Michel MAKHLOUF 
Maria-Nour SALIBA
Synthese
cholesterol 
Pregnenolone 
17OH pregnenolone 
17-OH 
progesterone 
11 
desoxycortisol 
Cortisol
Mecanisme d’action: 
Recepteurs aux glucocorticoides 
 Les glucocorticoïdes agissent par le biais dun récepteur 
spécifiq...
Proprietes pharmacodynamiques 
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 Augmentation synthèse de protéines comme la lipocortine 1 
(anexine1) qui inhibe la phospholipase A2 
puisque l’enzyme n...
Agissent par inhibition de gènes codant les cytokines 
suivantes: IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 et TNF-γ. 
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- L’inhibition de la production des prostaglandines et des 
leukotriènes par blocage de la phospholipase A2. 
- Inhibition...
Effets metaboliques 
Induction dune série denzymes impliquées dans la 
néogluco- et la néo-glycogénèse 
synthèse accrue de...
 Augmentation du flux d’acides aminés vers la circulation 
sanguine (à destination du foie) 
 Augmentation du catabolism...
 Augmentation du taux des lipides circulants 
 Il y a une redistribution des lipides. 
 Les glucocorticoïdes mobilisent...
Maladie de Cushing 
 On parle de « syndrome de Cushing » lorsqu’un patient 
présente un ensemble de manifestations clini...
 le syndrome de Cushing est une affection sérieuse qui 
peut faire courir un risque mortel. Plusieurs éléments 
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 
 fuite urinaire de potassium à lorigine dune 
Action due a l’inhibition des PGs 
cytoprotectrices (augmentant la sécré...
 Effet psychostimulant en augmentant lexcitabilité 
corticale 
 Action euphorisante => un état dagitation 
 Chez l’épil...
 Tendance à 
- en potentialisant laction des catécholamines 
- en stimulant le système rénine angiotensine.
 Diminution de la libération d’ACTH et met au repos l’hypophyse 
 A long terme, une peut 
apparaître. Deux conséquences ...
par stimulation de la moelle 
osseuse,
Bioequivalence 
 Tous les corticoïdes n’ont pas la même puissance anti-inflammatoire 
Ex : Célestène 25 fois l’action...
Pharmacocinetique 
Voies d’administrations 
 Orale: l’hydrocortisone ainsi que la majorité de ses dérivés 
synthétiques s...
Fixation proteique 
Dans le plasma, les glucocorticoïdes circulent en majorité 
sous forme liée (90 % pour la prednisone e...
Elimination 
Les glucocorticoïdes sont métabolisés dans le foie et 
éliminés par le rein. 
La demi-vie des divers produits...
Anti- 
Inflammat. 
Miner. 
Cortic. 
Equivalence 
De doses 
tps 1/2 
 Hydrocortisone 1 1 20 mg 8-12 
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Formes galeniques et Voies 
d’administration
Triamcinolone 
Kenacort 
Nasacort 
Cidermex 
Corticotulle 
Kenalcol 
Localone 
Mycolog 
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Dexamethasone 
Dectancyl...
Indications
Prednisolone - Prednisone 
 Obtenues a partir du cortisol 
 Augmentation de l’effet des glucocorticoides 
 Metabolises ...
Fluocinolone 
 JAMAIS VO, ni parenterale 
slt usage externe 
 Augmentation importante 
de l’activite gluco/mineral 
cort...
Triamcinolone 
Dexamethasone 
Betamethasone 
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Augmentation de l’activite 
glucocorticoides 
Methylprednisolo...
Effets secondaires: Voie generale 
 Troubles digestifs : 
Ulcères gastro-duodénaux. 
Constipation, pancreatites 
Perforat...
 Troubles musculo-squelettiques : 
Fonte musculaire, myasthénie. Osteoporose, risque de 
fractures 
 Troubles cutanés : ...
Voie inhalee 
 Candidoses oropharyngées. 
 Modification de la voix. 
 Possibilité de bronchospasme.
Sevrage des glucocorticoides 
Sevrage des glucocorticoides si: 
 L’effet therapeutique maximum desire a ete atteint 
 Le...
