LES AL’‘WHEY’’OLES!    Cas Clinique et Survol
CAS CLINIQUEHomme 42 ansATCDs:                               Labos‣ DM I (LADA)‣ DLPD                         ‣ FSC: GB 10...
CAS CLINIQUEHomme 42 ans                            LBA:                                        ‣ Pneumocystis: ∅         ...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE‘’Maladie pulmonaire diffuse caractérisée par l’accumulationde matériel lipoprotéiné amorphe* dans le...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:             GÉNÉRALITÉS• Peu   d’inflammation• Préservation   de l’architecture pulmonaire• Matériel...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:           PHYSIOLOGIE• Surfactant  ‣ Rôle de ↓ de la surface de tension  ‣ Composée notamment de ph...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:               PATHOGÉNÈSE•   Important rôle du récepteur GM-CSF    ‣   Soit via ↓/ dysfonction GM-C...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:            ÉTIOLOGIES•3   formes:      ➡Congénitale      ➡Secondaire      ➡Acquise
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:            ÉTIOLOGIES•3   formes:      ‣ Congénitale         -   Mutations Génétiques              ...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:            ÉTIOLOGIES•3   formes:      ‣ Acquise       -   Haute prévalence d’anticorps anti-GM-CSF...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:            ÉTIOLOGIES•3   formes:      ‣ Secondaire       -   Importante exposition aux poussières ...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:      ÉTIOLOGIES   Congenital   Mutations in surfactant   Mutations in GM-CSF receptor   Secondary  ...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:           ÉPIDÉMIOLOGIE• 30-50   ans•H   :F = 2 :1
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:      MANIFESTATIONS CLINIQUES                               SYMPTÔMES         1∕3 Asymptomatiques m...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:    MANIFESTATIONS CLINIQUES               EXAMEN PHYSIQUE ET LABOS•   E∕P    ‣   Souvent normal    ...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:            INVESTIGATIONS                                 IMAGERIES: RXP•   Rayon X Pulmonaire:    ...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:     INVESTIGATIONSIMAGERIES: DISTRIBUTION ‘’BAT-WING’’
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:            INVESTIGATIONS               IMAGERIES: TDHD, TFR ET GAZ•   Tomodensitométrie HD    ‣   ...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:   INVESTIGATIONS  IMAGERIES: CRAZY-PAVING
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:            INVESTIGATIONS              LAVAGE BRONCHO-ALVÉOLAIRE•   Lavage Broncho-Alvéolaire    ‣ ...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:            INVESTIGATIONS                                           BIOPSIE•   Biopsie (Analyse His...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:    DIAGNOSTIQUE
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:              TRAITEMENT•   Selon sévérité:    ‣   Asx, avec∕sans anomalies PHGY légères (légère ↓ D...
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PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:              TRAITEMENTS                                  RITUXIMAB•   Important rôle du récepteur ...
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PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:             TRAITEMENTS                                 RITUXIMAB•   Bref, le Rituxan    • Est bien...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:             PRONOSTIQUE•   Suivi 24 patients sur 8,5 ans:    ‣   6 décès, tous non-reliés à la mala...
PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:      QUESTIONS
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Protéinosisfinale

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  • - La matériel lipoprotéiné en question = surfactant, qui est un phospholipide et des apoprotéines du surfactant. Donc pourrait sembler un peu faux de nommer la maladie la ‘‘protéinose alvéolaire’’, étant donné la prédominance de phospholipides dans les infiltrations. \n
  • - Synthèse par épithéliocyte II\n
  • - La dysfonction ou la baisse du GM-CSF mène à une baisse progressive des macrophages alvéolaires, menant à une dysfonction du traitement du surfactant alvéolaire. Le peu de macrophages restant sont accablé par l’accumulation de matériel alvéolaire riche en surfactant, menant à une dysfonction des macrophage avec une phagocytose et une fusion de phagolysosomes inefficace. L’accumulation de macrophages décédé contribue également à l’accumulation chronique du matériel lipoprotéinique amorphe.\n\n- On voit également une baisse de la migration in-vitro chez les macrophages prélevé pré et post lavage broncho-alvéolaire thérapeutique\n
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  • - Surtout présentes dans la période néonatale\n- Défaut de transport = Intolérance à la protéine lysurinique \n
  • - La plus commune, présentation à l’âge adulte\n- Haute prévalence d’autoanticorps anti-GM-CSF, laissant supposer un processus auto-immun qui pourrait expliquer la dysfonction du GM-CSF et causant la dysfonction macrophages et du retrait du surfactant des alvéoles précedemment expliquée\n- 223 adultes avec PAP, 90% avaient des auto-anticorps. Le 10% restant avait une maladie reconnues comme étant associée à la PA.\n
  • - Présente à l’âge adulte\n- Poussières = Silice, aluminium, titanium, indium-tin oxide\n- Déficience relative en macrophages, que l’on peut facilement expliquer avec certains cancers de la moelle myelo-invasifs ou post-allogreffe. LMC puet être expliquée soit par l’induction de processus auto-immun au GM-CSF ou post allogreffe.\n- L’exposition aux poussière, elle, est plus difficile à expliquer. On peut supposer un lien direct de toxicité sur les macrophages des poussières inspirer. Intéressement, un cas de PA secondaire à l’exposition à l’indium-tin oxide à démontré un niveau assez important d’auto-anticorps au GM-CSF, laissant supposé que ces expositions peuvent également causer la PA via l’induction de processus autoimmuns. \n\n
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  • - Toux habituellement non-productive, mais expectoration de matériel gélatineux ‘‘mottoneux’’ possible \n- Collagénose ∕ maladies tissus conjonctifs: anémie hémolytiques, PMR, colite ulcéreuse et granulomatose de Wegner.\n- 2nd à la dysfonction des neutrophils. Organismes opportunistes = NOTAMMENT le Nocardia. Les mycobactéries et certains mycoses opportunistes\n
  • - Crépitants: peuvent être absent malgré infiltrats alvéolaires\n\n- Typiquement polyglobulie, LDH et hypergammaglobulinémie, mais des niveaux élevés de protéines du surfactants (SP-A et SP-D) et la présence de marqueurs tumoraux CEA, CA 19-9 et SLX sont aussi décrits dans les LBA et le sérum des patients atteints de PA\n\n- Les trouvailles en rouges sont reconnus comme étant des marqeurs sériques de sévérité de la maladie, notamment le CEA et le KL-6.\n\n- Higher levels of KL-6 in both the BAL fluid and blood correlated significantly with higher serum LDH levels, lower PaO2, and a higher alveolar-arterial oxygen gradient \n
  • - Typiquement, opacités alvéolaires bilatérales et symmétrique en distribution ‘‘batwing’’ dans les régions moyenne et basales des plages pulmonaires\n\n- Des patrons nodulaires, asymétriques et unilatéraux sont cependant également possibles\n\n- Bronchogrammes aériens rares, malgré distribution alvéolaire \n\n- Bandelette mince aux contours des diaphragmes et des rebords cardiaques démontrant un sparing des alvéoles directement adjacentes à ces structures.\n\n- Atélectasie segmentale secondaire à l’obstruction bronchilaire par le matériel lipoprotéiné\n\n- \n\n\n
