2. Anestezjologia i Ratownictwo 2010; 4: 510-513
Anestezjologia • Ratownictwo • Nauka • Praktyka / Anaesthesiology • Rescue Medicine • Science • Practice
Farmakoterapia bólu, aby była zarówno skuteczna, sygenazy-3 musi osiągnąć stężenie terapeutyczne. To
jak i bezpieczna musi opierać się na stosowaniu leków właśnie dzięki odpowiednio zaplanowanym badaniom
o przewidywalnych efektach terapeutycznych. Wybór klinicznym wnioskujemy o korelacji podanej dawki
określonego leku (a nie substancji leczniczej) opiera leku z efektem terapeutycznym.
się na badaniach klinicznych przeprowadzonych na W polskich warunkach niejednokrotnie utożsamia
odpowiednich populacjach pacjentów. Dlatego też nie się koszt leczenia pacjenta z kosztem postaci (tabletki,
bez znaczenia jest dyskusja, czy zawsze efektywność ampułki, czopki) stosowanego leku. Argument zna-
terapeutyczna wszystkich leków zawierających daną czących oszczędności, jakie osiąga się zastępując leki
substancję leczniczą jest identyczna. Dotyczy to leków oryginalne lekami generycznymi jest dzisiaj mniej
oryginalnych i generycznych, których coraz większa istotny - z uwagi na fakt, że obecnie cena wielu leków
liczba dostępna jest w leczeniu dolegliwości bólowych. oryginalnych stała się bardziej porównywalna z ceną
Jak szacuje European Generic Medicines Association ich generycznych odpowiedników. Aby przekonać się,
udział leków odtwórczych w całym rynku leków czy stosowanie leków generycznych u konkretnego
w Polsce wynosi pomiędzy 70-80%. Wytyczne Polskiego pacjenta przynosi wymierne korzyści w systemie opieki
Towarzystwa Badania Bólu obowiązujące w farmako- zdrowotnej musielibyśmy mieć dane dotyczące całko-
terapii bólu pooperacyjnego spośród nieopioidowych witych kosztów leczenia , w tym kosztów ewentualnych
leków przeciwbólowych zalecają podawanie ketopro- działań niepożądanych, a nie tylko informacji doty-
fenu, paracetamolu lub - jako leku drugiego rzutu - czących ceny stosowanego przez pacjenta leku. Każda
metamizolu w celu uzyskania zadowalającej kontroli zamiana leku, także gdy zawarta w nim substancja
dolegliwości bólowych. Wybór tych właśnie leków do lecznicza jest identyczna lub równoważna niesie ze sobą
leczenia bólu pooperacyjnego podyktowany był z jednej wzrost ryzyka wystąpienia działań niepożądanych,
strony dostępnością ich form farmaceutycznych do sto- których koszt musi być uwzględniony w szacowaniu
sowania pozajelitowego, z drugiej - dostępnością danych kosztów leczenia [1]. W literaturze dostępne są badania,
klinicznych z wielu badań, które wskazują zarówno na które wskazują, że nawet 1/3 pacjentów, u których leki
skuteczność, jak i bezpieczeństwo ich stosowania. Nie oryginalne zastąpiono generykami, zgłaszała nega-
należy zapominać, że doświadczenie kliniczne ze stoso- tywne konsekwencje tej zamiany, związane przede
waniem leków oryginalnych jest niewspółmierne w sto- wszystkim z występowaniem polekowych działań
sunku do leków generycznych, co wynika z jednej strony niepożądanych [2]. Warto wiedzieć, że za działania
z wniosków płynących z badań klinicznych, z drugiej niepożądane obserwowane podczas farmakoterapii
zaś z wyłącznego stosowania leków oryginalnych nie musi odpowiadać substancja lecznicza, ale mogą
w okresie ochrony patentowej. W przypadku Perfalganu one być powodowane przez substancje pomocnicze
- dożylnej postaci paracetamolu, skuteczność kliniczna zawarte w określonej postaci leku. W związku z zawar-
i bezpieczeństwo stosowania leku zostały udowodnione tością różnych substancji pomocniczych w lekach
w 70 badaniach klinicznych. Natomiast monografia zawierających tę samą substancję czynną, opisywane
poświęcona temu lekowi została opracowana na pod- są przypadki występowania działań niepożądanych
stawie 18 badań klinicznych, w których uczestniczyło ze strony przewodu pokarmowego czy też reakcje
ponad 1800 pacjentów. Pokłosiem przeprowadzonych nadwrażliwości. W literaturze bez problemu możemy
badań klinicznych jest uzyskanie rejestracji leku jako znaleźć publikacje wskazujące istnienie odstępstw od
przeciwbólowego i przeciwgorączkowego od pierwszych standardu leku oryginalnego w zakresie oceny różnych
dni życia pacjenta. parametrów jakości i stabilności leku generycznego [3].
