Aula apresentada à turma de Farmácia da Universidade de Sorocaba

1. Aula 7 - Testes de Estabilidade e
Fundamentos de Cinética
Química

2. Introdução
 Maior exigência de qualidade do consumidor;
 Surgimento de biofármacos;
 Substituição do empirismo por elucidações científicas
(estabilidade baseada em princípios físico-químicos);
 Maior exigência dos órgãos regulamentadores;
Estudos de estabilidade referem-se à:
• Molécula isolada
• Preparação final
• Meio de reconstituição (se for o caso)

3. Introdução
• Aprovação do Dossiê de produto
- Problemas nos controles laboratoriais
Falhas nos protocolos para testes de estabilidade
Incapacidade em comprovar os prazos descritos
Número inadequado de testes
Testes inadequados

4. Fatores interferentes na estabilidade de um medicamento
 Fatores extrínsecos
 Incidência de Luz
 Umidade
 Temperatura
 Ar
 Fatores Intrínsecos
 Fármaco
 Interações fármaco X excipiente
 Interações excipiente X excipiente
 Embalagem
 Características da formulação

5. Prazo de validade
Definição
“Tempo em que o medicamento permanece com suas

características físicas, químicas e físico-químicas dentro de limites
aceitáveis e previamente estabelecidos.”
“Tempo estimado, para que a concentração declarada do fármaco

caia até 10%.”
Cinética Química
 As reações de degradação nos medicamentos ocorrem a
velocidades definidas e são de natureza química, dependente da
concentração dos reagentes, da temperatura, do pH, da radiação ou
da presença de catalizadores.

6. Prazo de validade
Ordem de reação
 Em geral, por determinação da ordem da reação, pode-se
definir a variação da velocidade da reação com a
concentração dos reagentes.
Ordens mais comuns:
 Zero
 Primeira Ordem
 Pseudoprimeira Ordem

7. Reações de Ordem Zero
A velocidade da reação é independente da concentração da
substância ativa. O fator limitante da reação é outro que não a
concentração da substância que sofre a reação.
A (sólido) A (solução) B (produto de decomposição)
A velocidade de decomposição pode ser descrita como a taxa
com que a concentração da substância diminui em função do
tempo (Ex: mg/mês, %fármaco/dia).

8. Reações de Ordem Zero
 Ca  Concentração do material A a
reagir
dCa
k  k constante de proporcionalidade 
dt velocidade de reação
 t  tempo
Se Ca é cte.  <<x>> quantidade do reagente A disponível
dx  x = kt + cte
k
dt

9. Se a reação seguir uma ordem Zero o gráfico x X t será:
Gráfico representando a
quantidade de fármaco que
sofre reação em função do
tempo, descrevendo uma
cinética de reação de ordem
zero
k indica a quantidade de
fármaco que se degrada
com o tempo
Para t=0 temos a
concentração constante

10. O sistema anterior é válido para suspensões e outros que
se comportam como suspensões.
Representação da
absorbância de um
corante extraído de uma
preparação em função
do tempo

11. Reações de Primeira Ordem
 A velocidade de reação depende da concentração do reagente.
A velocidade de reação é diretamente proporcional à
concentração do reagente.
A  produtos (vel. = k.Ca)
Assim a diminuição da concentração =
dCa por integração ln Ca kt i
kCa
dt
 onde: i = constante de integração
 Convertendo para log decimal (base 10)
k
k log C log C 0 (t t0 )
log Ca t constante
2 , 303
2 , 303

12. Curvas traduzindo a
degradação de um
fármaco de acordo
com uma cinética de
reação de primeira
ordem
- k/2,303 = a
onde:

13. Utilizando dois limites C1 e C2 e t1 e t2 temos a seguinte equação:
2 , 303 C1
k log
t2 t1 C2
Esta equação permite calcular a velocidade de decomposição da
substância em qualquer intervalo de tempo.
C0
2 , 303
k log
t C
Esta expressão permite calcular a velocidade de reação (k) por
determinação da concentração do fármaco existente para qualquer
tempo.

