Hépatite C
Virus & Marqueurs
Stéphane Chevaliez

Centre National de Référence
des Hépatites Virales B, C et delta
Laborato...
Hépatite C : virus et marqueurs

Virus de l’Hépatite C
• Découvert par Houghton en 1989

• 1ère cause d’hépatite chronique...
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Virus de l’Hépatite C
• Famille : Flaviviridae
• Genre : Hepacivirus

Phylogénie de la ré...
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Virus de l’Hépatite C
• Famille : Flaviviridae
• Genre : Hepacivirus
• Hôte naturel : Hom...
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Organisation Structurale

Catanese et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(23):9505-10...
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Organisation Structurale

Lindenbach BD, Rice CM. Nat Rev Microbiol 2013;11:688-700; Cata...
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Organisation Génomique des
Flaviviridae
0

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Organisation Génomique

Scheel TK, Rice CM. Nat Med. 2013;19(7):837-49.
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Réseaux d’Interactions

Park et al, BMC Bioinformatics 2010, 11(Suppl 1): S23.
Hépatite C : virus et marqueurs

Protéine de Capside

Domaine d’interaction avec l’ARN viral

Boulant et al, J Virol 2005,...
VHC G1b
Piodi et al., Hepatology 2008, 48(1): 16-27.
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Capside et Lipides

Bartenschalger et al., Trends Microbiol 2011 Feb;19(2):95-103.
Hépatite C : virus et marqueurs

Interaction entre la Capside et DGAT-1

*Diacylglycérol diacyltransférase-1

Herker et al...
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Glycoprotéine E2
• Hétérodimère avec E1
• Régions hypervariables
– HVR1
– HVR2
– igVR
• R...
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Étape Précoce : Entrée du VHC

Lindenbach BD, Rice CM. Nat Rev Microbiol 2013;11:688-700.
Hépatite C : virus et marqueurs

HVR1

Région HVR1 (27 amino-acides)

 80% de divergence nucléotidique entre génotypes
 ...
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Transmission du VHC
Hépatite C : virus et marqueurs

Analyse Phylogénique
4a_ED43

Patient 7
Patient 4

Patient 8

1b_AWV2C33
1a_HCT18X5

HVR1...
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Protéine p7
• Viroporine dont la
structure 3D a été
récemment déterminée par
ME
• Rôle(s)...
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Rôle in vivo ?

Scheel TK, Rice CM. Nat Med. 2013;19(7):837-49.
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Activité Antivirale du BIT225
• IC50 de 314 nM dans le modèle du BVDV
• Activité synergiq...
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Activité Antivirale in vivo
• Phase II
- Patients VHC
- Patients VIH (inhibiteur de Vpu)
...
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Protéine NS2
• NS2 (région N-ter)
– Rôle dans l’organisation
de la formation des
nucléoca...
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Protéine NS3-4A

Raney et al., J Biol Chem 2010, 285(30): 22725-731.
Hépatite C : virus et marqueurs

Inhibition de la Production d’IFN par NS3

Rehermann B., J Clin Invest. 2009 Jul;119(7):1...
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Cycle Viral du VHC & Cibles des DAAs

Lange et al., EMBO Mol Med. 2013 Sep 16.
Hépatite C : virus et marqueurs

Caractéristiques des IP

Lange & Zeuzem., J Hepatol 2011;55(3):692-701.
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Protéase NS3

Raney et al., J Biol Chem 2010, 285(30): 22725-731.
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Telaprevir
Telaprevir Dosing
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Log10 HCV RNA (IU/mL...
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Inhibiteurs de Protéase
Telaprevir

Approved

First generation

Boceprevir

Approved

Fir...
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Protéine NS5A
• Protéine essentielle à la formation des complexes
de réplication
• Phosph...
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Cycle Viral du VHC & Cibles des DAAs

Lange et al., EMBO Mol Med. 2013 Sep 16.
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Caractéristiques des IP

Lange & Zeuzem., J Hepatol 2011;55(3):692-701.
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Inhibiteurs de NS5A
Daclatasvir

Phase 3

First generation

Ledipasvir (GS-5885)

Phase 3...
Nouvelles Hépatite C : virus et marqueurs

Protéine NS5B: RdRp

Lesburg et al., Nat struct Biol 1999, 6: 937-943; Bressane...
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Réplication Virale