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  • - Crazy paving plus présent dans les PA auto-immunes (acquises) et les opacités en verre-dépoli sont plus présentes dans les PA secondaires\n\n-Crazy-paving is not specific for PAP and can also be observed in patients with the acute respiratory distress syndrome, lipoid pneumonia, acute interstitial pneumonia, drug-related hypersensitivity reactions, and diffuse alveolar damage superimposed on usual interstitial pneumonitis\n\n- Baisse de la DLCO est parfois isolée, et hors de proportion avec la baisse des volumes pulmonaires (plus abaissée). Elle peut résulter en hypoxémie, notmament à l’exercice. On se rappelle qu’une baisse de la DLCO est rarement assez importante pour causer une hypoxémie seul, mais avec une augmentation du débit cardiaque et une baisse du temps de transit, elle peut causer des hypoxémies.\n\n- TFR souvent utilisés pour évaluer la sévérité de la maladie et le degré d’incapacité du patient\n
  • - Crazy paving plus présent dans les PA auto-immunes (acquises) et les opacités en verre-dépoli sont plus présentes dans les PA secondaires\n\n-Crazy-paving is not specific for PAP and can also be observed in patients with the acute respiratory distress syndrome, lipoid pneumonia, acute interstitial pneumonia, drug-related hypersensitivity reactions, and diffuse alveolar damage superimposed on usual interstitial pneumonitis\n\n- Baisse de la DLCO est parfois isolée, et hors de proportion avec la baisse des volumes pulmonaires (plus abaissée). Elle peut résulter en hypoxémie, notmament à l’exercice. On se rappelle qu’une baisse de la DLCO est rarement assez importante pour causer une hypoxémie seul, mais avec une augmentation du débit cardiaque et une baisse du temps de transit, elle peut causer des hypoxémies.\n\n- \n
  • - Lors du lavage broncho-alvéolaire, on effectue également les cultures pour les différentes bactéries et mycoses opportunistes mentionnés plus haut.\n
  • - Architecture alvéolaire généralement préservée, avec épaississement des septa alvéolaires\n- Peu ou pas d’infiltration de matériel inflammatoire réactif. Uniquement présents sont des macrophages bourrés sur fond du matériel lipoprotéiné PAS-positif. Parfois, des cellules géantes peuvent donc étre présentes.\n\n\n\n\n
  • \n
  • - Haut taux de rémission spontané. Chez asymptomatiques, uniquemment 8% s’empirent au follow-up, le reste demeurent soit stable, soit amélioration, tandis que chez les symptomatiques, 25% s’empirent.\n- Pour établir le risque-bénéfice des différents traitements par rapport à la condition médicale, on a divisé la PA en 3 catégories de sévérité. \n Selon sévérité:\n Asx, avec∕sans anormalités physiologiques légères (légère ↓ DLCO, ↓ SaO2 à l’exercice) \n Sx légers à modérés (dyspnée* (à l’effort modéré)) et anormalités physiologiques (nécessitant O2 tx à l’exercice)\n Sx modérés à sévère (dyspnée++* (à l’effort léger ou au repos)) et anormalités physiologiques (nécessitant O2 tx au repos)\n\n\n
  • - Haut taux de rémission spontané. Chez asymptomatiques, uniquemment 8% s’empirent au follow-up, le reste demeurent soit stable, soit amélioration, tandis que chez les symptomatiques, 25% s’empirent.\n- Pour établir le risque-bénéfice des différents traitements par rapport à la condition médicale, on a divisé la PA en 3 catégories de sévérité. \n Selon sévérité:\n Asx, avec∕sans anormalités physiologiques légères (légère ↓ DLCO, ↓ SaO2 à l’exercice) \n Sx légers à modérés (dyspnée* (à l’effort modéré)) et anormalités physiologiques (nécessitant O2 tx à l’exercice)\n Sx modérés à sévère (dyspnée++* (à l’effort léger ou au repos)) et anormalités physiologiques (nécessitant O2 tx au repos)\n\n\n