Si le patient a suivi un traitement de glucocorticoïdes au long 
cours à hautes doses ou s'il a suivi plusieurs traitement...
Interactions medicamenteuses 
 Du fait de l’induction dune hypokaliémie 
=> risque de de torsades de pointes avec bépridi...
Mesures adjuvantes à la 
corticothérapie par voie générale 
Elles doivent être systématiques pour des traitements à des do...
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 Grenier B, Boulard G, Ravussin P. Actualité du syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétiqu...
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  1. 1. Michel MAKHLOUF Maria-Nour SALIBA
  2. 2. Synthese
  3. 3. cholesterol Pregnenolone 17OH pregnenolone 17-OH progesterone 11 desoxycortisol Cortisol
  4. 4. Mecanisme d’action: Recepteurs aux glucocorticoides  Les glucocorticoïdes agissent par le biais dun récepteur spécifique,(des récepteurs aux stéroïdes) intracellulaires.  Il est ubiquitaire, avec une densité dans le cytosol variable selon la cellule. On distingue 3 domaines fonctionnels :  domaine dactivation du gène (ou de régulation transcriptionnelle)  domaine immunogénique  domaine de liaison à lADN domaine de liaison au ligand
  5. 5. Proprietes pharmacodynamiques Les glucocorticoïdes stimulent également la libération de lipocortine-1 dans l'espace extracellulaire, où elle se lie aux récepteurs membranaires des leucocytes et inhibent differents phenomenes inflammatoires:  Réduction de la perméabilité capillaire  Réduction de la production de facteurs chimiotactiques  Réduction de la phagocytose  Blocage de la libération de sérotonine, dhistamine et de bradykinine…
  6. 6.  Augmentation synthèse de protéines comme la lipocortine 1 (anexine1) qui inhibe la phospholipase A2 puisque l’enzyme n’est pa capable de rentrer en contact avec son substrat, donc diminution de l’acide arachidonique libre (substrat) Réduit la synthèse Prostaglandines, Thromboxanes et Leucotriènes action anti-inflammatoires  Inhibition du NF-kB (nuclear factor-kB) empêche la transcription de gènes des molécules proinflammatoires (TNF-α, interleukines 1 et 2, cyclooxygénase 2)
  7. 7. Agissent par inhibition de gènes codant les cytokines suivantes: IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 et TNF-γ. reduction de la production de cytokine  reduction de la proliferation des LT  Diminuent egalement l’immunite humorale: l’expansion clonale des LB est reduite  reduction de la synthese des immunoglobulines
  8. 8. - L’inhibition de la production des prostaglandines et des leukotriènes par blocage de la phospholipase A2. - Inhibition de la dégranulation des mastocytes et des basophiles (augmentation du taux d'AMP cyclique intracellulaire)
  9. 9. Effets metaboliques Induction dune série denzymes impliquées dans la néogluco- et la néo-glycogénèse synthèse accrue de glucose à partir des acides aminés et du glycérol avec dérèglement de l’équilibre glycémique chez les patients diabétiques.
  10. 10.  Augmentation du flux d’acides aminés vers la circulation sanguine (à destination du foie)  Augmentation du catabolisme des proteines réduction de la masse musculaire voire  Le cortisol induit un catabolisme osseux global chez ladulte et arrêt réversible de la croissance chez lenfant.  une perte de calcium au niveau de l’os => décalcification osseuse.
  11. 11.  Augmentation du taux des lipides circulants  Il y a une redistribution des lipides.  Les glucocorticoïdes mobilisent les graisses et les redistribuent d'une manière particulière avec accumulation au niveau de la face et du dos.
  12. 12. Maladie de Cushing  On parle de « syndrome de Cushing » lorsqu’un patient présente un ensemble de manifestations cliniques (symptômes et/ou signes) qui sont apparues parce que son organisme a éte soumis à un excès durable d’hormones à action « glucocorticoïde »: hypersecretion du cortisol  La manifestation la plus visible est l’apparition d’une obésité de la partie supérieure du corps et un aspect bouffi du visage  Les corticoïdes de synthèse sont une cause très fréquente, mais en quelque sorte prévisible, voire attendue, de syndrome de Cushing (cause iatrogène).
