O documento discute as manifestações neurológicas de doenças sistêmicas, com foco na neuropatia diabética. Apresenta a epidemiologia do diabetes, fatores de risco e mecanismos fisiopatológicos da neuropatia diabética, além de abordar o rastreio, tratamento com foco na dor e terapias emergentes.
1. Manifestações neurológicas
de doenças sistêmicas
Prof. Rafael de Castro
Neurologia - Unp
domingo, 11 de setembro de 11 1
2. Introdução
Exemplos
domingo, 11 de setembro de 11 2
3. Dr, o Sr. é médico do quê?
Cardiologista
Pneumologista
Ortopedista
Neurologista
domingo, 11 de setembro de 11 3
4. Doenças sistêmicas
• Doenças que acometam preferencialmente
outros sistemas que não o Sistema Nervoso
• Doenças que sejam mais freqüentemente
tratadas por médicos não neurologistas
domingo, 11 de setembro de 11 4
5. Interface com a neurologia
• Cefaléia
• Fraqueza
• Parestesia
• Rebaixamento do
nível de consciência
domingo, 11 de setembro de 11 5
6. Interface com a neurologia
• Compartilhamento de
parte da ontogênese
• Proximidade anatômica
• Interdependência
anatômica
• Interdependência
funcional
domingo, 11 de setembro de 11 6
7. Interface com a neurologia
• Compartilhamento de parte da ontogênese
(derivados do ectoderma)
domingo, 11 de setembro de 11 7
8. Interface com a neurologia
• Proximidade anatômica
domingo, 11 de setembro de 11 8
9. Interface com a neurologia
• Interdependência
anatômica
domingo, 11 de setembro de 11 9
10. Interface com a neurologia
• Interdependência funcional
domingo, 11 de setembro de 11 10
11. Interface com a neurologia
Geriatria
Psiquiatria Reumatologia
Neurologia
Endocrinologia Infectologia
Cardiologia
domingo, 11 de setembro de 11 11
12. Interface com a neurologia
Geriatria
Psiquiatria Reumatologia
Neurologia
Endocrinologia Infectologia
Cardiologia
domingo, 11 de setembro de 11 12
13. Interface com a neurologia
Geriatria
Psiquiatria Reumatologia
Neurologia
Endocrinologia Infectologia
Cardiologia
domingo, 11 de setembro de 11 13
14. Interface com a neurologia
Geriatria
Psiquiatria Reumatologia
Neurologia
Endocrinologia Infectologia
Cardiologia
domingo, 11 de setembro de 11 14
15. Interface com a neurologia
Geriatria
Psiquiatria Reumatologia
Neurologia
Endocrinologia Infectologia
Cardiologia
domingo, 11 de setembro de 11 15
16. Interface com a neurologia
Geriatria
Psiquiatria Reumatologia
Neurologia
Endocrinologia Infectologia
Cardiologia
domingo, 11 de setembro de 11 16
17. Interface com a neurologia
Geriatria
Psiquiatria Reumatologia
Neurologia
Endocrinologia Infectologia
Cardiologia
domingo, 11 de setembro de 11 17
18. Interface com a neurologia
Endocrinologia Cardiologia Reumatologia
Compartilha
ontogênese
Proximidade
anatômica
Interdependência
anatômica
Interdependência
funcional
domingo, 11 de setembro de 11 18
19. Interface com a neurologia
Infectologia Psiquiatria Geriatria
Compartilha
ontogênese
Proximidade
anatômica
Interdependência
anatômica
Interdependência
funcional
domingo, 11 de setembro de 11 19
20. Interface com a neurologia
Cirurgia
Dermatologia
vascular
Cirurgia
Pneumologia Geriatria cardíaca
Psiquiatria Reumatologia
Nefrologia Neurocirurgia
Neurologia
Medicina
Intensiva
Endocrinologia Infectologia Ortopedia
Cardiologia
Oncologia Cirurgia
torácica
domingo, 11 de setembro de 11 20
21. Exemplos
• Doenças prevalentes
• Com grande relevância clínica
Doença Manifestação
sistêmica neurológica
domingo, 11 de setembro de 11 21
23. Diabetes
• Saúde pública
Idade Ano Prevalência
Brasil 30-69 86-87 7,6%
domingo, 11 de setembro de 11 23
24. Diabetes
• Saúde pública
Idade Ano Prevalência
Brasil 30-69 86-87 7,6%
Ribeirão Preto 30-69 96-97 12,1%
Ribeirão Preto geral 96-97 5,9%
domingo, 11 de setembro de 11 24
25. Diabetes
• Saúde pública
Idade Ano Prevalência
Brasil 30-69 86-87 7,6%
Ribeirão Preto 30-69 96-97 12,1%
Ribeirão Preto geral 96-97 5,9%
EUA geral 2011 8,3%
EUA geral 2050 ~30%*
*Boyle JP, Thompson TJ, Gregg EW, Barker LE, Williamson DF. Projection of the year 2050 burden of diabetes in the US
adult population: dynamic modeling of incidence, mortality, and prediabetes prevalence. Popul Health Metr. 2010;8:29.