  • - Haut taux de rémission spontané. Chez asymptomatiques, uniquemment 8% s’empirent au follow-up, le reste demeurent soit stable, soit amélioration, tandis que chez les symptomatiques, 25% s’empirent.\n- Pour établir le risque-bénéfice des différents traitements par rapport à la condition médicale, on a divisé la PA en 3 catégories de sévérité. \n Selon sévérité:\n Asx, avec∕sans anormalités physiologiques légères (légère ↓ DLCO, ↓ SaO2 à l’exercice) \n Sx légers à modérés (dyspnée* (à l’effort modéré)) et anormalités physiologiques (nécessitant O2 tx à l’exercice)\n Sx modérés à sévère (dyspnée++* (à l’effort léger ou au repos)) et anormalités physiologiques (nécessitant O2 tx au repos)\n\n\n
  • -LBA thérapeutique, thérapie primaire, meilleure réponse que les autres traitements. Indications précises. Tube endotrachéal double-lumière. Ventilation d’un poumon et lavage+clapping autrepoumon. 10-15 lavages par poumon. \n- Complications: tube endotrachéal mal positionné, salin dans le poumon ventilé, hydropneumothorax. \n- 30-40% requierent un seul lavage, sans récidives. Les autres vont répéter les lavages aux 6-12 mois. \n- GM-CSF en sérique ou en nébulizer sont parfois utilisé. Le dernier demeure expérimental. Ceci s’explique probablement par le fait que la réponse au GM-CSF est moindre chez ces personnes. 48% on effets symptomatiques et radiologiques bénéfiques avec traitements GM-CSF. Pas accpetés par FDA.\n
  • - Rituximab anti cd-20. Accepté traitement lymphome a cellules B et ca ladonne que notre patient developpa Lymphome cellule B Burkitt-like.\n
  • - 10 patients PA\n\n- 2 x 1000mg Rituxan espacé par 15jours\n\n- Outcomes: Amélioration Oxygénothérapie (via PaO2 ou PA-aO2), Amélioration des symptômes, évaluer tolérance de la thérapie, évaluer effets soutenus à long terme et d’évaluer effets sur les lymphocytes B et Anti-GM-CSF sérique.\n\nRésultats: \n\n- 7 des 9 ont eu amélioration PaO2 et PA-aO2\n- Amélioration TLC, mais pas DlCO\n- Amélioration Radiologiques impressionnante\n- Baisse CD-19 en sérique x 3 mois post Tx, 6 mois pour 4 des 7\n- Baisse Anti-GM-CSF dans LBA, inchangé dans sérum\n\n- Thérapie bien tolérée\n\n- Surtout pour acquis et secondaire (auto-immunitaire)\n
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  • - 1 seul patient\n\n- Résultats similaires, avec ajout d’une augmentation DlCO et une baisse des Anti-GM-CSF sérique.\n
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  • - Rituximab anti cd-20. Accepté traitement lymphome a cellules B et ca ladonne que notre patient developpa Lymphome cellule B Burkitt-like.\n
  • - 6 décès tous non reliés à la maladie pulmonaire\n- mais problèmes d’échange gazeux résiduels étaient présents malgré la non-récidive de la PA.\n
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  • Protéinosisfinale

    1. 1. LES AL’‘WHEY’’OLES! Cas Clinique et Survol
    2. 2. CAS CLINIQUEHomme 42 ansATCDs: Labos‣ DM I (LADA)‣ DLPD ‣ FSC: GB 10,5∕ Hb 152 ∕ Plaq 248HMA ‣ Créat∕Urée∕É+∕PTT∕INR: N‣ Fièvre ‣ CrP169‣ Perte de poids (60lbs) ‣ AST∕ALT = N; PA 161 (↑)‣ Toux sèche ‣ CEA 19‣ Perruche à domicile x 4ans ‣ Protéines Aviaires: ∅‣ RDS s∕p ‣ Électrophorèse Protéines: NSymptômes Microbio‣ Fièvre ‣ Hémocs ∅‣ Perte de poids (60lbs) ‣ Cultures Expectos: H. Parainfluenzae‣ Toux sèche‣ RDS s∕p ‣ CMV∕VIH ∅
    3. 3. CAS CLINIQUEHomme 42 ans LBA: ‣ Pneumocystis: ∅ ‣ Mycobactéries: ∅ ‣ Mycoses: ∅RxPulmonaire: ‣ Culture: ∅‣ Multiples opacités alvéolaires ‣ Cytologie: Matériel Bénin‣ Diffuses, 2 plages pulmonaires Pathologie: ‣ BTB: ‣ Matériel protéinacé éosinophilique alvéolaire PAS +CT: ‣ ↑Macrophages alvéolaires‣ Opacités en verre dépoli ‣ Présence de silicate dans ces macrophages‣ 2 lobes inférieurs, lobe moyen, lingula ‣ Cellules géantes +‣ Patron ‘‘Pierre de Pavé’’ ‣ Muqueuse bronchique s∕p‣ Adénopathies hilaires symmétriques ‣ Épaisissement léger et focal des septa alvéolaires ‣ 2nd hyperplasie pneumocyte II ‣ Discret infiltrat inflammatoire septal
    4. 4. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE‘’Maladie pulmonaire diffuse caractérisée par l’accumulationde matériel lipoprotéiné amorphe* dans les voies aériennes distales (notamment les alvéoles)’’ *matériel Periodic acid-Schiff (PAS)-Positif
    5. 5. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: GÉNÉRALITÉS• Peu d’inflammation• Préservation de l’architecture pulmonaire• Matériel Lipoprotéiné = Surfactant