  13. 13.  le syndrome de Cushing est une affection sérieuse qui peut faire courir un risque mortel. Plusieurs éléments contribuent à cette gravité : - il s’agit d’une affection rare, dont la reconnaissance est souvent tardive. - risques de complications sévères (cardiaques du fait de l’hypertension artérielle, diabétiques, infec- tieuses, psychiatriques, ...). - l’ostéoporose fait partie des complications possibles du syndrome de Cushing. - Rarement, le syndrome de Cushing peut être secondaire à des tumeurs malignes : cancer du poumon avec sécrétion ectopique d’ACTH ou cancer de la surrénale
  14. 14.   fuite urinaire de potassium à lorigine dune Action due a l’inhibition des PGs cytoprotectrices (augmentant la sécrétion d’ions H+ et de pepsine)
  15. 15.  Effet psychostimulant en augmentant lexcitabilité corticale  Action euphorisante => un état dagitation  Chez l’épileptique, favorise la survenue de convulsions  Stimulent le centre de l’appétit  Action hypopyrétique mais non hypothermisante  Action analgésique centrale.
  16. 16.  Tendance à - en potentialisant laction des catécholamines - en stimulant le système rénine angiotensine.
  17. 17.  Diminution de la libération d’ACTH et met au repos l’hypophyse  A long terme, une peut apparaître. Deux conséquences en pratique : - Ne jamais supprimer une corticothérapie prolongée de façon brutale. - Au cours de la corticothérapie, l’organisme ne peut pas réagir à des demandes importantes de corticoïdes tel lors d’un stress peut survenir à larrêt brutal de la corticothérapie et même aucours de la corticothérapie en cas de stress.
  18. 18. par stimulation de la moelle osseuse,
  19. 19. Bioequivalence  Tous les corticoïdes n’ont pas la même puissance anti-inflammatoire Ex : Célestène 25 fois l’action de la cortisone Solupred 4 fois l’action de la cortisone Notion de Bioéquivalence : Posologie nécessaire pour obtenir la même activite anti-inflammatoire 1 cp de Solupred® 20 mg (prednisolone) =1cp de Cortancyl® 20 mg (prednisone) =1cp de Médrol® 16 mg (méthylprednisolone) =1,5 cp de Célestène® 2mg (3mg) (bétaméthasone)
  20. 20. Pharmacocinetique Voies d’administrations  Orale: l’hydrocortisone ainsi que la majorité de ses dérivés synthétiques sont bien absorbés après administration orale.  Intraveineuses: des esters hydrosolubles de ‘lhydrocortisone pour obtenir des concentrations plasmatiques élevées  Intramusculaires: pour prolonger la durée des effets thérapeutiques  Locaux - corticoïdes inhalés dans le traitement de lasthme - crèmes pour des utilisations dermatologiques (lipophiles) - collyres ophtalmiques - solutions pour pulvérisations nasales
  21. 21. Fixation proteique Dans le plasma, les glucocorticoïdes circulent en majorité sous forme liée (90 % pour la prednisone et la prednisolone, 77 % pour la méthylprednisolone) à deux protéines de transport: - l’albumine, possédant une forte capacité mais une faible affinité - la transcortine ou « Cortisol Binding Globulin » (CBG), alpha 2 globuline possédant une faible capacité mais une forte affinité Metabolisme Dépendant du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), influencée par l’administration d’inducteurs ou d’inhibiteurs enzymatiques. En particulier le méthylprednisolone.
