El documento trata sobre los factores de transcripción y su papel en la regulación de la proliferación celular. Los factores de transcripción son proteínas que se unen al ADN y regulan la expresión génica. Existen varios caminos hacia la proliferación celular descontrolada como los protooncogenes, oncogenes y genes supresores de tumores. Los protooncogenes son genes normales que al mutar o sobreexpresarse promueven el cáncer, mientras que los oncogenes son protooncogenes alterados que causan la transformación neoplásica. Los genes sup

1. Regulación de la proliferación celular
PROFESOR: Dr. Juan Carlos Munévar N
FACTORES DE TRANSCRIPCION
PROTOONCOGENES
ONCOGENES
ANTIONCOGENES
BIOLOGIA ORAL
Sandra Torres
Lilibeth Araque
Postgrado de Periodoncia y Medicina Oral

2. FACTORES DE TRANSCIPCIÓN
PROTOONCOGEN
ANTIONCOGEN
ONCOGEN

3. FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN
• Son proteínas que se unen alrededor de una
secuencia promotora del ADN de un gen.
• Determinan la correcta ubicación de la ARN
polimerasa sobre la secuencia promotora y
punto de iniciación de la transcripción de un
gen.
Darnel James. Biología celular y molecular

4. PROTOONCOGEN
• Es un gen normal celular que codifica una
proteína cuya mutación o expresión inapropiada
promueve el desarrollo del cáncer.
• Codifican proteínas como hormonas, factores de
crecimiento, receptores transmembranosos,
proteínas G, proteínas cinasas y
proteínas reguladoras de genes.
Karp Gerald. Biología celular y molecular.2006

5. ANTIONCOGEN
• Los genes supresores de
tumor son una familia de
genes normales que
codifican proteínas que
controlan el crecimiento y la
división celular , la pérdida de
estas proteínas permite que
la célula crezca y se divida de
forma incontrolada.
Karp Gerald . Biología celular y molecular
2006

6. ONCOGENES
• Los oncogenes son proto-
oncogenes alterados o
sobreexpresados por una
mutacion en el gen o por
alteraciones cromosómicas,
siendo las más importantes
las denominadas
translocaciones provocadas
por los carcinógenos.
Karp Gerald. Biología celular y molecular

7. FACTORES DE
TRANSCRIPCION EN
EUCARIOTAS

8. FACTORES DE TRANSCRIPCION
Las señales iniciadas en la
superficie celular tras la
activación de los
receptores de factores de
crecimiento y citocinas
deben ser transducidas a
través del citoplasma hasta
llegar al núcleo, donde
regulan la transcripción de
genes.
Karp Gerald. Biología celular y molecular.2006

9. • Los factores de transcripción son proteínas que,
en respuesta a señales citoplasmáticas, son
capaces de regular la expresión génica en el
núcleo.
• Factores de transcripción ejercen papeles clave
en la regulación de procesos de proliferación
celular, inducción de apoptosis y/o reparación del
DNA, cuya alteración está asociada a los procesos
tumorales.

10. ESTRUCTURA
DOMINIOS FUNCIONALES:
• Dominio de unión a DNA: se une a secuencia de
DNA de los promotores e intensificadores.
• Dominio de activación : activa la transcripción
mediante interacciones proteína-proteína

11. ESTRUCTRA DE UN FACTOR DE
TRANSCRIPCIÓN
Dominio activación Dominio de unión a DNA
DOMINIO DE ACTIVACIÓN DOMINIO DE UNIÓN AL DNA
SE UNE A SECUENCIAS
PROMOTORAS E UNION A SECUENCIAS DE DNA
INTENSIFICADORAS

12. PROMOTORES
• Secuencias promueven transcripción. Caja TATA
• CCAAT y GGGCG están presentes en 10 a 15% en sentido
upstream
• Proteínas se unen a estas secuencias y estimulan la
transcripción por formación de complejos de preiniciación.

