu jest jasny:
• „jeśli nie monitorujesz zwiotczenia ani nie odwracasz
bloku to efektem takiego postępowania będzie
nieakceptowalnie wysoka częstość istotnego kliniczne
resztkowego bloku w sali pooperacyjnej
• przypuszczalnie powyższa obserwacja dotyczy również
innych (średnio i długodziałających) środków
zwiotczających”
Tomasz Łazowski
108. Czy monitorowanie funkcji złącza nerwowo-
mięśniowego, stosowane jako jedyna metoda,
może ochronić pacjenta przed resztkowym
zwiotczeniem w sali pooperacyjnej?
oczywiście nie!
dowodzi tego meta-analiza opublikowana w 2007 roku [4]
ograniczenie częstości resztkowego zwiotczenia w okresie
pooperacyjnym można osiągnąć przez działania edukacyjne
zespołu lekarskiego dotyczące taktyki stosowania środków
zwiotczających
autorzy analizy stwierdzają, że ocenę kliniczną ustępowania
zwiotczenia należy odnosić do wyników monitorowanie nasilenia
bloku
Tomasz Łazowski
109. Jak podkreśla prof. J. Viby-
Mogensen
• „jeśli nie planujemy odwracania bloku przy pomocy
inhibitorów cholinesterazy to minimum postępowania
potwierdzającego ustąpienie bloku nerwowo-
mięśniowego obejmuje stymulację z oznaczeniem
współczynnika TOF w powiązaniu z kliniczną oceną
ustępowania bloku
• ocena kliniczna musi być oparta o wykonanie
wiarygodnych testów”
Tomasz Łazowski
110. Niewiarygodne
• utrzymywanie otwarcia oczu
• wysunięcie języka
• dotknięcie ręką przeciwnego barku
• normalna lub zbliżona do normy pojemność
życiowa
• maksymalne ciśnienie wdechowe ≤ -25 cm H2O
Tomasz Łazowski
111. Wiarygodne
• utrzymywanie uniesienia głowy przez 5 sekund
• utrzymywanie uniesienia nogi przez 5 sekund
• utrzymywanie uścisku dłoni przez 5 sekund
• test utrzymania w zębach drewnianej szpatułki*
• maksymalne ciśnienie wdechowe ≥ -50 cm H2O
*jak to opisane przez Kopmana i wsp. [5] pacjent zagryza między siekaczami
drewnianą szpatułkę i zaciskając zęby przeciwdziała próbom wyjęcia szpatułki
Tomasz Łazowski
113. Bodźce pojedyncze (single twich)
• częstotliwość zwykle < 1Hz
• metoda mało przydatna
Tomasz Łazowski
114. Ciąg czterech impulsów (train of
four - TOF )
• 4 bodźce z częstością 2Hz co 10-12 sek
• ta częstość wystarcza by wykryć zanikanie
• można oceniać współczynnik TOF porównując odpowiedź czwartą do
odpowiedzi pierwszej TB/TA (TOF ratio)
• za prawidłowe ustąpienie bloku uznaje się moment gdy współczynnik TOF
≥0,90
Wg J. Viby-Mogensen Anesthesia, roz. 36, str. 1209-1226
Tomasz Łazowski
115. Stymulacja tężcowa (tetanic
stimulation)
• częstotliwość najczęściej 50 Hz przez 5s
• ocenia się występowanie zanikania tężcowego
• bolesna, nie powinna być stosowana u przytomnych pacjentów
• rzadko stosowana
Wg J. Viby-Mogensen Anesthesia, roz. 36, str. 1209-1226
Tomasz Łazowski
116. Liczba potężcowa (post tetanic
count - PTC)
• w głębokim bloku brak jest odpowiedzi na stymulację
• potencjalizacja potężcowa może umożliwić przewiedzenie
pojedynczych skurczów
• liczba tych skurczów to właśnie PTC
• w 3 sek po symulacji tężcowej obserwuje się efekt stymulacji
pojedynczymi bodźcami
Wg J. Viby-Mogensen Anesthesia, roz. 36, str. 1209-1226
Tomasz Łazowski
117. Salwy dwóch impulsów (double-
burst stimulation - DBS)
• dwie salwy 50 Hz impulsów tężcowych
• przedzielone odstępem 750 ms
• podobnie jak w TOF ocenia się współczynnik porównując drugą
odpowiedz do pierwszej
• stosowane do ustalenia momentu ekstubacji i wykrywania
resztkowego zwiotczenia
Wg J. Viby-Mogensen Anesthesia, roz. 36, str. 1209-1226