  22. 22. Elimination Les glucocorticoïdes sont métabolisés dans le foie et éliminés par le rein. La demi-vie des divers produits est variable et on distingue des drogues à durée d’action courte, moyenne ou longue. Il faut cependant noter que la durée des effets biologiques dépassera toujours celle de la demi-vie plasmatique
  23. 23. Anti- Inflammat. Miner. Cortic. Equivalence De doses tps 1/2  Hydrocortisone 1 1 20 mg 8-12  Cortisone 0.8 0.8 25 mg 8-12  Prednisolone* 4 0.8 5 mg 12-36  Méthylprednisolone 5 0.5 4 mg 12-36  Triamcinolone 5 0 4 mg 12-36  Bétaméthasone 25 0 0.75 mg 36-54  Dexaméthasone 25 0 0.75 mg 36-54  Cortivazol 60 0 0.3 mg >60
  24. 24. Formes galeniques et Voies d’administration
  25. 25. Triamcinolone Kenacort Nasacort Cidermex Corticotulle Kenalcol Localone Mycolog Pevisone Dexamethasone Dectancyl Desocort Maxidex Corticétine Dexagrane Frakidex Framyxone Maxidrol Percutalgine Auricularum Cébédexaco l Polydexa Chibro Cadron Sterdex Tobradex Deacadron Fluocinolone Synalar Fludrocortisone Florinef Betamethasone Betnesol Betneval Célestène Celestoderm Diprolène Diprosone Célestamine Célestène ch Diprosalic Diprosept Diprostène Methylprednisolone Depomedrol Medrol Solumedrol Prednisolone Hydrocortancyl Solupred Cortisol Deliproct Solucortef Prednisone Cortansyl
  26. 26. Indications
  27. 27. Prednisolone - Prednisone  Obtenues a partir du cortisol  Augmentation de l’effet des glucocorticoides  Metabolises plus lentement que la cortisone  Duree d’action intermediaire
  28. 28. Fluocinolone  JAMAIS VO, ni parenterale slt usage externe  Augmentation importante de l’activite gluco/mineral corticoides Fludrocortisone  Activite mineralcorticoide importante  Duree d’action intermediaire
  29. 29. Triamcinolone Dexamethasone Betamethasone Metylcortisol Augmentation de l’activite glucocorticoides Methylprednisolone Meilleure activite glucoc. (derives methyles)  PAS d’activite mineralcort. (pas d’oedeme, pas hypoK+..)  Activite glucocort. Tres importante  HTA (car pas d’affinite aux R.mineralcort.)  Faiblesse musculaire  Antiinflamm. Longue duree (dexa/beta metasone)
  30. 30. Effets secondaires: Voie generale  Troubles digestifs : Ulcères gastro-duodénaux. Constipation, pancreatites Perforations et hémorragies digestives  Troubles hydroélectrolytiques : hypokaliémie, hypernatrémie, rétention hydrosodée, hypertension artérielle, insuffisance cardiaque.  Troubles métaboliques et endocriniens : Hyperglycémie, Syndrome de Cushing : hypercorticisme. Insuffisance surrénalienne par atrophie corti-surrénalienne Arrêt de la croissance, Irregularite des regles
  31. 31.  Troubles musculo-squelettiques : Fonte musculaire, myasthénie. Osteoporose, risque de fractures  Troubles cutanés : Retard de cicatrisation, hyperpilosite, acne, purpura  Troubles neuropsychiques : Euphorie, insomnie, excitation  Troubles oculaires : Glaucome, cataracte
  32. 32. Voie inhalee  Candidoses oropharyngées.  Modification de la voix.  Possibilité de bronchospasme.
  33. 33. Sevrage des glucocorticoides Sevrage des glucocorticoides si:  L’effet therapeutique maximum desire a ete atteint  Le benefice therapeutique est insuffisant malgre un traitement bien conduit  Des E.I apparus qu’on arrive pas a maitriser
  34. 34. Si le patient a suivi un traitement de glucocorticoïdes au long cours à hautes doses ou s'il a suivi plusieurs traitements dans un intervalle rapproché,  il faut diminuer progressivement les glucocorticoïdes jusqu'à une dose d'entretien correspondant à un équivalent de 30 mg d'hydrocortisone par jour.  Ensuite, il faut diminuer les doses progressivement par paliers de 5-10 mg d'hydrocortisone sur un mois en surveillant l'éventuelle réactivation de la maladie sous-jacente ou l'apparition de symptômes de sevrage aux glucocorticoïdes (steroid withdrawal syndrome)  Après l'arrêt du traitement, les patients doivent être informés de la possibilité (même si elle est faible) de la survenue d'une insuffisance surrénalienne pendant encore plusieurs mois, jusqu'à une année lors de situations de stress ou de maladie intercurrente qui peut nécessiter la prise de glucocorticoïdes.