    6. 6. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: PHYSIOLOGIE• Surfactant ‣ Rôle de ↓ de la surface de tension ‣ Composée notamment de phospholipides (DPPC) ‣ Synthèse rapid, turnover fréquent, nécessite donc...• Macrophages Alvéolaires Type II ‣ Important mécanisme de défense au niveau alvéolaire ‣ Participent à la clairance du surfactant alvéolaire
    7. 7. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: PATHOGÉNÈSE• Important rôle du récepteur GM-CSF ‣ Soit via ↓/ dysfonction GM-CSF/GM-CSFr ‣ ↓/dysfonction GM-CSF → ↓macrophages alvéolaires ‣ Dysfonction du traitement du surfactant dans les alvéoles• Dysfonction des macrophages ‣ Phagocytose et fusion phagolysosome inefficaces ‣ ↓ Migration en présence des stimulis chimioptaxiques ‣ Accumulation de macrophages alvéolaires décédés
    8. 8. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: ÉTIOLOGIES•3 formes: ➡Congénitale ➡Secondaire ➡Acquise
    9. 9. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: ÉTIOLOGIES•3 formes: ‣ Congénitale - Mutations Génétiques ✓Récepteur GM-CSF ✓Surfactant - Défaut de transport des AA cationique
    10. 10. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: ÉTIOLOGIES•3 formes: ‣ Acquise - Haute prévalence d’anticorps anti-GM-CSF - Processus auto-immun humoral
    11. 11. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: ÉTIOLOGIES•3 formes: ‣ Secondaire - Importante exposition aux poussières (LMC) - Cancers hématologiques - Post-allogreffe pour cancers myéloïdes
    12. 12. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: ÉTIOLOGIES Congenital Mutations in surfactant Mutations in GM-CSF receptor Secondary Allogeneic bone marrow transplantation for myeloid malignancy Hematologic malignancy Infections (eg, Nocardia, Pneumocystis jirovecii, viral) Pneumoconioses Acute silica inhalation Aluminum dust inhalation Titanium inhalation Acquired Anti-GM-CSF antibodies
    13. 13. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: ÉPIDÉMIOLOGIE• 30-50 ans•H :F = 2 :1
    14. 14. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: MANIFESTATIONS CLINIQUES SYMPTÔMES 1∕3 Asymptomatiques malgré infiltrat des espaces alvéolaires• Autrement, apparition insidieuse de: ‣ Dyspnée à l’exertion (55-80%) ‣ Toux* ‣ Fatigue ‣ Perte de poids ‣ Association avec collagénose∕maladies tissus conjonctifs ‣ Risque ↑ de superinfections avec organismes opportunistes
    15. 15. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: MANIFESTATIONS CLINIQUES EXAMEN PHYSIQUE ET LABOS• E∕P ‣ Souvent normal ‣ Clubbing (25%) ‣ Crépitants diffus• Labos ‣ Polyglobulie, ↑LDH et hypergammaglobulinémie ‣ Titre anti-GM-CSF ↑ ‣ ↑ SP-A, SP-D ‣ KL-6 ‣ Marqueurs tumoraux ‣ CEA, CA 19-9, SLX
    16. 16. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: INVESTIGATIONS IMAGERIES: RXP• Rayon X Pulmonaire: ‣ Opacités alvéolaire bilatérales et symmétrique ‣ ‘‘Bat-Wing’’ ‣ Centrale, dans les régions moyennes et basales des plages pulmonaire ‣ Bronchogrammes aériens rares ‣ Bandelette mince aux contours des diaphragmes et des rebords cardiaques ‣ Atélectasie segmentale ‣ Fibrose pulmonaire focale et diffuse (rare)
    17. 17. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: INVESTIGATIONSIMAGERIES: DISTRIBUTION ‘’BAT-WING’’
    18. 18. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: INVESTIGATIONS IMAGERIES: TDHD, TFR ET GAZ• Tomodensitométrie HD ‣ Opacités homogènes en verre-dépoli ‣ ‘‘Crazy-Paving’’: Épaississement des structures INTRAlobulaires et des septa INTERlobulaire• TFR ‣ Patron restrictif ‣ Parfois ↓ DLCO isolée‣ Gaz artériel ‣ Dégrés variables d’hypoxémie ‣ Alkalose respiratoire compensée
    19. 19. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: INVESTIGATIONS IMAGERIES: CRAZY-PAVING
    20. 20. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: INVESTIGATIONS LAVAGE BRONCHO-ALVÉOLAIRE• Lavage Broncho-Alvéolaire ‣ Apparence ‘‘laiteuse’’ ‣ Macrophages remplis de matériel PAS-positif ‣ Corps éosinophiliques avec granules éosinophiliques ‣ Matériel protéiné PAS-positif ‣ Niveau ↑ SP-A ‣ Globule Papanicolaou + (???)