Z punktu widzenia efektu terapeutycznego Każda zatem zamiana leku zawierającego tę samą
Perfalganu i jego zastąpienia lekiem generycznym, nie- substancję czynną jest istotną decyzją terapeutyczną,
zwykle istotnym jest mechanizm farmakodynamiczny która musi być podjęta po przeanalizowaniu stosunku
działania leku. Paracetamol wykazuje efekt hamujący korzyści do ryzyka takiej zamiany. W sytuacji stosowa-
w stosunku do cyklooksygenazy-3, a także wzmacnia nia u pacjenta leków o różnych nazwach handlowych,
działanie antynocyceptywnego układu zstępującego. nawet jeżeli zawierają tożsamą substancję czynną, są to
Wynika z tego, że aby mógł działać, musi ulec dystry- jednak 2 różne leki, które - pomimo faktu uznania za
bucji do struktur ośrodkowego układu nerwowego, bioekwiwalentne - nie muszą wykazywać równoważno-
gdzie w celu wywołania inhibicji aktywności cyklook- ści terapeutycznej. Co więcej, w promocji leków gene-
511
3. Anestezjologia i Ratownictwo 2010; 4: 510-513
Anestezjologia • Ratownictwo • Nauka • Praktyka / Anaesthesiology • Rescue Medicine • Science • Practice
rycznych nie powinno się posługiwać wynikami badań regulacyjnych leki generyczne na podstawie badania
klinicznych, jakie zostały przeprowadzone dla leków równoważności biologicznej z udziałem najczęściej
referencyjnych. W podejmowaniu decyzji o wyborze 24-36 zdrowych ochotników.
leku w farmakoterapii bólu należy postępować zgodnie Nie można pominąć faktu, że niejednokrotnie
z zasadami medycyny opartej na faktach (EBM). EBM charakterystyka farmakokinetyczna populacji, w któ-
opiera się na rozumnym, celowym, prostym zastoso- rej stosuje się lek jest inna od tej, u której wykonano
waniu najnowszych i najbardziej rzetelnych danych badanie równoważności biologicznej. A zatem decyzja
naukowych w podejmowaniu decyzji dotyczącej opieki o zamianie leku może budzić wątpliwości, szczególnie
zdrowotnej nad indywidualnym chorym. Jak widać, w grupach pacjentów o zmiennej farmakokinetyce
koncepcja ta w celu osiągnięcia skuteczności terapeu- leku, jak i w przypadku występowania schorzeń,
tycznej promuje indywidualizację decyzji o wyborze które mogą niekorzystnie zmieniać farmakokinetykę
leku w oparciu o znajomość istotnych dla działania leku stosowanych leków. Do grupy pacjentów, u których -
czynników takich, jak: wiek pacjenta, choroby współist- z uwagi na zmienną farmakokinetykę leku - należy
niejące czy inne równocześnie stosowane leki. Według szczególnie ostrożnie dokonywać zamiany leków
kryteriów EBM dostęp do wiarygodnych źródeł gwa- należą niemowlęta, dzieci, kobiety ciężarne oraz osoby
rantuje aktualizowanie wiedzy w zgodzie z najnowszymi w podeszłym wieku; grupy te należą również do grup
technologiami, a także sposobami diagnostyk i terapii. ryzyka, w których trzeba szczególnie ostrożnie stoso-
Lek oryginalny jest produktem leczniczym, który zostaje wać leki przeciwbólowe.
dopuszczony do obrotu na podstawie dokumentacji Znaczną ostrożność należy zachować u pacjentów
uwzględniających dane chemiczne, biologiczne, farma- z upośledzeniem wydolności wątroby i/lub nerek, gdyż
kologiczno-toksykologiczne i kliniczne. W przypadku stany te mogą modyfikować farmakokinetykę stosowa-
podejmowania decyzji o zastąpieniu leku oryginalnego nych leków przeciwbólowych.
