El documento resume los fundamentos de la inmunología y la inmunología del cáncer. En la primera parte, explica conceptos clave como la inmunidad innata y adaptativa, las citoquinas, los antígenos y anticuerpos. La segunda parte cubre temas como la inflamación y el cáncer, la evasión inmune de los tumores y diferentes enfoques de inmunoterapia.
1. Francisco J. Ramírez-Gómez, PhD
Postdoctoral fellow
Program in Molecular medicine
University of Massachusetts-Medical School
Universidad Libre
Especialización en hematología y oncología
Cali, Colombia
2014
2. 1. Fundamentos de inmunología:
Inmunidad innata y adaptativa
Respuesta inmune primaria y secundaria
Citoquinas
Antígenos y anticuerpos
Estructura y producción de anticuerpos
Desarrollo de células B y T
Complejo mayor de histocompatibilidad
2. Inmunología del cáncer:
Inflamación y cáncer
Respuesta inmune antitumoral
Evasión de la respuesta inmune
Inmunoterapia
9. Proteínas reguladoras de la respuesta
inmune (innata y adaptativa) e inflamación
Estimulan hematopoiesis
Importantes para la intercomunicación y
cooperación de la respuesta innata y
adaptativa
14. Antígeno: Cualquier molécula que pueda ser
reconocida por un anticuerpo
Hapteno: molécula pequeña (antigénica)
incapaz de generar respuesta inmune por si
sola
Uso de molécula transportadora
Epítope: Región de una molécula que es
reconocida específicamente por el
anticuerpo
15.
16. 1. Región variable
2. Región
constante
3. Cadena pesada
4. Cadena liviana
5. Región
hipervariable
6. Bisagra
23. Mediado por células T y citoquinas
IL4: IgG4, IgE
IL5: IgA
IFN-γ:IgG1
TGF-B: IgA
24. Productoras de anticuerpos
Inmunidad humoral
Inmunidad celular
Activan células B
Linfocito colaborador (Th-CD4+)
Th1, Th2, Th3, Th17, Treg
Destruyen otras células
Linfocito citotóxico (CTL-CD8+)
25.
26.
27.
28.
29. Receptores que presentan antígenos a células T
Brazo pequeño del cromosoma 6
Genes humanos mas polimórficos
MHC I:
Presente en todas las células nucleadas
Presentan Ag a células CD8+
MHC II:
Presente en células B, células presentadoras de
antígenos (macrófagos, dendrocitos).
Presentan Ag a células CD4+
32. Parte 2
Inflamación y cáncer
Respuesta inmune antitumoral
Evasión de la respuesta inmune
Inmunoterapia
33. El cáncer como evento inflamatorio fuera de
control
34.
35.
36. MHC antigens
TAVA
TSTA
TADA
TSTA: específico de un tumor
Rol importante en rechazo del tumor
Tumor-specific
transplantation Ag
Tumor associated
developmental Ag
Tumor associated
viral Ag
37. Presentes en tumores y en células fetales
No generan respuesta anti-tumoral
Valor diagnóstico
Alfa-fetoproteina (AFP): Cáncer hepático
Ag Carcinoembrionario (CEA): Cáncer
colorectal
38. Ag codificados por genes silenciados:
Tla (antigeno leucémico tímico)
Expresado en timocitos de algunos linajes
Ags de diferenciación:
Células B expresan Ig de superficie
Tumores de célula B expresan sIg
Melanomas y melanocitos expresan MART-1 (melanoma
antigen recognized by T cells)
Potenciales vacunas contra el melanoma
Sobre-expresión de Ag en tumores vs células
normales
HER2/neu en CA de mama
C-myc en linfomas
Modificaciones post-traduccionales anormales
39. Regresión espontánea
Regresión de metástasis luego de remoción del
tumor primario
Regresión después de quimioterapia
Infiltración de linfocitos y macrófagos en tumores
Proliferación de linfocitos en nodulos linfáticos
Alta incidencia de cáncer después de
inmunosupresión, inmunodeficiencia (SIDA,
neonatos), vejez, etc.
40. El tumor debe expresar un Ag foráneo
El tumor debe ser inmunogénico.