    21. 21. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: INVESTIGATIONS BIOPSIE• Biopsie (Analyse Histologique) ‣ Architecture alvéolaire généralement préservée ✓ Épaississement des septa alvéolaires ‣ Peu ou pas d’infiltration de matériel inflammatoire ‣ Bronchioles terminales remplies de matériel lipoprotéiné PAS-Positif ✓ Macrophages bourrés diffus à travers ce fond de matériel lipoprotéiné
    22. 22. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: DIAGNOSTIQUE
    23. 23. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: TRAITEMENT• Selon sévérité: ‣ Asx, avec∕sans anomalies PHGY légères (légère ↓ DLCO, ↓ SaO2 à l’exercice) ‣ Sx légers à modérés (dyspnée*) et anomalies PHGY (nécessitant O2 tx à l’exercice) ‣ Sx modérés à sévère (dyspnée++*) et anomalies PHGY (nécessitant O2 tx au repos)
    24. 24. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: TRAITEMENT• Selon sévérité: ‣ Asx, avec∕sans anomalie PHGY légères (légère ↓ DLCO, ↓ SaO2 à l’exercice) ✓ ∅ traitement nécessaire, suivi périodique pour évaluation ∆ sx et imagerie) ‣ Sx légers à modérés (dyspnée*) et anomalies PHGY (nécessitant O2 tx à l’exercice) ‣ Sx modérés à sévère (dyspnée++*) et anomalies PHGY (nécessitant O2 tx au repos)
    25. 25. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: TRAITEMENT• Selon sévérité: ‣ Asx, avec∕sans anormalités physiologiques légères (légère ↓ DLCO, ↓ SaO2 à l’exercice) ‣ Sx légers à modérés (dyspnée*) et anormalités physiologiques (nécessitant O2 tx à l’exercice) ✓ O2 thérapie supplémentaire ‣ Sx modérés à sévère (dyspnée++*) et anormalités physiologiques (nécessitant O2 tx au repos)
    26. 26. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: TRAITEMENT• Selon sévérité: ‣ Asx, avec∕sans anormalités physiologiques légères (légère ↓ DLCO, ↓ SaO2 à l’exercice) ‣ Sx légers à modérés (dyspnée*) et anormalités physiologiques (nécessitant O2 tx à l’exercice) ‣ Sx modérés à sévère (dyspnée++*) et anormalités physiologiques (nécessitant O2 tx au repos) ✓ Tx indiqué avec méthodes de traitement connues, i.e.: ➡ Lavage Broncho-Alvéolaire thérapeutique ou... ➡ Plasmaphérèse, GM-CSF (Nébul vs. S∕C), Rituximab...
    27. 27. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: TRAITEMENTS RITUXIMAB• Important rôle du récepteur GM-CSF ‣ Soit via ↓/ dysfonction GM-CSF/GM-CSFr ‣ ↓/dysfonction GM-CSF → ↓macrophages alvéolaires ‣ Dysfonction du traitement du surfactant dans les alvéoles• Donc: ‣ Rituxan → ↓ Cellules B → ↓ Anti-GM-CSF → ↑ GM-CSF → ↑ Macrophages → Traitement effeicace surplus surfactant dans les alvéoles → Amélioration clinique!