generycznym, istotne jest także posiadanie wiedzy Niektórzy autorzy sugerują, że aby właściwie oce-
na temat ewentualnych wcześniejszych polekowych nić równoważność działania leków należy posługiwać
działań niepożądanych, które mogą stanowić czynnik się także innymi parametrami farmakokinetycznymi,
ryzyka ich ponownego wystąpienia. Zamiana leku ory- takimi jak procent fluktuacji i spłaszczenia krzywej
ginalnego na generyczny musi odbywać się w oparciu zmian stężenia leku w stanie stacjonarnym, czas pla-
o gruntowną wiedzę dotyczącą farmakokinetyczno-far- teau oraz średni czas przebywania leku w organizmie
makodynamicznych uwarunkowań skuteczności i bez- [5]. Parametry te są ważne dla oceny skuteczności
pieczeństwa farmakoterapii. Co więcej, może dochodzić terapeutycznej leków oraz występowania działań nie-
do występowania różnic w zapisach zarejestrowanych pożądanych, jakie mogą towarzyszyć stosowanej far-
charakterystyk produktów leczniczych odnoszących się makoterapii.
do leków oryginalnych i generycznych. Na bioekwiwalentność leków mają także wpływ,
Równoważność biologiczna dla większości oprócz własności fizykochemicznych substancji czyn-
form leków określana jest na podstawie badania nej, charakterystyczne cechy pacjenta, a szczególnie:
biodostępności leku referencyjnego i odtwórczego ➢ wiek,
po pojedynczym podaniu zdrowym ochotnikom, ➢ czynniki farmakogenetyczne, w tym szczególnie
najczęściej w wieku 18-55 lat. Dla leków stosowanych istotny z punktu widzenia praktycznego, gene-
drogą dożylną nie prowadzi się badań równoważności tycznie uwarunkowany metabolizm leków,
biologicznej, uznając, że jest ona 100-procentowa dla ➢ współistniejące zaburzenia ze strony przewodu
leku generycznego w stosunku do leku referencyjnego. pokarmowego oraz funkcji wątroby i nerek,
Używanym w praktyce pojęciem jest pojęcie praw- ➢ hipoalbuminemia,
dziwej równoważności biologicznej, która oznacza, że ➢ stosowanie polifarmakoterapii, z uwagi na ryzyko
2 różne leki zawierające tę samą substancję leczniczą wystąpienia niekorzystnych interakcji leków,
wywierają ten sam wpływ na konkretnego pacjenta, szczególnie farmakokinetycznych, których nie
co zwykle jednak w praktyce klinicznej nie jest mie- można zaobserwować podczas badania równo-
rzone [4]. ważności biologicznej.
Agencje zajmujące się bezpieczeństwem far- Istotnym czynnikiem, który może modyfikować
makoterapii zatwierdzają do stosowania w celach skuteczność i bezpieczeństwo farmakoterapii jest wiek
512
4. Anestezjologia i Ratownictwo 2010; 4: 510-513
Anestezjologia • Ratownictwo • Nauka • Praktyka / Anaesthesiology • Rescue Medicine • Science • Practice
pacjenta. Jak już wspomniano, szczególną uwagę przy Z punktu widzenia klinicznych skutków farma-
ordynowaniu farmakoterapii oraz przy podejmowaniu koterapii, uważa się, że w przypadku farmakoterapii
decyzji o zamianie leku oryginalnego na generyczny bólu, która wymaga ściśle przewidywanego efektu tera-
należy poświęcić pacjentom powyżej 65. roku życia. peutycznego, problem równoważności terapeutycznej
W tej grupie wiekowej pacjenci stosują politerapię, co stosowanych leków może być kluczowy [7].
w znacznym stopniu zwiększa ryzyko wystąpienia nie- Jak widać z przedstawionych informacji każda
korzystnych interakcji pomiędzy równocześnie stoso- zamiana leku oryginalnego na generyczny może wiązać
wanymi lekami. U pacjentów w podeszłym wieku mogą się ze zmianą skuteczności i bezpieczeństwa farmako-
występować zmiany w farmakokinetyce leków, które terapii. W piśmiennictwie mało jest prac, które porów-
zaburzają absorpcję, dystrybucję (zmiany w wiązaniu nują skuteczność leków oryginalnych w stosunku do
leków z białkami krwi), metabolizm oraz wydalanie generyków. Koszt badań klinicznych IV fazy, które
leku. Praktyczną konsekwencją tych zmian jest wydłu- porównywałyby lek oryginalny z zarejestrowanymi
żenie biologicznego okresu półtrwania leku i zwięk- generykami byłby niewspółmiernie wysoki w stosunku
szenie częstości występowania działań niepożądanych do korzyści, jakie mógłby odnieść producent leku.