– Modèle du poliovirus
. Virus à ARN monocaténaire de
polarité positi...
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Variabilité Génétique
• Erreurs au cours de la réplication
– Fréquentes
• 10-4-10-4 mutat...
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Diversification des Génotypes

Smith et al., Hepatology 2014;59(1):318-27.
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Distribution des Génotypes

1a,

Adapted from Fang J., et al. J. Clin Liver Dis. 1997.
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Distribution en Quasi-espèce

Domingo, E. Cell 1978, 13 (4):735-744.
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Cibles des Molécules Antivirales
Site C (Palm)
(A-837093)
Mutants: 411, 414, 448

Site A ...
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Caractéristiques des IP

Lange & Zeuzem., J Hepatol 2011;55(3):692-701.
Hépatite C : virus et marqueurs

Inhibiteurs de NS5B
Sofosbuvir

Approved

Nuc

Partial clinical hold

Nuc

Deleobuvir

Ph...
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Activité Antivirale du MK-0608
wt S282

wt S282R/T/I
MK-0608 at 1mg.kg-1 orally

HCV RNA ...
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Activité Antivirale du Sofosbuvir
Population

Treatment groups

SVR12 rates (n/N)

NEUTRI...
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Cycle Viral

Lindenbach and Rice, Nature (2005), 436: 933-938.
Quasi-espèces virales: exemple du VHC

"Membranous Web"

Paul et al., J Virol 2013;87(19):10612-27.
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  • Core protéine est formée de 2 domaines D1 et D2.
    L’analyse HCA (hydrophobic cluster analysis) montre la présence de 2 clusters hydrophobes (2 et 4) et 3 clusters fortement basiques (1, 3 et 5) au niveau du domaine D1.
    Le domaine D1 est capable d’interagir avec l’ARN viral, tandis que le domaine D2 hydrophobe permet l’association de la protéine de capside avec les gouttelettes lipidiques intracytoplasmiques
  • Core protein, lipid droplets, and nuclei are stained in red, green, and blue, respectively.
  • Rôle crucial des gouttelettes lipidiques dans la formation des nucléocapsides: plusieurs modèles sont proposés
    1- Les gouttelettes lipidiques assurent le transport des protéines de capside des sites de réplication vers les sites d’assemblage
    2- L’assemblage des nucléocapsides est initié à la surface des gouttelettes lipidiques
    A ce jour aucun argument scientifique ne permet de trancher entre ces deux modèles.
  • DGAT-1 est une des deux enzymes qui catalyse l’étape finale de la biosynthèse des TG et sont donc essentiel dans la constitution des gouttelettes lipidiques. L’inhibition de de la DGAT-1 à l’aide d’un mécanisme d’interférence à l’ARN affecte sévèrement la production de virus infectieux dans des cellules d’hépatomes.
  • La structure de la protéine récemment proposée fait apparaître 3 domaines DI, DII et DIII avec au total 9 ponts disulfure indiqués par des barres noires.
    Trois régions hypervariables sont présentes au niveau de E2: HVR1 et 2 et la région variable intergénotypique