14. O tempo necessário para que uma fração de fármaco se degrade
pode ser facilmente calculada. Por exemplo, o t1/2 ou t0,5 é o
tempo necessário para que 50% do fármaco se degrade, podendo
ser calculado como segue:
C0
2 , 303 2 , 303 100 2 , 303 0 , 693
t 0 ,5 log log log 2
k C k 50 k k
Para determinar o prazo de validade é necessário determinar o t0,1
ou t10%, tempo para que 10% do fármaco seja degradado.
C0
2 , 303 2 , 303 100 2 , 303 0 ,104
t 10 % log log log 1,111
k C k 90 k k

15. Reação de Pseudoprimeira Ordem
Quando a velocidade de reação depende da concentração de dois
reagentes a cinética de reação será de segunda ordem.
Vel = K.Ca.Cb ou K.Ca.Ca ou K.Ca2
A equação de pseudoprimeira ordem é aquela que apesar de ser
bimolecular, um dos reagentes encontra-se em excesso, de modo
que a reação não dependa de sua concentração.
Ex.:
Éster + OH- (excesso)  ácido carboxílico + álcool + OH-(excesso)

16. Gráfico de
degradação de uma
substância de
acordo com uma
cinética de
pseudoprimeira
ordem para vários
valores de pH a
25°C.

17. Influência do pH sobre a degradação
O valor de K de
reações hidrolíticas,
catalisadas por H+ ou
OH- podem variar
consideravelmente
com o pH.
Efeito do pH sobre a
hidrólise do metil-DL-
-fenil-2
piperidilacetato a 80°C

18. Influência da temperatura sobre a degradação
Para que as constantes de velocidade possam ser usadas na
formulação de preparações farmacêuticas é necessário avaliar o
efeito da temperatura sobre a reação. Esta determinação permite
prever a estabilidade do produto a uma temperatura normal em
prateleira a partir dos resultados obtidos nos ensaios de
estabilidade acelerada.
Em geral para cada aumento de 10°C temos K x 2
Equação de Arrhenius:
Ha 1
log k log S
2 ,303 R T

19. Influência da temperatura sobre a degradação
Equação de Arrhenius.
Ha 1
log k log S
2 ,303 R T
sendo y = ax + b
y  log k  k  velocidade específica de degradação da
substância
a  - Ha/2,303R  - Ha  calor de ativação e R  constante
universal dos gases = 1,987 cal/grau mol
x  1/T  T  temperatura absoluta  T°C + 273
b  log S  S  fator de freqüência (é a medida da freqüência
das colisões efetivas que ocorre entre as moléculas para que
reajam).

20. Efeito da temperatura
sobre a velocidade de
degradação
Representação de
Arrhenius traduzindo o
método para
determinação da energia
de ativação e o efeito da
temperatura sobre a
degradação da substância
em estudo
Para obter o k25°C basta
extrapolar a reta.
Determinando o k25°C
calcula-se o t10% para
determinar o prazo de
validade.

21. Quando não é possível o cálculo por só possuir 2 pontos ou 1
ponto e o calor de ativação pode-se utilizar a derivação da
equação.
k2 Ha T2 T1
log
k1 2 ,303 1,987 T2 T1

22. Limitações da equação de Arrhenius aplicada a ensaios de
estabilidade
Embora o cálculo de k a temperaturas elevadas tenha auxiliado na
previsão da estabilidade, algumas situações tornam a utilização
da equação errada ou inválida.
Ex.
• Evaporação do solvente.
• Aumento da temperatura  variação da umidade relativa.
• Aumento da temperatura  diminuição da solubilidade de
O2.
• Aumento da temperatura  diminuição da viscosidade
• Degradação por mecanismos diferentes a diferentes
temperaturas.

23. Recursos a técnicas simplificadas para previsão da estabilidade
Têm sido usadas
técnicas gráficas
simplificadas para
prever a diminuição
do teor de
substância durante
o período de tempo
de armazenamento
em prateleira.

24. Representação dos valores
de t10% em função da
temperatura absoluta-1

25. Caso o tempo para 90% da concentração inicial seja rápido é
possível prever uma sobre dose a ser adicionada a formulação
Representação
das curvas
médias para
uma diminuição
normal

26. Exercício: Em um ensaio de estabilidade a temperaturas variadas obteve-se os
seguintes valores de percentagem da concentração em função do tempo.
horas conc(%)-40 conc(%)-50 conc(%)-60 conc(%)-70
10 99,890 99,720 99,183 98,059
20 99,780 99,442 98,374 96,157
40 99,561 98,886 96,774 92,461
80 99,124 97,785 93,652 85,490
120 98,689 96,696 90,630 79,045
150 98,364 95,888 88,428 74,532
300 96,754 91,945 78,196 55,550
600 93,614 84,538 61,146 30,858
900 90,576 77,728 47,813 17,141
Determine:
• A ordem da reação.
• As constantes de velocidade para cada uma das temperaturas.
• O calor de reação
• A velocidade de reação a 25°C, pelo gráfico de Arrhenius.
• O tempo para atingir 90% da concentração a 25°C, através do método
simplificado.
• A sobre-dose a adicionar na formulação que possibilite dobrar o prazo
de validade encontrado.