związanych ze wzrostem stężenia leku w surowicy [6]. Każdego roku FDA (Food and Drug Administration)
Także klirens nerkowy zmniejsza się wraz z wie- publikuje na stronach internetowych tzw. Orange book
kiem o około 50-70% w stosunku do wartości u osób (pomarańczowa książeczka), która zawiera aktualną
młodych. Fakt ten ma szczególne znaczenie w przy- kategorię równoważności terapeutycznych leków
padku stosowania leków wydalanych drogą nerkową. dostępnych na rynku. Każdy lek, który wymieniony
Praktyczne problemy, które mogą utrudniać usta- jest w tej książeczce posiada dwuliterowy kod kate-
lenie równoważności terapeutycznej pomiędzy lekiem goryzacji. Za terapeutycznie równoważne uznaje się
oryginalnym i generycznym związane są najczęściej z: wyłącznie leki generyczne, które zawierają tożsamą
➢ fizykochemicznymi własnościami substancji lecz- substancję leczniczą, przeprowadzono dla nich bada-
niczej zawartej w postaci leku ( niska rozpusz- nia równoważności biologicznej, a także spełniają
czalność w wodzie, wysoki stosunek substancji określone standardy jakości i czystości produktu [8].
pomocniczych do substancji czynnej),
➢ wąskim indeksem terapeutycznym – czyli rozpię- Adres do korespondencji:
tością pomiędzy dawką terapeutyczną i toksyczną, Jarosław Woroń
➢ farmakokinetycznymi własnościami substancji Zakład Farmakologii Klinicznej
leczniczej (wchłanianie w ograniczonym odcinku Katedry Farmakologii UJ CM
przewodu pokarmowego, niska dostępność biolo- 31-531 Kraków; ul.Śniadeckich 10
giczna po podaniu doustnym, farmakokinetyka nie- Tel./Fax: (+48 12) 424 88 83
liniowa, znaczny efekt pierwszego przejścia >70%. E-mail: j.woron@medi-pharm
Piśmiennictwo
1. Hellstrom J, Rudholm N. Side effects of generic competition? Eur J Health Econom 2004;5:203-8.
2. Kjoenniksen I, Lindbaek M, Granas AG. Patients attitudes towards and experiences of generic drug substitution in Norway. Pharm Word
Sci 2006;28:284-9.
3. Galli Angeli D, Trezza C. Quality and stability of ramippril generics/copies versus reference ramipril (Tritace). A 3 month stability
comparative study. Clin Drug Invest 2009;29:667-76.
4. Woroń J, Filipczak-Bryniarska I, Trąbka-Janik E i wsp, Wybrane aspekty bezpieczeństwa farmakoterapii schizofrenii i padaczki. Terapia
i Leki 2007;1:2-7.
5. Bialer M, Yacobi A, Moros D i wsp. Criteria to asses in vivo performance and bioequivalence of generic controled-release formulations
of carbamazepine. Epilepsja 1998;39:513-9.
6. Olsen GC, Tindall WN, Clasen ME. Geriatric pharmacotherapy. Washington: American Pharmacists Association; 2007.
7. Gleiter CH, Kotz U, Kuhlmann J, et al. When are bioavailability studies required a German proposal. J Clin Pharmacol 1998;38:904-7.
8. Orange Book, www.fda.gov/orange book
513
![Anestezjologia i Ratownictwo 2010; 4: 510-513
Anestezjologia • Ratownictwo • Nauka • Praktyka / Anaesthesiology • Rescue Medicine • Science • Practice
Farmakoterapia bólu, aby była zarówno skuteczna, sygenazy-3 musi osiągnąć stężenie terapeutyczne. To
jak i bezpieczna musi opierać się na stosowaniu leków właśnie dzięki odpowiednio zaplanowanym badaniom
o przewidywalnych efektach terapeutycznych. Wybór klinicznym wnioskujemy o korelacji podanej dawki
określonego leku (a nie substancji leczniczej) opiera leku z efektem terapeutycznym.