domingo, 11 de setembro de 11 25
26. Diabetes
Qualidade de vida
Microvasculares
Aumento dos custos
Macrovasculares
Morbidade
Neuropáticas Mortalidade
domingo, 11 de setembro de 11 26
27. Neuropatia do diabetes
• É um conjunto de síndromes neuropáticas
domingo, 11 de setembro de 11 27
28. Neuropatia sensitivo-
motora distal
simétrica do diabetes
• Polineuropatia do diabetes
• É a mais prevalente
• 30 a 50% dos diabéticos*
• 10-20% têm dor como o
primeiro sintoma**
* Barrett AM, Lucero MA, Le T, Robinson RL, Dworkin RH, Chappell AS. Epidemiology, public health burden, and treatment of
diabetic peripheral neuropathic pain: a review. Pain Med. 2007;8:S50-S62.
** Veves A, Backonja M, Malik RA. Painful diabetic neuropathy: epidemiology, history, early diagnosis, and treatment options.
Pain Med. 2008;9:660-674.
domingo, 11 de setembro de 11 28
29. Polineuropatia do diabetes
% de casos de DPN não diagnosticados
Casos leves Casos graves
30%
60%
* Argoff CE, Cole BE, Fishbain DA, Irving GA. Diabetic peripheral neuropathic pain: clinical and quality-of-life issues. Mayo Clin
Proc. 2006;81:S3-S11.
domingo, 11 de setembro de 11 29
30. Polineuropatia do diabetes
Fatores de risco para a DPN
Modificáveis
Controle glicêmico ruim (HbGli elevada)
Obesidade
Hiperlipidemia / Hipertrigliceridemia
Hipertensão
Agentes iatrogênicos (metformina, isoniazida)
Déficit de vitamina B12
Agentes tóxicos (álcool, nicotina)
domingo, 11 de setembro de 11 30
31. Polineuropatia do diabetes
Fatores de risco para a DPN
Modificáveis Não modificáveis
Controle glicêmico ruim (HbGli elevada) Duração do diabates
Obesidade Idade
Hiperlipidemia / Hipertrigliceridemia Sexo masculino
Hipertensão Altura
Agentes iatrogênicos (metformina, isoniazida) História familiar de PNP
Déficit de vitamina B12
Agentes tóxicos (álcool, nicotina)
domingo, 11 de setembro de 11 31
32. Fisiopatologia da DPN
Mecanismo Efeito
Aumento do fluxo de glicose pela via dos Acúmulo de sorbitol, frutose, mioinositol e
polióis produtos de glicação avançada
Estresse oxidativo, Aumento de radicais livre, aumento de
ativação de proteina-quinase C angiotensina 2 e endotelina -> hipóxia no
nervo
Distúrbios no metabolismo de ácidos graxos Alterações nas membranas celulares de
essenciais e prostaglandinas nervos e anormalidades microvasculares
Redução na expressão do NGF, apoptose neuronal, redução no transporte
neurotrofina-3 e Fator de crescimento axonal
semelhante a insulina
Formação de auto-anticorpos contra ganglios
Processos imumulógicos
simpáticos, medula adrenal e nervo vago
domingo, 11 de setembro de 11 32
33. Sintomas da DNP
• Dor
• Formigamento
• Fraqueza
• Desequilíbrio
• Ataxia
domingo, 11 de setembro de 11 33
34. Dor
Dor paroxística e persistente independente de estímulos