Tomasz Łazowski
119. Subiektywna („oglądam i czuję
skurcz”)
ocena ruchu (np. kciuka) jako odpowiedzi na
stymulację
oglądanie, palpacja
metoda niedokładna
tania
Tomasz Łazowski
120. Mechanomiografia
rejestracja siły skurczu mięśnia
zwykle z kciuka
wymaga preload 100-300g (adductor pollicis)
trudne zakładanie i kalibracja
Tomasz Łazowski
121. Elektromiografia
odbiór wywołanego potencjału elektrycznego
elektrody powierzchniowe lub igłowe
wymaga obróbki sygnału (odróżnienie
sygnału stymulującego od stymulowanego)
Tomasz Łazowski
122. Akceleromiografia (TOF-Watch)
jeśli nie ma oporu ze strony stawu, to
przyśpieszenie jest proporcjonalne do siły
skurczu mięśnia
przetwornik mocowany do miejsca działania
mięśnia daje sygnał elektryczny proporcjonalny
do przyspieszenia
przetwornik mocowany jest najczęściej na
kciuku, czasami na paluchu lub mięśniu
okrężnym oka
Tomasz Łazowski
126. Wpływ leków na odpowiedz mięśniową po
stymulacji impulsami pojedynczymi i ciągiem
czterech
Zaczerpnięto z: Hunter, JM. N Engl J Med. 1995;332:1691-1699
Tomasz Łazowski
127. Przebieg zwiotczenia do zabiegu chirurgicznego
na podstawie rejestracji odpowiedzi mięśniowej
na stymulację TOF
Ten typ stymulacji jest najbardziej przydatny do rutynowego stosowania. Pozwala jasno ustalić moment w
którym konieczne jest ponowne podanie środka zwiotczającego. Ułatwia określenie momentu podania leków
odwracających zwiotczenie i momentu ekstubacji. Rycina zmodyfikowania wg. W. Machała
Tomasz Łazowski
128. Uwagi końcowe
• po ukończonym znieczuleniu, w większości
przypadków, odwraca się zwiotczenie przy
pomocy inhibitorów acetylocholinesterazy
• są one powszechnie stosowane mimo, że
charakteryzują się niekorzystnym działaniem
na układ krążenia i niepełna skutecznością,
zwłaszcza w odwracaniu głębokiego bloku
Tomasz Łazowski
129. W celu uniknięcia resztkowego
zwiotczenia i powikłań należy
przestrzegać kilku zasad
• unikać stosowania długodziałających środków
zwiotczających
• odwracać blok dopiero po uzyskaniu dwóch, a lepiej
trzech odpowiedzi na stymulacje TOF
• mając do wyboru wybierać DBS zamiast TOF do
wykrywania resztkowego zwiotczenia
• wyniki oceny przy pomocy stymulatora należy
interpretować w powiązaniu z oceną kliniczna opartą o
przeprowadzenie wiarygodnych testów
Tomasz Łazowski
130. Wprowadzona nowa metoda przywracania
siły mięśniowej przy pomocy enkapsulacji
środka zwiotczającego przez
sugammadeks niesie wiele nadziei,
zwłaszcza w kontekście odwracania
głębokiego bloku
Tomasz Łazowski
131. Piśmiennictwo
1. Eriksson LI, Sundman E, Olsson R, Nilsson L, Witt H, Ekberg O, Kuylenstierna R.
Functional assessment of the pharynx at rest and during swallowing in partially
paralyzed humans: simultaneous videomanometry and mechanomyography of awake
human volunteers. Anesthesiology. 1997;87(5):1035-43.
2. Baillard C, Gehan G, Reboul-Marty J i wsp.: Residual curarization in the recovery
room after vecuronium. Br J Anaesth 2000; 84(3): 394-5
3. Viby-Mogensen J.: Postoperative residual curarization and evidence-based
anaesthesia. Br J Anaesth 2000; 84(3): 301-3
4. Naguib M, Kopman AF, Ensor JE.: Neuromuscular monitoring and postoperative
residual curarization: a meta-analysis. Br J Anaesth 2007; 98(3): 302-16
5. Kopman AF, Yee PS, Neuman GG.: Relationship of the train of four fade ratio to
clinical signs and symptoms of residual paralysis in awake volunteers.
Anesthesiology 1997; 86: 765-71
Tomasz Łazowski
132.