się na badaniach klinicznych przeprowadzonych na W polskich warunkach niejednokrotnie utożsamia
odpowiednich populacjach pacjentów. Dlatego też nie się koszt leczenia pacjenta z kosztem postaci (tabletki,
bez znaczenia jest dyskusja, czy zawsze efektywność ampułki, czopki) stosowanego leku. Argument zna-
terapeutyczna wszystkich leków zawierających daną czących oszczędności, jakie osiąga się zastępując leki
substancję leczniczą jest identyczna. Dotyczy to leków oryginalne lekami generycznymi jest dzisiaj mniej
oryginalnych i generycznych, których coraz większa istotny - z uwagi na fakt, że obecnie cena wielu leków
liczba dostępna jest w leczeniu dolegliwości bólowych. oryginalnych stała się bardziej porównywalna z ceną
Jak szacuje European Generic Medicines Association ich generycznych odpowiedników. Aby przekonać się,
udział leków odtwórczych w całym rynku leków czy stosowanie leków generycznych u konkretnego
w Polsce wynosi pomiędzy 70-80%. Wytyczne Polskiego pacjenta przynosi wymierne korzyści w systemie opieki
Towarzystwa Badania Bólu obowiązujące w farmako- zdrowotnej musielibyśmy mieć dane dotyczące całko-
terapii bólu pooperacyjnego spośród nieopioidowych witych kosztów leczenia , w tym kosztów ewentualnych
leków przeciwbólowych zalecają podawanie ketopro- działań niepożądanych, a nie tylko informacji doty-
fenu, paracetamolu lub - jako leku drugiego rzutu - czących ceny stosowanego przez pacjenta leku. Każda
metamizolu w celu uzyskania zadowalającej kontroli zamiana leku, także gdy zawarta w nim substancja
dolegliwości bólowych. Wybór tych właśnie leków do lecznicza jest identyczna lub równoważna niesie ze sobą
leczenia bólu pooperacyjnego podyktowany był z jednej wzrost ryzyka wystąpienia działań niepożądanych,
strony dostępnością ich form farmaceutycznych do sto- których koszt musi być uwzględniony w szacowaniu
sowania pozajelitowego, z drugiej - dostępnością danych kosztów leczenia [1]. W literaturze dostępne są badania,
klinicznych z wielu badań, które wskazują zarówno na które wskazują, że nawet 1/3 pacjentów, u których leki
skuteczność, jak i bezpieczeństwo ich stosowania. Nie oryginalne zastąpiono generykami, zgłaszała nega-
należy zapominać, że doświadczenie kliniczne ze stoso- tywne konsekwencje tej zamiany, związane przede
waniem leków oryginalnych jest niewspółmierne w sto- wszystkim z występowaniem polekowych działań
sunku do leków generycznych, co wynika z jednej strony niepożądanych [2]. Warto wiedzieć, że za działania
z wniosków płynących z badań klinicznych, z drugiej niepożądane obserwowane podczas farmakoterapii
zaś z wyłącznego stosowania leków oryginalnych nie musi odpowiadać substancja lecznicza, ale mogą
w okresie ochrony patentowej. W przypadku Perfalganu one być powodowane przez substancje pomocnicze
- dożylnej postaci paracetamolu, skuteczność kliniczna zawarte w określonej postaci leku. W związku z zawar-
i bezpieczeństwo stosowania leku zostały udowodnione tością różnych substancji pomocniczych w lekach
w 70 badaniach klinicznych. Natomiast monografia zawierających tę samą substancję czynną, opisywane
poświęcona temu lekowi została opracowana na pod- są przypadki występowania działań niepożądanych
stawie 18 badań klinicznych, w których uczestniczyło ze strony przewodu pokarmowego czy też reakcje
ponad 1800 pacjentów. Pokłosiem przeprowadzonych nadwrażliwości. W literaturze bez problemu możemy
badań klinicznych jest uzyskanie rejestracji leku jako znaleźć publikacje wskazujące istnienie odstępstw od
przeciwbólowego i przeciwgorączkowego od pierwszych standardu leku oryginalnego w zakresie oceny różnych
dni życia pacjenta. parametrów jakości i stabilności leku generycznego [3].
Z punktu widzenia efektu terapeutycznego Każda zatem zamiana leku zawierającego tę samą
Perfalganu i jego zastąpienia lekiem generycznym, nie- substancję czynną jest istotną decyzją terapeutyczną,
zwykle istotnym jest mechanizm farmakodynamiczny która musi być podjęta po przeanalizowaniu stosunku
działania leku. Paracetamol wykazuje efekt hamujący korzyści do ryzyka takiej zamiany. W sytuacji stosowa-
w stosunku do cyklooksygenazy-3, a także wzmacnia nia u pacjenta leków o różnych nazwach handlowych,
działanie antynocyceptywnego układu zstępującego. nawet jeżeli zawierają tożsamą substancję czynną, są to
Wynika z tego, że aby mógł działać, musi ulec dystry- jednak 2 różne leki, które - pomimo faktu uznania za
bucji do struktur ośrodkowego układu nerwowego, bioekwiwalentne - nie muszą wykazywać równoważno-
gdzie w celu wywołania inhibicji aktywności cyklook- ści terapeutycznej. Co więcej, w promocji leków gene-
511](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7)