13. INTENSIFICADORES “ENHANCERS”
• Elemento corresponde a regiones de DNA de
localización variable, upstream ó downstream.
Modulan a distancia la transcripción.
• Contienen varios lugares de unión a proteína.
Forman lazos en el DNA para ejercer su efecto

14. TIPOS DE FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN
FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN GENERALES
Relacionados directamente con la caja TATA
TFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF, TFIIH.
FACTORES CORRIENTE ARRIBA
Relacionados con elementos promotores proximales
caja CAAT y GGGCG incrementan la eficiencia de la Iniciación
FACTORES INDUCIBLES
Ejercen efecto corriente arriba y tienen un papel regulador.
se unen a elementos intensificadores

15. ENSAMBLAJE DEL COMPLEJO DE TRANSCRIPCIÓN

16. ESTRUCTURA DE
FACTORES TRANSCRIPCIONALES
Las estructuras que se observan en las
proteínas que unen DNA comprenden:
• Dedos de zinc
• Hélice – asa - Hélice
• Cremallera de leucina
• Caja HMG

17. DEDOS DE ZINC
Ion Zinc se relacionan con
dos cisteínas y dos
Histidinas.
Los residuos de cisteina son
parte de una hoja beta
plegada y los dos residuos de
histidina forman parte de una
hélice alfa corta
La primera proteína que se
descubrió fue el factor TFIIIA Karp Gerald. Biología celular y molecular.2006
contiene nueve dedos de cinc

18. HELICE-ASA-HELICE
• Dos segmentos de hélice
alfa separados por un asa
intermedia. El dominio
hacen contacto con el DNA
y determinan la
especificidad del factor
transcripcional.
• Los factores que
presentan este dominio:
control de la proliferación
celular, generación de
ciertos tipos de cáncer
Karp Gerald. Biología celular y molecular 2006

19. CREMALLERA DE LEUCINA
• Leucinas cada siete
aminoácidos a lo largo de la
secuencia de la hélice alfa.
• Dos hélices alfa forman una
estructura superenrollada
• La cremallera de leucina
puede unir DNA en un lado
de la hélice que contiene
leucina
Karp Gerald. Biología celular y molecular 2006

20. CAJA HMG
• Grupo de proteínas de
alta movilidad (HMG)
• Tres hélices alfa
organizadas en
estructuras en forma
de boomerang capaz
de unir DNA
Karp Gerald. Biología celular y molecular 2006

21. Regulación de la Proliferación
celular
Existen varios caminos de mutación
hacia la proliferación celular
descontrolada y la invasividad
características del cáncer

22. Protooncogen
PROTO - ONCOGEN Gen celular encargado de
codificar proteínas que intervienen en
distintas funciones normales de la célula
PROTOONCOGEN ONCOGEN
Karp Gerald. Biología celular y molecular. 2006

23. Mecanismos por los cuales un protooncogen
se transforma a oncogen
•Retovirus oncogenicos
•Introducción de un virus en el genoma
celular o, mutación por inserción.
•Mutaciones puntuales ras
•Amplificación de protooncogens, como
N-myc
abl
•Translocaciones cromosómicas
•Mutación por deleción o perdida de
secuencia del ADN delProtooncogen.
Bruce, Alberts. Biología Molecular. Ediciones Omega. Barcelona, 1996

24. Mecanismos por los cuales un
protooncogen se transforma a oncogen
Además de estas MUTACIONES se necesitan
mutaciones en genes adicionales que codifican
•Moléculas de adhesión celular
•Proteasas extracelulares

25. Protooncogenes
• Cambios en la zona de codificación de la proteína
amplificación y producción excesiva de la proteína
codificada
• Cambios en zonas de control y errores en el proceso de
replicación cromosómica
sobreexpresión del Gen
Bruce, Alberts. Biología Molecular. Ediciones Omega. Barcelona, 1996

26. Protooncogen erB
El factor de crecimiento epidérmico (EGF) +
dominio extracelular del receptor
Dominio intracelular estimulación celular
Mutación c-erb
Elimina domino extracelular de unión al
EGF
Estimulación constante en ausencia de EGF
Bruce, Alberts. Biología Molecular. Ediciones Omega. Barcelona, 1996

27. PROTOONCOGEN FUNCION BIOLOGICA
Abl LMC Tirosinquinasa control de dinamia
del citoesqueleto
Bcl2 Linfoma folicular Senescencia y muerte celular
c-erbB2 Eritoblastoma de aves Receptor de membrana para EGF
c-myc V. mielocitomatosis Factores de trascripción, proteínas
nucleares
sos y grb Lesiones agudas de la Moléculas adaptadoras
mucosa gastrointestinal
raf sarcoma Cascada de señal mitogénica
Ras Ca. Vejiga, mama, piel, colon GTP asas
RAR Leucemia aguda promielocitica Receptor nuclear para el ácido
retinoico
Src Sarcoma de Rous TK de moléculas transductoras de
trk Cáncer de tiroides señal
Sis Virus sarcoma de simio Receptores de PDGFTK de
receptores de membrana