    Ces deux dernières ont été récemment montrées indispensables au bon repliement de E2 au sein de l’hérérodimère E1-E2 et donc importantes pour l’infectiosité des virions
  • P7 s’organise sous forme d’hexamères d’un PM de 42 kDa avec 2 domaines transmembranbaires
    In vitro en culture cellulaire, a été montré jouer un rôle dans la sécrétion des néovirions
    P7 est requis au virus pour se répliquer chez le chimpanzé.
    De plus en plus d’études suggèrent que p7 pourrait avoir des fonction similaires à M2 des virus grippaux de type A, c'est-à-dire un rôle dans les étapes précoces au cours de l’entré virale ainsi qu’un rôle dans les tapes tardives au cours de la sécrétion des particules virales protégeant ainsi les Gp des pH acides même si cette deuxième hypothèse est discuté car Gp HCV sont relativement stable à pH acide et on ne sait pas si p7 fait parti de la particule virale.
  • BVDV: bovine viral diarrhea virus
    CMA and CMC are two nucloeside analogues
  • BVDV: bovine viral diarrhea virus
  • NS2 est une cysteine-protéase de 217 aa qui comprend un domaine N-ter hydrophobe permettant de se lier aux membranes et un domaine C-ter globulaire avec un sous-domaine cytosolique protéasique.
    Le domaine protéasique est capable de former des homodimères afin de former un site catalytique actif permettant d’assurer en cis le clivage NS2-NS3.
    La topologie du domaine hydrophobe NS2 a été récemment déterminé par RMN (résonance magnétique nucléaire) et fait apparaître 3 segments transmembranaires (TMS1, 2 et 3). De plus, il a été démontré que la région N-ter de NS2 apparaît indispensable dans l’organisation de la formation des nucléocapsides, mécanisme complexe, qui semble étroitement associé aux gouttelettes lipidiques et qui en plus de la protéine de capside requiert d’autre partenaires tel que E1, E2, p7 et NS2.
    NS2 est capable d’interagir avec de nombreux partenaires p7, E2, NS3 et plus modérément NS5A
  • La protéine NS3 comprend deux domaines, un domaine protéasique (serine protéase qui assure la plupart des clivages en trans puis en cis) et un domaine hélicase qui represénte 70% de la protéine NS3 avec 444 amino acides.
    En rouge est représenté le domaine protéasique en présence de son cofacteur la potéine NS4A en violet et son substrat. Le site actif est constitué d’une triade catalytique (His-57, Asp-81, Ser-139).
    En gris sur votre droite le domaine hélicase avec le site catalytique/NTP
  • Sur cette diapositive, les acides aminées participant à la poche hydrophobe responsable de l’interaction avec le substrat.
    Comme vous le savez, la protéase NS3 est une des cibles majeur des antiviraux en développement, dont le boceprevir et le telaprevir qui bénéficient de l’AMM depuis septembre 2011.
    Les principlaes substitutions amino acidiques impliqués dans la résistance à ces composés, il s’agit des positions 36, 41, 43, 54, 155, 168, 170 et 156 qui peuvent être présentes seules ou en association et qui confèrent des degrés variables de résistance.
  • 2nd wave: better dosing, improved tolerability, broader genotype coverage
    2nd generation: pan-genotype, high barrier to resistance
  • Double membrane vesicles (DMV)
  • Chevaliez s virus hcv+marqueurs2014

