M1 sante2012 modelisation

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M1 sante2012 modelisation

  1. 1. Modélisation du devenir des médicaments ---Principes danalyse des données Saïk URIEN EA 3620 Paris Descartes CIC0901 Necker Cochin CRC Paris Centre Hopital Tarnier, 75006 1
  2. 2. Pharmacocinétique :•Effet de l’organisme sur le médicament•Pharmacodynamique :•Effet du médicament sur l’organisme
  3. 3. Optimisation de la posologie 1.0 Balance entre "efficacité" et "toxicité" TOXICITE 0.8 anti-Xa activity, IU/mL 0.6 0.4 0.2 INEFFICACITE 0.0 0 10 20 30 40 50 60 time, h
  4. 4. Pharmacocinétique, Notions essentielles Evaluer le devenir des médicaments aprés administration Absorption Distribution Métabolisme Concentration Elimination Absorption Distribution Distribution Métabolisme Métabolisme Distribution Elimination Elimination Métabolisme Elimination temps 4
  5. 5. Analyse compartimentalemodélisation : notion de compartiments D A1 (V1) k10 D k12 A1 (V1) A2 (V2) k21 k10
  6. 6. Analyse compartimentale modélisation : administration D A1 (V1) bolus k10 p.o. D, ka A1 (V1) k10perfusion R=débit A1 (V1) k10
  7. 7. du modèle aux équations... Rate k12 A1 (V1) A2 (V2) k21 k10Principe : débits dentrée vs. sortie Compartiment A1 •Entrée : Rate + k21*A2 •Sortie : k10*A1 + k12*A1 •Bilan A1 : dA1/dt = -(k10+k12)*A1 + k21*A2 • •Compartiment A2 •Entrée : k12*A1 •Sortie : k21*A2 •Bilan A2 : dA2/dt = k12*A1 - k21*A2
  8. 8. du modèle aux équations... Rate k12 A1 (V1) A2 (V2) k21 k10 Remarques sur les unités •A1 et A2, masse (mg par ex.) •V1, V2 , volumes (Cc = A/V) •dA1/dt , masse/temps = débit (ex. mg/h) •Rate , débit dadmin. du Md. (ex. mg/h) •k10, k12, k21, constantes de transfert inverse de temps, 1/T, (ex. h-1 )
  9. 9. Analyse compartimentalemodélisation : administration Au temps t=0Voie Dose ds la circulation C(0)-----------------------------------------Bolus D D/Vdp.o. 0 0Perfusion 0 0-----------------------------------------
  10. 10. Analyse compartimentaleModélisation, au temps t :A(t) = quantité de Md ds lorganismedA(t)/dt = Variation de la quantité de Md = débit dentrée – débit de sortie dA(t)/dt = R - k10.A(t) MT-1 T-1 M débit de sortie débit dentrée
  11. 11. Analyse compartimentaleRésolution, cas le plus simple,1 cpt, bolus i.v. A(0) = D ;; condition initiale dA(t)/dt = -k10 x A(t) ;; variation y = -k y ;; equ. différentielle => y = y0 e-kt A(t) = D e-k10 t ;; résolution C(t) = D e-k10 t / Vd ;; passage de A à Cnc.