El hospedero debe ser inmunoconpetente
La respuesta inmune no puede generar
tolerancia
El tumor no debe cambiar antígenos
41. Vigilancia inmune:
El sistema inmune reconoce y destruye las
células neoplásicas nacientes
Inmunoedición oncológica
Inestables genética
El sistema inmune elimina y también induce
cambios en el tumor
Escape tumoral y recurrencia
45. Inmunización activa
n Específica:
nVacunación con Ag virales:
n Virus de Hepatitis B.
nCélulas tumorales haptenadas
(trinitrophenol - TNP)
nCélulas tumorales transfectadas
con factores co-estimulantes
(B7)
48. n Específica: Terapia con anticuerpos
nAnti-idiotipicos:
nContra receptores de factores de
crecimiento IL-2R in HTLV-1 induced Adult
T cell leukemia
nContra productos oncogénicos e.g. Anti-
HER2/neu (Herceptin or trastuzumab)
B cell
tumor
Idiotype
B cell
IL-2R
IL-2
Anti-IL-2R
49. Ab desnudo: e.g. Anti-CD20 para linfoma
no-Hodkin
Ab marcado (Radioisotopo/Toxina)
131I
Internalización
50. Inmunotoxinas:
Ricin A/difteria/Toxina de Pseudomonas acopladas a
Ab. ej antiCD22-Psudomonas toxin in hairy (B) cell
leukemia
Toxin inhibits protein synthesis.
Isótopos citocidas o drogas anticancer
(adriamycina) acopladas a Abs.
Tumor Ricin
Prodrug
Drug
Ab-Enzyme
51. Alemtuzumab: anti CD52
CD52: expresada por linfocitos
maduros
leucemia linfocítica crónica
Rata humanizado
Ipilimumab: anti Ctla4
Melanoma
Humano
Cetuximab: anti EGFR
Colorectal y CA cabeza-cuello
Quimerico humano-raton
Catumaxomab: antiCD3 + anti epCAM
Tumores ascíticos
Bi-specifico, trifuncional
Anatumomab mafenatox: anti Tag-72
+ enterotoxina de S aureus
Carcinoma pulmonar
Ab+toxina
Brentuximab vedotin: anti CD30 +
monometil auristatina E
Linfoma de Hodking
Ab+quimio
52. Internalización/perdida del complejo
antigeno-anticuerpo
Anafilaxis y enfermedad sérica por uso de
anticuerpos foráneos (rata, ratón, conejo)
Anticuerpos humanos/humanizados.
Vida media del anticuerpo
Enlace no-específico a células FcR+
(granulocitos, macrofagos, NK, células B)
53. Células asesinas naturales (NK) activadas
por citoquinas (LAK)
PBLs+ dosis altas de IL2
Linfocitos infiltrantes de tumores (TIL)
Dentro y alrededor de tumores sólidos
NK activadas y CTLs
Células dendríticas
55. Remoción quirúrgica de
nódulo canceroso
tumor
T cell
+IL-2
IL-2
Tratamiento éxitoso de melanoma y carcinoma de célula renal
56. Células profesionales presentadoras de
antígeno
Células altamente eficientes
Iniciadoras de respuesta inmune
Pulsos con antígenos tumorales o
transfección con genes tumorales
Cl II Cl I
57. Autóloga:
Transplante luego de irradiación
Tto in vitro con anticuerpos y citoquinas
Alogenéica:
Coincidencia de 1 o 2 antígenos HLA
Enfermedad del injerto contra hospedero
58. Inyección de citoquinas
1. IL-2 high dose – Sola o con células
Melanoma and renal cell carcinoma
Activa NK y CTL
Toxica - fiebre, edema, shock
IL-4
2.Tumor necrosis factor (TNF) - Carcinoma
59. 3. Interferon (IFN)-a : Produced by Leukocytes
Activa actividad NK
Aumenta expression de MHC I
Tricoleucemia, carcinoma de célula renal, sarcoma de
Kaposi, cánceres hematológicos
4. IFN-g : Carcinoma de ovario
5. Factores de crecimiento hematopoietico:
Tratamiento de neutropenia
Granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-
CSF)
Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF)
60. Transfección de genes de citoquinas
IL-2, IL-4, IL-12, GM-CSF or IFN-g en las
células tumorales
Antígeno tumoral expresado en célula
dendrítica (TSTA normalmente
desconocido)
tumor
T cell
Mf
IL-2
IL-4
GM-CSF
61. Los tumores deben expresar TSTA.
Células T vitales para el rechazo de
tumores
Células NK y macrófagos igualmente
importantes
Los tumores evaden el sistema inmune
de múltiples maneras
La inmunoterapia posee buenos
potenciales
62. Manipular el sistema inmune del hospedero para tratar
el cáncer
Tratamiento con IL-2---activa NK/LAK
Cultivo y transferencia de linfocitos infiltrantes de
tumores
Immunotoxinas
Terapia génica con citoquinas
Terapia de células dendríticas
Transplante de médula ósea
Anticuerpos anti-idiotipicos contra mielomas