    1. 1. Hépatite C Virus & Marqueurs Stéphane Chevaliez Centre National de Référence des Hépatites Virales B, C et delta Laboratoire de Virologie & INSERM U955 Hôpital Henri Mondor Université Paris-Est Créteil
    2. 2. Hépatite C : virus et marqueurs Virus de l’Hépatite C • Découvert par Houghton en 1989 • 1ère cause d’hépatite chronique et de cirrhose en Europe et en Amérique du Nord • 1ère indication de transplantation hépatique dans les pays industrialisés Afdhal, NH. 2004; Sem Liv Dis, 24(Supp 2): 3-8.
    3. 3. Hépatite C : virus et marqueurs Virus de l’Hépatite C • Famille : Flaviviridae • Genre : Hepacivirus Phylogénie de la région codant la protéine NS5B Adapted from Simmonds et al., 1999; 2001.
    4. 4. Hépatite C : virus et marqueurs Virus de l’Hépatite C • Famille : Flaviviridae • Genre : Hepacivirus • Hôte naturel : Homme • Tropisme : Hépatocyte
    5. 5. Hépatite C : virus et marqueurs Organisation Structurale Catanese et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(23):9505-10.
    6. 6. Hépatite C : virus et marqueurs Organisation Structurale Lindenbach BD, Rice CM. Nat Rev Microbiol 2013;11:688-700; Catanese et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(23):9505-10.
    7. 7. Hépatite C : virus et marqueurs Organisation Génomique des Flaviviridae 0 1800 3600 5400 7200 9000 10800 C E1 E2 NS2 NS3 NS4B NS5A 4A 5’UTR p7 Hepatitis C virus NS5B 3’UTR Pestivirus NS2 NS3 4A E2 p7 C E0 E1 Npro 5’UTR NS4B NS5A NS5B 3’UTR 5’UTR Cap C prM Yellow fever virus E NS1 2A 2B NS3 NS4A 4B NS5 3’UTR
    8. 8. Hépatite C : virus et marqueurs Organisation Génomique Scheel TK, Rice CM. Nat Med. 2013;19(7):837-49.
    9. 9. Hépatite C : virus et marqueurs Réseaux d’Interactions Park et al, BMC Bioinformatics 2010, 11(Suppl 1): S23.
    10. 10. Hépatite C : virus et marqueurs Protéine de Capside Domaine d’interaction avec l’ARN viral Boulant et al, J Virol 2005, 79(17): 11353-11365. Domaine d’interaction avec LD
    11. 11. VHC G1b Piodi et al., Hepatology 2008, 48(1): 16-27.
    12. 12. Hépatite C : virus et marqueurs Capside et Lipides Bartenschalger et al., Trends Microbiol 2011 Feb;19(2):95-103.
    13. 13. Hépatite C : virus et marqueurs Interaction entre la Capside et DGAT-1 *Diacylglycérol diacyltransférase-1 Herker et al., Nat Med 2010, 16(11): 1295-1298.
    14. 14. Hépatite C : virus et marqueurs Glycoprotéine E2 • Hétérodimère avec E1 • Régions hypervariables – HVR1 – HVR2 – igVR • Rôles – HVR2 et igVR indispensables au “folding“ E1-E2 – Étapes précoces (interaction avec CD81, peptide de fusion) Krey et al., PLoS Pathog. 2010, 6(2): e1000762; McCaffrey et al., J Gen Virol 2011, 92: 112-121.
    15. 15. Hépatite C : virus et marqueurs Étape Précoce : Entrée du VHC Lindenbach BD, Rice CM. Nat Rev Microbiol 2013;11:688-700.
    16. 16. Hépatite C : virus et marqueurs HVR1 Région HVR1 (27 amino-acides)  80% de divergence nucléotidique entre génotypes  Epitope majeur de neutralisation Timm et al., World J Gastroenterol 2007; 13(36)4808-4817.
    17. 17. Hépatite C : virus et marqueurs Transmission du VHC
    18. 18. Hépatite C : virus et marqueurs Analyse Phylogénique 4a_ED43 Patient 7 Patient 4 Patient 8 1b_AWV2C33 1a_HCT18X5 HVR1 Région (81 nt) CLUSTALX DNADist (PHYLIP 3.5) Matrice de distance: Kimura 2-parameter (Ts/Tv=2) Neighbor-Joining Bootstraping : 1000 replicates NJPlot Patient 6 3a_CB 2a_Q2B 1a_HCT27X5 S1 (6/05) Patient 3 (01/05) S2 (6/05) S3 (6/05) S4 (6/05) Patient 3 (7/04) Patient 2 (9/04) Patient 2 (7/04) Patient 3 (9/05) 100 Patient 3 (7/05) S5 (7/05) 5a_SA13 Patient 1 (7/04) Surfaces inertes Séroconversion VHC Patients VHC chroniques Girou et al., Clin Infect Disease 2008, 47(5): 627-633. 2b_JFH1 6a_33 0.2 1b_HVR3812