  12. 12. Analyse compartimentaleRésolution, 1 cpt, administration orale, p.o. Etat initial G(0)= D, G = qté tube digestif, t=0 A(0)= 0, A = qté organisme, t=0 Variations, t dG(t)/dt = -ka G(t) => G(t) = D e-ka t dA(t)/dt = ka G(t) - k10 A(t) doù dA(t)/dt = ka D e-ka t - k10 A(t)
  13. 13. Analyse compartimentaleRésolution, administration orale, p.o. ...dA(t)/dt = ka D e-ka t - k10 A(t)Transformée de LaplaceRappel, L(f(t)) = z L(f(t)) = sz - f(0) sz – 0 = ka D /(s + ka) – k10 z ka D z = ----------------- (s + ka)(s + k10)
  14. 14. Analyse compartimentaleRésolution, administration orale, p.o. ka D z = ----------------- (s + ka)(s + k10) Inversion de la TL, P(s)/Q(s) A(t) = D ( e-ka.t/(k10 - ka) + e-kt/(ka - k10) ) A(t) = D ( e-k10.t - e-ka.t )/(ka – k10) C(t) = D/Vd.(e-k10.t - e-ka.t)/(ka – k10)
  15. 15. Analyse compartimentaleRésolution, bolus, 2 cptsA(0) = D, A = qté organismedA1(t)/dt = -k10.A1(t) – k12.A1(t) + k21.A2(t)dA2(t)/dt = +k12.A1(t) - k21.A2(t) D k12 A1 A2 (V1) (V2) k21 k10
  16. 16. Analyse compartimentaleRésolution, bolus, 2 cpts sz1 - D = -k10.z1 – k12.z1 + k21.z2 sz2 - 0 = +k12.z1 - k21.z2 D(s + k21) z1 = --------------- (s + α)(s + β) k12.D z2 = --------------- (s + α)(s + β)
  17. 17. Analyse compartimentaleRésolution, bolus, 2 cpts D (k21 - α)e-α.t (k21 - β )e-βt C1(t) = – ( ------------- + ------------ ) V1 (β – α) (α - β) C1(t) = A1(t) / V1Note : α et β sont des paramètres secondaires, fonctiondes constantes de transfert k10, k12 et k21 α*β = k10*k21 α + β = k10 + k12 + k21
  18. 18. ccc plasmatique, µg/mL 0 5 10 15 20 25 30 35 10 0 5 temps, h 20 15 ccc plasmatique, µg/mL 2 5 10 2010 0 5 temps, h 15 1 compartiment k10 = pente 20
  19. 19. 2 compartimentsadefovir plasmatique, µg/mL 3.0 Distribution rapide, pente alpha 2.0 1.0 Phase terminale, pente beta 0.0 0 5 10 15 20 adefovir plasmatique, µg/mL 2.0 temps, h 0.5 0.1 0 5 10 15 20 temps, h
  20. 20. Analyse compartimentale clairance D A1 (V1) k10 CL = k10 . V1 (V T-1)Quel que soit le modèle compartimental,si lélimination part du cpt1
  21. 21. Analyse compartimentaleIntérêt des transformées de Laplace Soit z(s), TL de f(t) z(0) = {Aire sous la courbe 0-inf de f(t)} = AUCApplication 1 cpt, bolus , z(0) = D/k10 1 cpt, oral , z(0) = D/k10 2 cpts, bolus, z(0) = D.k21/(αβ) = D/k10 AUC = z(0)/V = D/(k10.V1) AUC = D / CL CL = D / AUC
  22. 22. Exposition. Voies parentérales.Perfusion 40 Durée de perfusion (1h à 8h) 35 a AUC ? 30 a b Concentration (mg/L) 25 2000 mg b c c 20 d d 15 10 5 1000 mg 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Temps (h)
  23. 23. Exemples. Voies parentérales.Bolus black LINE 1st DOSE 3.143 10.00 CL 0.222 Vss 3.91 Item Value T1/2 %AUC alpha 1.19 0.584 56.4 5.00 beta 0.0255 27.2 43.6 red LINE 1st DOSE 3.143 2.00 CL 0.295 Vss 3.91 Item Value T1/2 %AUC 1.00plasma, µg/mL alpha 1.41 0.492 63.5 beta 0.0285 24.3 36.5 0.50 blue LINE 1st DOSE 3.143 CL 0.238 Vss 3.91 0.20 Item Value T1/2 %AUC alpha 1.23 0.561 58.1 0.10 beta 0.0262 26.4 41.9 0.05 0 10 20 30 40 temps, h
  24. 24. Exemples. Voies parentérales.Perfusion 80 red LINE 1st DOSE 10000concentration.plasma, mg/L 60 CL 20 Vd 10 Item Value T1/2 %AUC k10 2 0.346 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 time, h