Queimação, latejamento
Picadas de agulhas ou de formigas
Sensações de calor ou frio nos pés
Cãimbras
Coceiras
Dormência
Dor paroxística e persistente relacionada a estímulos
Hiperalgesia
Alodínea
domingo, 11 de setembro de 11 34
35. Rastreio para DPN
Pelo menos 2 testes (1x/ano)
• Uso de questionários para
avaliação da dor
• Uso do monofilamento (10-g)
• Teste de sensibilidade
vibratória
• Avaliação de reflexos
profundos
domingo, 11 de setembro de 11 35
36. Tratamento
• Lentificar a progressão
• Aliviar os sintomas
domingo, 11 de setembro de 11 36
37. Tratamento
Controle do avanço da doença
• Controle glicêmico
• melhorar níveis médios
• reduzir flutuações
• Hábitos de vida e comorbidades
• Cessar tabagismo
• Controle obesidade
• Redução da pressão arterial
domingo, 11 de setembro de 11 37
38. Tratamento
Controle da dor
• Pregabalina (Lyrica®)*
• Gabapentina (Neurontin®) Primeira Linha
• Duloxetina (Cymbalta®)
• Amitriptilina Segunda Linha
• Opióides
• Capsaicina em creme Alternativa
* Bril V, England J, Franklin GM, et al. Evidence-based guideline: treatment of painful diabetic neuropathy. Report of the
American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the
American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation 2011. Neurology. 2011;76:1758-1765.
domingo, 11 de setembro de 11 38
39. Tratamento
Controle da dor
Primeira Linha Primeira Linha
Primeira Linha Primeira Linha Seg. Linha
Capsaicina
Tempo
domingo, 11 de setembro de 11 39
40. Tratamento
Medicamento Dose Mecanismo
reduz a liberação de
Pregabalina (Lyrica®) 300-600mg/d neurotransmissores em neurônios
hiperexcitados
reduz a liberação de
Gabapentina (Neurontin®) 900-3600mg/d neurotransmissores em neurônios
hiperexcitados
Inibição da recaptação de serotonina e
Duloxetina (Cymbalta®) 60-120mg/d noradrenalina
Tramadol até 200mg/d Ação nos receptores opióides-mu
Depleta e evita o acúmulo de
Capsaicina 0,075% 4x/d substância P nos neurônios sensitivos
da periferia
domingo, 11 de setembro de 11 40
41. Tratamento não
medicamentoso
• Implante de
estimulador
medular
domingo, 11 de setembro de 11 41
42. Terapias emergentes
• Ácido alfa-lipóico (Thioctacid®)
• inibia a aldose redutase (via dos polióis)
• Em trials houve melhora da dor*
• Necessita de mais estudos
• Suplementos de vitaminas B e ácido fólico
• reduzem os níveis de homocisteína circulantes
• há alívio da dor e melhora na qualidade de
vida**
* Ziegler D, Ametov A, Barinov A, et al. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic
polyneuropathy. Diabetes Care. 2006;29:2365-2370.
** Stracke H, Lindemann A, Federlin K. A benfotiamine-vitamin B combination in treatment of diabetic
polyneuropathy. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1996;104:311-316.