    19. 19. Hépatite C : virus et marqueurs Protéine p7 • Viroporine dont la structure 3D a été récemment déterminée par ME • Rôle(s) in vivo ? • Cible thérapeutique potentielle Luik et al., Proc Natl Acad Sci 2009, 4;106(31): 12712-6; Griffin S, Proc Natl Acad Sci 2009, 106(31): 12567-68.
    20. 20. Hépatite C : virus et marqueurs Rôle in vivo ? Scheel TK, Rice CM. Nat Med. 2013;19(7):837-49.
    21. 21. Hépatite C : virus et marqueurs Activité Antivirale du BIT225 • IC50 de 314 nM dans le modèle du BVDV • Activité synergique Luscombe et al., Antiviral Res 2010 May;86(2):144-53.
    22. 22. Hépatite C : virus et marqueurs Activité Antivirale in vivo • Phase II - Patients VHC - Patients VIH (inhibiteur de Vpu) - Patients coinfectés • Activité antivirale chez les patients G1 naïfs de traitement - 200 à 400 mg en combinaison avec SOC pendant 4 semaines suivi de la bithérapie pendant 44 semaines - Réduction de l’ARN VHC . S4 : -4 Log (400 mg) vs -3 Log (groupe contrôle) . RVS : 100% (7/7) vs 75% (6/8) Tanwandee et al., AASLD 2012.
    23. 23. Hépatite C : virus et marqueurs Protéine NS2 • NS2 (région N-ter) – Rôle dans l’organisation de la formation des nucléocapsides • NS2pro (région C-ter) Jirasko et al., PLoS pathog 2010 Dec 16;6(12): e1001233; Ivo et al., Nature 2006, 442: 831-835.
    24. 24. Hépatite C : virus et marqueurs Protéine NS3-4A Raney et al., J Biol Chem 2010, 285(30): 22725-731.
    25. 25. Hépatite C : virus et marqueurs Inhibition de la Production d’IFN par NS3 Rehermann B., J Clin Invest. 2009 Jul;119(7):1745-54.
    26. 26. Hépatite C : virus et marqueurs Cycle Viral du VHC & Cibles des DAAs Lange et al., EMBO Mol Med. 2013 Sep 16.
    27. 27. Hépatite C : virus et marqueurs Caractéristiques des IP Lange & Zeuzem., J Hepatol 2011;55(3):692-701.
    28. 28. Hépatite C : virus et marqueurs Protéase NS3 Raney et al., J Biol Chem 2010, 285(30): 22725-731.
    29. 29. Hépatite C : virus et marqueurs Telaprevir Telaprevir Dosing 8 Patient 1018 6 4 LOD 2 0 1 Days Log10 HCV RNA (IU/mL) Log10 HCV RNA (IU/mL) 8 Telaprevir Dosing 14 HCV RNA (>100 IU/mL) Wild type T54A V36A/M Kieffer et al. Hepatology 2007;46:631-639. Patient 1002 6 4 LOD 2 0 1 R155K/T 36/155 A156V/T 36/156 Days 14
    30. 30. Hépatite C : virus et marqueurs Inhibiteurs de Protéase Telaprevir Approved First generation Boceprevir Approved First generation Simeprevir Approved* Second wave Faldaprevir (BI1335) Phase 3 Second wave Asunaprevir Phase 3 Second wave ABT450/r Phase 2 Second wave Sovaprevir Clinical hold Second wave GS-9451 Phase 2 Second wave IDX-320 Phase 2 Second wave Vaniprevir Phase 2 Second wave Danoprevir Phase 2 Second wave MK-5172 Phase 2 Second generation ACH-2684 Phase 2 Second generation *In US Pawlotsky JM., Seminars in Liver Diseases, in press.
    31. 31. Hépatite C : virus et marqueurs Protéine NS5A • Protéine essentielle à la formation des complexes de réplication • Phosphoprotéine régulée par PI4KIII alpha (enzyme localisé au niveau du RE) – P56 et p58 (forme hyperphosphoryléee) • Formée de 3 domaines • Cible d’inhibiteurs spécifiques Reiss et al., PLoS Pathog. 2013 May;9(5):e1003359.
    32. 32. Hépatite C : virus et marqueurs Cycle Viral du VHC & Cibles des DAAs Lange et al., EMBO Mol Med. 2013 Sep 16.
    33. 33. Hépatite C : virus et marqueurs Caractéristiques des IP Lange & Zeuzem., J Hepatol 2011;55(3):692-701.
    34. 34. Hépatite C : virus et marqueurs Inhibiteurs de NS5A Daclatasvir Phase 3 First generation Ledipasvir (GS-5885) Phase 3 First generation ABT-267 Phase 3 First generation ACH-2928 Phase 2 First generation PPI-668 Phase 2 First generation GSK 2336805 Phase 2 First generation BMS 824393 Phase 2 First generation Samatasvir Phase 2 First generation MK-8742 Phase 2 Second generation ACH-3102 Phase 2 Second generation GS-5816 Phase 2 Second generation Link et al,. J Med Chem. 2013 Dec 9; Degoey et al., J Med Chem. 2014 Jan 8; Pawlotsky et al., Seminars in Liver Disease, in press.