28. Protooncogen

29. Bruce, Alberts. Biología Molecular. Ediciones Omega. Barcelona, 1996

30. Oncogen
Gen que se vuelve hiperactivo causando un gen
alterado y de carácter dominante, una sola copia del
oncogen, puede hacer que la célula exprese fenotipo
alterado.
El oncogen puede causar la transformación
neoplásica de las células en cultivo promoviendo la
perdida en el control del crecimiento celular
Bruce, Alberts. Biología Molecular. Ediciones Omega. Barcelona, 1996

31. Mecanismos de activación de
oncogen
• Mutación alteración de la estructura del ADN
alteran la estructura proteica causando mutación
silenciosa.
• Mutaciones cromosómicas
Redisposición, supresión o recombinación
• Mutaciones Génicas
Por proteínas mal plegadas.

32. Como actúan los oncogenes?
• Aceleran la
proliferación celular
• Inestabilidad genética
• Impiden la apoptosis
celular
• Promueven la
metástasis.

33. Oncogenes
Codifican
• Factores de crecimiento o sus receptores
• Cinasas de proteínas citoplasmaticas
• Factores de transcripción nuclear
• Productos que afectan la apoptosis
Karp Gerald. Biología celular y molecular

34. Oncogenes
• Factores de crecimiento o sus receptores
sis agonista de PDGF
erB receptor con actividad de proteína quinasa EGF
• Cinasas de proteínas citoplasmáticas
Ras Raf
SRC
• Factores de transcripción nuclear
MYC
• Productos que afectan la apoptosis
BCL-2
Karp Gerald. Biología celular y molecular. 2006

35. Oncogenes
Ongogenes amplificados en tumores humanos
Oncogen Tumor
• C-myc Leucemias, mama, estómago, pulmón
• y carcinomas de colon, neuroblastomas y glioblastomas.
• N-myc Neuroblastomas, retinoblastomas y carcinoma de
pulmón.
• L-myc Carcinomas de pulmón.
• erb-B Glioblastomas, carcinoma de células escamosas.
• erb-B2 Mama, glándulas salivales y carcinoma de ovario.
• Int-2 Mama y carcinoma de células escamosas.
• Hst Mama y carcinoma de células escamosas.
• PRAD-1 Mama y carcinoma de células escamosas.
• Abl Leucemia crónica de la línea celular mielógena K562.
• Myb Carcinoma de colon y leucemias.
• ets-1 Linfoma
• Rash Carcinoma de vejiga
• Rask Pulmón, ovario y carcinoma de vejiga.
• Rasn Línea celular de carcinoma de mama.
• mdm-2 Sarcomas.
Rev Cubana Oncol 1999;15(2):131-9

36. Mutaciones
• AGENTES BIOLOGICOS
• AGENTES FISICOS
• AGENTES QUIMICOS
ADN MUTAGENOS
CARCINOGENOS

37. Agentes Biológicos
• Virus ADN
Portan secuencias de oncogenes.
Proteínas virales
Epstein Barr, Hepatitis B, papilomavirus
• Virus RNA
Retrovirus HTLV -1 Leucemia
HIV

38. Agentes Físicos
• Radiaciones gamma
• Luz ultravioleta
Evitan la reparación del ADN, las células
proliferan con un genoma en mal estado,
cariotipos inestables.

39. Agentes Químicos
• Electrones mitocondria y oxidación de
los lípidos
• Radicales hidroxilo y superoxido
• Mutaciones puntuales cambio en único par
de bases en la secuencia de ADN,
desaminacion de la base citosina que la
convierte en uracilo.
Harvey, Lodish. Biología Celular y Molecular. Editorial medica panamericana, 2002.