  35. 35. Interactions medicamenteuses  Du fait de l’induction dune hypokaliémie => risque de de torsades de pointes avec bépridil, érythromycine IV, fluoroquinolones… => Majoration de l’hypoK+: diurétiques hypoK+, laxatifs…  En relation avec les effets hyperglycémiants des corticoïdes Insuline, hypoglycémiants oraux (surveillance et adaptation posologique)  Réduction defficacité des corticoïdes par les inducteurs enzymatiques
  36. 36. Mesures adjuvantes à la corticothérapie par voie générale Elles doivent être systématiques pour des traitements à des doses de plus de 15 mg/j pour une durée dépassant 15 jours. Elles sont d'autant plus nécessaires que la posologie et la durée de traitements sont importantes :  régime normocalorique, sans sel strict, hyperprotidique et pauvre en sucre d'absorption rapide,  supplémentation potassique par le chlorure de potassium: DIFFU-K® 1 à 3 gélules par jour,  traitement vitaminocalcique: association de calcium (1 g/j) et de vitamine D (800 UI/j) actuellement disponible dans la même spécialité pharmaceutique: Cacit® D3 1 sachet/j ; Ideos® 1 cp x 2/j ; Orocal® D3 1 cp x 2/j, couplé à une prévention de l'ostéoporose cortisonique par un bisphosphonate : Didronel 400 mg 1 cp par trimestre ou Fosamax 5 mg 1 cp/jour
  37. 37. MERCI
  38. 38. Bibliographie  Grenier B, Boulard G, Ravussin P. Actualité du syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique en réanimation. Société française d’anesthésie réanimation. Conférences d’actualisation. Paris : Elsevier, 1996 ; 447-62.  2 Callewart CC, Minchew JT, Kanim LEA, et al. Hyponatremia and syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion in adult spinal surgery. Spine 1994 ; 19 : 1674-9.  3 Soroker D, Azri T, Lurie S, Feld S, Savir I. Symptomatic hyponatremia due to inappropriate antidiuretic hormone secretion following minor surgery. Can J Anaesth 1991 ; 38 : 225-6.  4 Gommans JH, Edwards RA. Fluoxetine and hyponatremia. N Z Med J 1990 ; 103 : 106.  5 Kazal L, Hall DL, Miller LG, et al. Fluoxetine-induced SIADH : a geriatric occurrence ? J Fam Pract 1993 ; 36 : 341-3.  6 Blackstern JV, Birt JA. Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone secondary to fluoxetine. Ann Pharmacother 1993 ; 27 : 273-4.  7 Cohen BJ, Mahelsky M, Adler L. More cases of SIADH with fluoxetine. Am J Psychiatry 1990 ; 147 : 948-9.  8 Richard J, Goldberg MD. Selective serotonine reuptake inhibitors. In frequent medical adverse effects. Arch Fam Med 1998 ; 7 : 78-84.  9 Jackson CJ, Carson W, Markowitz J, Mintzer J. SIADH associated with fluoxetine and sertraline therapy. Am J Psychiatry 1995 ; 152 : 809-10.  10 Burke D, Franker S. Fluoxetine and the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH). Aust N Z J Psychiatry 1996 ; 30 : 295-8.  11 Liu BA, Mittmann N, Knowles SR, Neil H. Hyponatremia and the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone associated with the use of selective serotonin reuptake inhibitors : a review of spontaneous reports. Can Med Assoc J 1996 ; 155 : 519-27.  12 Wilkinson TJ, Begg EJ, Winter AC, Sainsbury R. Incidence and risk factors for hyponatraemia following treatment with fluoxetine or paroxetine in ederly people. Br J Clin Phamacol 1999 ; 47 : 211-7.  13 Wachsberg RH, Kurtz AB. Use of furosemide in patients with syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Radiology 1992 ; 182 : 898.  14 Fonzo-Christe C, Vogt N. Susceptibility of the elderly patient to hyponatremia induced by selective serotonin reuptake inhibitors. Therapie 2000 ; 55 : 597-604. 11/11/2014 40

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