    28. 28. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: TRAITEMENTS RITUXIMABEur Respir J. 2011 Apr. 8. (Epub ahead of print)An Open-Label Trial of Rituximab Therapy in Pulmonary Alveolar ProteinosisKavuru MS, Malur A, Marshall I, Barna BP, Meziane M, Huizar I, Dalrymple H, Karnekar R, Thomassen MJ.SourceCritical Care and Sleep Medicine, East Carolina University, Greenville, NC.AbstractRituximab, a monoclonal antibody directed against the B-lymphocyte antigen CD20, has shown promise in several autoimmune disorders. PulmonaryAlveolar Proteinosis (PAP) is an autoimmune disorder characterized by autoantibodies to Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF). An open label proof-of-concept Phase II clinical trial was conducted in 10 PAP patients. Intervention consisted of two intravenous infusions ofrituximab (1000&emsp14;mg), fifteen days apart. Bronchoalveolar lavage (BAL) and peripheral blood samples were collected. The primary outcomewas improvement in arterial blood oxygenation. Both Pa,O2 and A-a gradient on room air improved in 7/9 patients completing the study. Lungfunction and HRCT scans, secondary outcomes, also improved. Peripheral blood CD19+ B-lymphocytes decreased from 15±2% to <0.05% (n=10)fifteen days post therapy. This decrease persisted for 3 months in all patients; at six months CD19+ were detected in 4/7 patients (mean 5±2). Totalanti-GM-CSF IgG levels from baseline to 6 months were decreased in BAL fluids (n=8), but unchanged in sera (n=9). In this PAP cohort, (1) rituximabwas well-tolerated and effectively ameliorated lung disease; (2) reduction in anti-GM-CSF IgG levels in the lung correlated with disease changessuggesting that disease pathogenesis is related to autoantibody levels in the target organ.PMID: 21478218 [PubMed - as supplied by publisher]
    29. 29. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: TRAITEMENTS ! "# RITUXIMAB !"#$%&()
    30. 30. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: TRAITEMENTS RITUXIMAB Thorax. 2010 Nov;65(11):1025-6. Epub 2010 Sep 20.Therapeutic effectiveness of rituximab in a patient with unresponsive autoimmune pulmonary alveolarproteinosis.Amital A, Dux S, Shitrit D, Shpilberg O, Kramer MR.SourcePulmonary Institute, Rabin Medical Center, Beilinson Campus, Petah Tiqwa 49100, Israel. aamital@netvision.net.ilAbstractPulmonary alveolar proteinosis (PAP) is a rare lung disease characterised by the accumulation of lung surfactant in the alveoli. In most cases it is anautoimmune disease with antibodies directed against the growth factor granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF). Standard ofcare consists of whole lung lavages in symptomatic patients. An alternative treatment is GM-CSF injections. The case history is reported of a patientwith PAP and severe dyspnoea and hypoxaemia. Whole lung lavages and GM-CSF initially resulted in partial remission. However, the patientscondition deteriorated and her saturation during rest with high-flow oxygen treatment was 85%. The patient was treated with an anti-CD20 antibodyrituximab which resulted in dramatic improvement. Room air saturation increased to 98% with exercise and she no longer required supplementaloxygen. The diffusion capacity for carbon monoxide increased from 27% to 48% of predicted and the chest x-rays improved. Rituximab may beuseful in the treatment of patients with unresponsive PAP.
    31. 31. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: TRAITEMENTS RITUXIMAB Eur Respir J. 2009 Jun;33(6):1503-6.Rituximab therapy in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis.Borie R, Debray MP, Laine C, Aubier M, Crestani B.SourceService de Pneumologie A, Faculté de médecine Denis Diderot, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Bichat-Claude Bernard, Université Paris 7, Paris, France.raphael.borie@bch.aphp.frAbstractIdiopathic pulmonary alveolar proteinosis is presumed to be an autoimmune disorder that may lead to pulmonary insufficiency. However, steroids do not appear to be effectiveand the standard of therapy is whole-lung lavage. We report the first case of successful therapy with rituximab, which addresses the pathogenic mechanism of pulmonaryalveolar proteinosis.
    32. 32. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: TRAITEMENTS RITUXIMAB• Bref, le Rituxan • Est bien toléré • S’avère sécuritaire (pas de risque infectieux augmenté) • Bonne option thérapeutique première intention? • si tx non-urgent • si LBA thérapeutique refusé • trop peu de données et études à petites échelles.
    33. 33. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: PRONOSTIQUE• Suivi 24 patients sur 8,5 ans: ‣ 6 décès, tous non-reliés à la maladie pulmonaire ‣ 50% = Sx résiduels (dyspnée, toux...) ‣ Règle du 30%: ✓ À long terme, < 30% récidivent post LBA thérapeutique ✓ 30% de rémission spontanée
    34. 34. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: QUESTIONS
    35. 35. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE: BIBLIOGRAPHIE

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