  25. 25. Exposition. Voie orale 18 AUC ? a 1000 mg a 16 14 b b Concentration (mg/L) 12 750 mg c 10 d 500 mg 8 c 6 250 mg 4 d 2 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Temps (h)
  26. 26. Exemples. Voie orale, adm. chronique V1<-605 L CL<-NOIR 36 L/h, ROUGE 81.3 L/h KA<-0.795 h-1 6 ccc plasmatique, µg/mL1 2 3 4 0 5 0 10 20 30 40 temps, h
  27. 27. Pharmacocinétique, Demi-vie Demi-vie, T1/2 = T(C/2) - T(C )Concentration C C/2 T(C ) T(C/2) temps 27
  28. 28. Pharmacocinétique, Exposition .. Clairance Exposition = Aire sous la courbe des cc Exposure = Area Under the Cc curve Clairance = DOSE / AUC0->∞Concentration extrapolation tLast -> ∞ aire sous la courbe de t=0 à tLast AUC "area under curve" temps tLast 28
  29. 29. Pharmacocinétique, ClairanceNotion dexposition au médicament : AUC Clairance = CL = DOSE / AUC0->∞ donc AUC = CL / DOSE 29
  30. 30. Pharmacocinétique, ClairanceNotion déquilibre, Css débit dentrée = débit de sortie D / INTERV = Css * CL Css = Debit / CLExemple 100 mg / jour = 100/24 = 4.16 mg h-1 Css = 4.16 mg h-1 / 5 L h-1 = 0.83 mg/L 30
  31. 31. Biodisponibilité •F = BIODISPONIBILITE du mdt •voie i.v., F = 1, 100% de la dose est dans l’organisme •autres voies une fraction de la dose atteint la circ. gle F=0à1
  32. 32. Biodisponibilité F = 90 % F = 50 % F = 20 %
  33. 33. Types danalysesConventionnelle : étude détaillée pour chaque individu •phase I •nombreuses observations / individu •petit nombre dIDs •conditions controllées •critéres dinclusion restrictifs •souvent sujets sains 33
  34. 34. Types danalysesPopulation •phases II, III etc •grand nombre dIDs •critères dinclusion moins restrictifs •peu de prélèvements (observations) / ID •patients, population cible
  35. 35. Quanalyse t-on ?•Les cc plasmatiques au cours du temps •du médicament •de ses métabolites •dun marqueur (enoxaparine -> act. anti Xa)•Les effets au cours du temps pharmacodynamie…•Conditions expérimentales •Posologie (dose, voie dadministration, rythme)•Caractéristiques des individus/patients
  36. 36. Le plus simple Analyse non-compartimentale CmaxConcentration 45 (mg/L) Temps 1 2 3 (h) Tmax 36
  37. 37. Analyse non-compartimentaleConcentration C3 3 (mg/L) C4 4 2 5 6 7 1 Temps t3 t4 t7 (h) Additionner les surfaces de tous les trapèzes
  38. 38. Analyse non-compartimentale LnC5- LnC7 Pente = λz = t7 - t5 1000 3 Log concentration 4 100 2 5 10 6 1 7 1 Temps (h) Attention : le papier semi-log est en base 10 => pente = k/2.3
  39. 39. Analyse non-compartimentaleConcentration C3 3 (mg/L) C4 4 2 5 6 C7/pente 7 1 Temps t3 t4 t7 (h)
  40. 40. Analyse non-compartimentale Paramètres •CL = Dose / AUC •T1/2 finale •pour la voie orale •Cmax •Tmax
  41. 41. Analyse compartimentale Paramètres•De 1 à n compartiments •CL = k10 * Vc •T1/2 délimination = Log(2)/ k10•2 et + compartiments •T1/2 de décroissance plasmatique •pour chaque phaseλ1, λ2, λ3, ou α, β, …•Volumes, V1..Vn •relient la quantité et la cc de M ds ch cpt.
  42. 42. Analyses non-compartimentale et compartimentale•Non-compartimentale •pas dhypothèse de modèle cpt. •information limitée •extrapolation limitée•Compartimentale •description ("fit") des données •rend compte de la dynamique des processus •mécanique physio. sous-jacente •extrapolation possible : nouv. posologie etc.

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