    35. 35. Nouvelles Hépatite C : virus et marqueurs Protéine NS5B: RdRp Lesburg et al., Nat struct Biol 1999, 6: 937-943; Bressanelli et al., Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96: 13034-13039; Ago et al., Srructure Fold Des 1999, 7: 14171426.
    36. 36. Hépatite C : virus et marqueurs Réplication Virale – Modèle du poliovirus . Virus à ARN monocaténaire de polarité positive Réplication De Clercq., Nature Review Drug Discovery, 2007; 6: 1001-18
    37. 37. Hépatite C : virus et marqueurs Variabilité Génétique • Erreurs au cours de la réplication – Fréquentes • 10-4-10-4 mutations par nucléotide copié au cours de la réplication du VHC Spontanées – Au hasard – • Absence d’activité exonucléasique 3’⇒5’ ("proofreading") – Accumulation de mutations • A l’origine de : – La diversification des types et des sous-types – La distribution en quasi-espèces
    38. 38. Hépatite C : virus et marqueurs Diversification des Génotypes Smith et al., Hepatology 2014;59(1):318-27.
    39. 39. Hépatite C : virus et marqueurs Distribution des Génotypes 1a, Adapted from Fang J., et al. J. Clin Liver Dis. 1997.
    40. 40. Hépatite C : virus et marqueurs Distribution en Quasi-espèce Domingo, E. Cell 1978, 13 (4):735-744.
    41. 41. Hépatite C : virus et marqueurs Cibles des Molécules Antivirales Site C (Palm) (A-837093) Mutants: 411, 414, 448 Site A (Thumb/fingertips) (JTK-109) Mutants: 495, 496, 499 A B D C Site B (Thumb) HCV-371 Mutants: 419, 423, 482 E Site E (Finger, hypothetical) GS-9190 Mutants: 445,448,452 Site D (Palm) (HCV796) Mutants: 316 Copyright © 2006 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, USA Site Actif (R7128) Mutants: 282
    42. 42. Hépatite C : virus et marqueurs Caractéristiques des IP Lange & Zeuzem., J Hepatol 2011;55(3):692-701.
    43. 43. Hépatite C : virus et marqueurs Inhibiteurs de NS5B Sofosbuvir Approved Nuc Partial clinical hold Nuc Deleobuvir Phase 2 NNuc BMS-791325 Phase 2 NNuc TMC-647055 Phase 2 NNuc Lomibuvir Phase 2 NNuc GS-9669 Phase 2 NNuc ABT-333 Phase 3 NNuc ABT-072 Phase 2 NNuc Setrobuvir Phase 2 NNuc VX-135 Pawlotsky et al., Seminars in Liver Disease, in press.
    44. 44. Hépatite C : virus et marqueurs Activité Antivirale du MK-0608 wt S282 wt S282R/T/I MK-0608 at 1mg.kg-1 orally HCV RNA (Log IU/mL) 7 6 5 4 3 - 4,6 2 1 0 TMA + + + + -15 -10 -5 0 5 - - - - - - - - + - 4,1 + LOQ (20 IU/mL) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 Days
    45. 45. Hépatite C : virus et marqueurs Activité Antivirale du Sofosbuvir Population Treatment groups SVR12 rates (n/N) NEUTRINO1 G1/4/5/6 Treatment-naive SOF+RBV+P/R 12 wks 90% (295/327) FISSION G2/3 Treatment-naive SOF+RBV 12 wks pegIFN+RBV 24 wks 67% (170/253) 67% (162/243) G2/3 IFN intolerant, ineligible, unwilling SOF+RBV 12 wks Placebo 78% (161/207) 0% (0/71) G2/3 Treatmentexperienced SOF+RBV 12 wks SOF+RBV 16 wks 50% (50/100) 73% (69/95) POSITRON FUSION - 28 patients relapsed and no S282T amino acid substitution was found in any relapsers by deep-sequencing1 Lawitz et al., N Engl J Med 2013;368(20):1878-87; Jacobson et al., EASL 2013, Abstract 61; Nelson et al., EASL 2013 Abstract 6.
    46. 46. Hépatite C : virus et marqueurs Cycle Viral Lindenbach and Rice, Nature (2005), 436: 933-938.
    47. 47. Quasi-espèces virales: exemple du VHC "Membranous Web" Paul et al., J Virol 2013;87(19):10612-27.

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