40. Enfermedades hereditarias asociadas a
defectos de reparación de ADN
ENFERMEDAD SENSIBILIDAD SUCEPTIBILIDAD SINTOMAS
DE CANCER
Ataxia Radiación Linfomas Ataxia, dilatación de vasos
telangietaxia Gamma sanguíneos cutáneos y oculares,
aberraciones cromosómicas,
disfunción inmunitaria
Síndrome de Agentes Carcinomas, Fotosensibilidad, telangiectasias
Bloom alquilantes leucemias faciales, alteraciones
suaves linfomas cromosómicas.
Anemia de Agentes que Leucemias Pancitopenia hipoplásica,
Fanconi forman enlaces anomalías congénitas.
cruzados
Cáncer Radiación Colon, ovario Desarrollo temprano de tumores.
colonrectal no ultravioleta
polipósico agentes químicos
hereditario mutagénicos
Xeroderma Radiación UV, a Carcinoma de piel Fotosensibilidad cutánea y ocular,
Pigmentoso agentes químicos y melanomas queratosis.
mutagénicos.

41. Gen supresor de tumores
Cuando por mutaciones se
produce la inactivación de uno o
mas genes inhibidores con
carácter recesivo, al gen perdido
se llama GEN SUPRESOR DE
TUMORES
actúan como frenos celulares,
codificando proteínas que
restringen el crecimiento celular
y provienen la transformación
maligna de la célula.
Bruce, Alberts. Biología Molecular. Ediciones Omega. Barcelona, 1996

42. Genes supresor de tumores
Genes que codifican proteínas en el núcleo
MTS1 Codifica p16. Involucrada en un amplio rango de cánceres.
rB → proteína regula factores de transcripción cromosoma 13
Retinoblastoma y cánceres de hueso, vejiga, células pequeñas de
pulmón y cáncer de mama. Principal controlador del ciclo celular.
P53→ guardián del genoma es el supresor más común, ubicado en el
brazo corto del cromosoma 17 detiene la división celular e induce a
apoptosis de células anormales 50% de cánceres.
RB Y P53 DETIENEN EL CICLO EN FASE G1.

43. Genes supresor de tumores

44. Genes supresor de tumores
Genes para proteínas en el citoplasma
• APC
• DPC4
• NF-1
• NF-2
• WT1
Genes para proteínas cuya localización celular no está clara
• BRCA1
• BRCA2
• VHL

45. genes supresores de tumores y
tumores asociados
Gen supresor Síndrome Tumores asociados
Rb1 Retinoblastoma Osteosarcoma
P53 Li-Fraumeni Sarcoma Cáncer de mama,
gliomas
APC Poliposis Adenoma y
Adenomatosa familiar adenocarcinoma de colon
WT-1 Tumor de Wilms Nefroblastoma
NF-1 Neurofibromatosis 1 Neurofibromas, sarcomas,
gliomas
NF-2 Neurofibromatosis 2 Schwannomas,
meningiomas
VHL Von Hippel-Lindau Cáncer renal,
feocromocitoma,
hemangioblastoma
BRCA-1 Cáncer mamario Cáncer de mama y ovarios
P16 Melanoma familiar, cáncer Melanoma, cáncer de
pancreático páncreas

46. GEN Rb
Retinoblastoma → aparece en la infancia se desarrolla en
células precursoras neuronales en la retina inmadura.
delecion en la banda q14 del cromosoma 13,18,19.
Detiene el ciclo celular.
Durante la fase G1, Rb se une a E2F
Complejo → evita que la fase S pueda ser iniciada.
En la fase G1, proteína Rb es fosforilada → liberación de E2F →
activa los genes requeridos para fase S.

47. GEN p53
Es un oncosupresor
Inhibe G1 para la transcripción,
hasta reparar el ADN y
desciendan los niveles de p53
y p21 → continue hacia fase S.
La acumulación de p53
→proteínas para apoptosis.
Cuando no funciona, se replica
el DNA dañado, acumulan
mutaciones y se desarrollan
numerosos canceres
hereditarios.

48. GEN p53
En adultos jóvenes, la proteína p53 detiene el ciclo celular
en respuesta al daño del DNA aumentando su concentración
Induce la expresión de p21→ la detención del ciclo celular en
G1 y en G2
Harvey, Lodish. Biología Celular y Molecular. Editorial medica panamericana, 2002.

49. PROTEINAS QUE INHIBEN LA
ACTIVIDAD DE P53
E6 Y E7→ transformación en ausencia de proteínas
reguladoras celulares.
El virus del papiloma humano →receptor PDG
→proliferación de células transformadas.
Antígeno T → inhiben la función de p53 y rB.