133. Sugammadex –
zapowiedź nowej
jakości
Marcin Rawicz
Warszawski Uniwersytet Medyczny
135. Boonyapisit K: AM J Med 1999; 106:
97-113
o Płytka
Błona Błona
Kanały mięśniowa końcowa
mięśniowa
sodowe Prawidłowa płytka końcowa
Receptory Płytka końcowa w miastenii
ACh
136. Struktura
zakończenia nerwowego
• Zakończenia nerwowe ulokowane są w
zagłębieniach błony postsynaptycznej
• Dwa składy ACh
– gotowy do użycia (1%) w błonie końcowej
– zapasowy w aksoplaźmie zakończenia
nerwowego, gdzie ACh jest syntetyzowana przez
acetylotransferazę cholinową
• Pęcherzyki zawierają kwanty ACh
• Impuls nerwowy uwalnia 200 - 400 kwantów
137. Uwalnianie ACh z
zakończenia nerwowego
Cumowanie Uzbrajanie Uwalnianie Endocytosis
Nerw
Szczelina synaptyczna
Ca++
Boonyapisit K: AM J Med 1999; 106: 97-113
138. Nikotynowy receptor
presynaptyczny
• Małe stężenia agonistów nikotynowych
zwiększają uwalnianie ACh
• Leki NDP zmniejszają uwalnianie ACh
• alfa-bungarotoksyna nie wpływa na
uwalnianie ACh
• Szybka stymulacja częściowo zablokowanego
złącza wykazuje zanikanie odpowiedzi
139. Sterowanie blokadą
nerwowo-mięśniową
• Szybka intubacja bez konieczności długiej
wentylacji
• Zachowanie dobrze kontrolowanego
zwiotczenia chirurgicznego
• Sprawne odwrócenie bloku z zapewnieniem
pełnej siły mięśniowej bez skutków
ubocznych leku antagonistycznego
140. Neostygmina
• Działa poprzez zwiększanie stężenia acetylocholiny
w płytce nerwowo-mięśniowej
• Silnie stymuluje nerw błędny
• Bradyarytmie konieczność stosowania atropiny
• Pooperacyjne nudności i wymioty
• Konieczne częściowe samoistne ustąpienie bloku
141. Utrzymywanie się skurczu
tężcowego
w 15 min po podaniu neostygminy
1
0,8
RF 100 Hz
0,6
0,4
0,2
0
Rokuronium Wekuronium Atrakurium Pankuronium
Baurain MJ et al: Br J Anaesth 1996; 77 496-499
142. Następstwa niepełnego odwrócenia
bloku nerwowo-mięśniowego
Badania u ochotników Badania kliniczne
Upośledzone odruchy Przedłużony pobyt w POOP
gardłowe
Zwiększone ryzyko Zwiększone ryzyko
zachłyśnięcia niedotlenienia poop
Niedrożność górnych dróg Konieczność pzredłużonej
oddechowych intubacji
Zaburzenia hipoksycznej Rozlane objawy osłabionej
regulacji oddychania siły mięśniowej
Rozlane objawy osłabionej
siły mięśniowej
143. Odwracanie bloku
powinno być:
• Szybkie
• W każdym momencie
• Całkowicie skuteczne
• Bez skutków ubocznych
• Bez rekuraryzacji
145. Cyklodekstryny
Widok z góry Widok z boku
- cyklodekstryna
6 cząsteczek
glukozy
- cyklodekstryna
7 cz. glukozy
-cyklodekstryna
8 cz. glukozy
Dzięki uprzejmości
Organon Teknika
146. XII 1997 Propozycja zastosowania cyklodekstryn
(CDs) jako środków odwracających
zwiotczenie na drodze wychwytu
VIII 1998 Badania dostępnych cyklodekstryn jako
środków odwracających zwiotczenie
VIII 1999 Synteza i przebadanie ponad 200
cyklodekstryn jako środków odwracających
zwiotczenie
I 2000 Wybór Org 25969
VIII 2001 Pierwsze badanie ochotników
XI 2002 Badania kliniczne II fazy
X 2005 Pierwsze zastosowanie u człowieka
Anesthesiology 2005; 103: 695-703
147. Nowy środek odwracający
Org 25969- Sugammadex
• Szybko odwraca blok połączenia nerwowo-
mięśniowego
• Zapobiega blokowi resztkowemu i
rekuraryzacji
• Odwraca głęboki blok
• Rozpuszczalny w wodzie i dobrze tolerowany
po wstrzyknięciu iv.