**Woo KS, Chook P, Chan LL, et al. Long-term improvement in homocysteine levels and arterial endothelial function
after 1 year folic acid supplementation. Am J Med. 2002;112:535-539.
domingo, 11 de setembro de 11 42
43. Terapias emergentes
• Toxina botulínica
• Um estudo
• Injeções subdérmicas na planta dos pés
• Alívio da dor*
* Yuan RY, Sheu JJ, Yu JM, et al. Botulinum toxin for diabetic neuropathic pain: a randomized double-blind crossover
trial. Neurology. 2009;72:1473-1478.
domingo, 11 de setembro de 11 43
44. Síndrome da
Imunodeficiência
Adquirida
(AIDS)
domingo, 11 de setembro de 11 44
45. AIDS no Brasil
Prevalência 15-49 anos: 0,6%
Fonte: Boletim epidemiológico DST, HIV/AIDS do MS / 2010
domingo, 11 de setembro de 11 45
46. NeuroAIDS
• Doença causada diretamente pelo vírus
• 40 a 70% dos infectados
• Manfestação inicial em 25% dos infectados
domingo, 11 de setembro de 11 46
47. Prevalência em 100.000hab
300
225
150
75
0 NeuroAIDS
ELA Miastenia Esclerose Múltipla
domingo, 11 de setembro de 11 47
48. Características do vírus
• Neurotropismo
• Neuroinvasividade
• Neurovirulência
Imunohistoquímica para HIV p24
domingo, 11 de setembro de 11 48
49. Transendothelial migration of the HIV-1-
infected macrophage through the disintegrated
endothelial junctions of adjacent CEC
HIV-1
HIV-1
HIV-1 Free HIV-1 virus in
HIV-1 peripheral circulation
HIV-1 HIV-1
N which may infect CECs
directly
Macrophage HIV-1 HIV-1
HIV-1 N
N HIV-1
N
N
HIV-1-infected
monocyte/macrophage
in peripheral circulation Astrocyte
N
N
HIV-1
CNS environment
HIV-1-infected
monocyte/macrophage N CEC
inside CNS parenchyma
N
Fig. 1. Potential mechanisms for HIV-1 entry through a disrupted blood-brain barrier into the central nervous system (CNS) environment. CEC = cerebral
endothelial cell; N = nucleus.
domingo, 11 de setembro de 11 49
50. Fases da doença
Meningoencefalite, mielite
Precoce transversa, polineuropatias
Latente Polirradiculoneurites, miosites
Demência associada ao HIV,
Tardia mielopatia vacuolar
domingo, 11 de setembro de 11 50
51. Mielopatia pelo HIV
• Mielopatia vacuolar (mais comum)
• paraparesia espástica, ataxia, distúrbios
esfincterianos lentamente progressivos.
• degeneração esponjosa e vacuolização.
• quadro arrastado.
• Mielite transeversa
• disfunção sensitivo-motora de rápida instalação
com nível sensitivo.
domingo, 11 de setembro de 11 51
52. Encefalopatia pelo HIV
• Definidora de AIDS em 3% dos casos
• 25% dos pacientes terão encefalopatia
• 90% com evidências histológicas em
autópsias
• Uma das principais causas de demência em
jovens
domingo, 11 de setembro de 11 52
53. Encefalopatia pelo HIV
• Alteração cognitiva:
• Dificuldade de concentração
• Esquecimento
• Dificuldade para leitura e atividades com
raciocínio complexo
• Alteração motora:
• tremor
• desequilíbrio
• dificuldade com movimentos rápidos
domingo, 11 de setembro de 11 53
54. Encefalopatia pelo HIV
• Exame do estado mental (MMSE /
Neuropsicológico)
• Líquor (diagnóstico diferencial)
• RNM (hipersinal, atrofia)
domingo, 11 de setembro de 11 54
55. Tratamento
• HAART (highly active antiretroviral therapy)
• 26 drogas
• 4 com boa penetração pela barreira hemato-
encefálica: Estavudina, Abacavir, Nevirapina e
Zidovudina
• Tratamento sintomático (ex. psiquiátrico)
• Tratamento de comorbidades
• Reabilitação
• Terapia ocupacional, fisioterapia,
fonoaudiologia
domingo, 11 de setembro de 11 55
56. “We are such stuff as dreams
are made on”
William Shakespeare
decastro@neurolife.med.br
domingo, 11 de setembro de 11 56