• Nie ma wpływu na układ krążenia
• Nie pobudza receptorów acetylocholinowych
• Będzie mógł obniżyć liczbę powikłań
oddechowych
148. Jak to działa
-
+ -CD
-
Dzięki uprzejmości
Organon Teknika
149. Dzięki uprzejmości
Krystalografia rokuronium i Org 25969
Organon Teknika
155. • Podawano małpom miwakurium,
atrakurium i rokuronium
• Porównywano samoistne odwracanie
bloku oraz powrót siły mięśniowej po
cyklodekstrynie
• Sugammadex odwracał skutecznie tylko
blok po rokuronium
159. Pierwsze badania u dzieci
Meretoja O: informacja prywatna
• Dzieci w wieku 6 – 12 lat
• Sugammadex (1 – 2 - 4 mg/kg) podawany
zamiast neostygminy (0,04 mg/kg)
Sugammadex 4
Sugammadex 2
Sugammadex 1
Neostygmina
0 200 400 600 sek
165. Głęboka blokada
wekuronium
• Szybsze
odwracanie –
Sugammadex
• 4,5 vs. 66,2 min
SIGNAL trial
Lemmens HJM
et al, ASA 2007
166. Rokuronium/sugammadex
vs. cis-atrakurium/neostygmina
• Rokuronium 0,6 mg/kg odwracane
sugammadex 2 mg/kg lub
• Cis-atrakurium 0,15 mg/kg odwracane
neostygminą 0,15 mg/kg
CRYSTAL
trial,
Flockton E et
al:
Br J Anaesth
2008; 100:
622-630
167. Sugammadex u chorych w
podeszłym wieku
• Chorzy starsi vs. w sile wieku
• Rokuronium 0,6 mg/kg
• Sugammadex 2 mg/kg
• Młodszym NMT wracało nieco wcześniej
DIAMOND trial
McDonagh DL et al.:
ASA 2007
168. Sugammadex u dzieci
LIBRA trial, Plaud B et al: Eur J Anaesthesiol 2007; 24, Suppl 39, 124
• Niemowlęta i dzieci młodsze
• Rokuronium 0,6 mg/kg
• Dobra tolerancja, brak skutków ubocznych
169. Sugammadex
w niewydolności nerek
• Dorośli z niewydolnością nerek (Cl 12 5) vs. ci z
normalną czynnością nerek
• Rokuronium 0,6 mg/kg
• Sugammadex 2 mg/kg
• Brak istotnych różnic pomiędzy grupami
SPRING trial,
Staals LM et al.
Br J Anaesth.
2008; 101: 492-
497
170. Sugammadex u chorych ze
schorzeniami układu krążenia
• Rokuronium 0,6 mg/kg
• Sugammadex 2 mg/kg, 4 mg/kg lub placebo
• Obserwowano zwolnienie czynności serca po
podaniu Sugammadex
GLOW trial,
Dahl V et al, ASA 2007
171. Sugammadex u chorych ze
schorzeniami układu
oddechowego
• 86 dorosłych chorych ASA II-III, COPD
• Niestandaryzowana anestezja
• Rokuronium 0,6 mg/kg
• Sugammadex 2 lub 4 mg/kg przy
pojawieniu się T2
WAVE trial: Amao R et al: ASA 2007
172. Sugammadex u chorych ze
schorzeniami układu
oddechowego
• Całkowite odwrócenie bloku w obydwu
grupach
• Brak
• Dwa przypadki kurczu oskrzeli w grupie
4 mg/kg:
– 4 minuty po ekstubacji
– 55 minut po podaniu sugammadeksu
WAVE trial: Amao R et al: ASA 2007
173. Ta kombinacja zastąpi
skolinę???
• Rokuronium 1,2 mg/kg i sugammadex
16 mg/kg, lub
• Suksametonium 1 mg/kg
• Szybszy powrót NMT po rok/sug
• Brak rekuraryzacji
• Brak istotnych reakcji niepożądanych
SPECTRUM trial; Lee C et al. ASA 2007
175. Wnioski
• Pojawiła się możliwość swobodnego
sterowania przebiegiem zwiotczenia
nerwowo-mięśniowego
• Lek powinien się pojawić w przyszłym roku
• Pewnie bardzo zmieni naszą praktykę,
zarówno w anestezjologii jak i intensywnej
terapii
