14 janv. 2014

 http://www.slideshare.net/tag/du2013

DU 2014 Hépatites Virales

LiverCenter
mardi 14 janvier 14
Lundi 13 janvier 2014
09 h 00 - 10 h 00
10 h 00 - 10h 45
10 h 45 - 11 h 00
11 h 00 - 11 h 45
11 h 45 - 12 h 45

13 h 00 - ...
Mercredi 15 janvier 2014

Modérateur V. Ratziu

09 h 00 - 10 h 00: HBV: Epidémiologie, Histoire
naturelle, Virologie, Marq...
14 janv. 2014

1945-2013: 401,992 Publications (PubMed)
in Cirrhosis or Hepatitis

mardi 14 janvier 14
14 janv. 2014

1945-2013: 401,992 Publications (PubMed)
in Cirrhosis or Hepatitis
1 Publication per 26 minutes, 54 per day...
14 janv. 2014

Thruth survival of Hepatologists’ conclusions
Half-life = 40 years
n=474

Poynard Ann Med 2002, Plos One 20...
14 janv. 2014

Thruth survival of Hepatologists’ conclusions
Half-life = 40 years
n=474

Poynard Ann Med 2002, Plos One 20...
14 janv. 2014

Thruth survival of Hepatologists’ conclusions
Half-life = 40 years
n=474

Poynard Ann Med 2002, Plos One 20...
14 janv. 2014

Epidémiologie et histoire naturelle de l’hépatite virale C
DU 2014
Thierry Poynard
Groupe Hospitalier Pitié...
Fibrotic Liver
Disease
F0
F1
F2
F3
F4
Hemorrhage

Liver failure
Poynard Lancet 1997

mardi 14 janvier 14

Cancer
http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx

mardi 14 janvier 14
mardi 14 janvier 14
2012 Global Deaths (France)
1. Lung:

1,590 000 (31,000)

2. Liver:

746,000 (8,000)

3. Stomach:

723,000 (4,400)

4. Col...
mardi 14 janvier 14
14 janv. 2014

Plan
• Resenti
• Prévalence, Incidence
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progre...
14 janv. 2014

Resenti grand public
Transaminite
1970

•

Ce n’est pas une maladie

Non-A non-B
1980

•

C’est une maladie...
14 janv. 2014

Cas 1: Mlle Koretz-Seef née Optimiste
• 85 ans
• Transfusée âge de 10 ans
• HIV négative
• Pas d’alcool
• P...
14 janv. 2014

Cas 2: Mr Pitié
 né Pessimiste
• Mort à 40 ans
• Hémophile infecté à l’âge de 30 ans
• HIV positif
• Alcool...
14 janv. 2014

Cas 3: Mr Salpêtrière né Fataliste
• Infecté VHC à l’âge de 20 ans
• Cirrhose 60 ans
• Guéri virologiquemen...
14 janv. 2014

Prevalence of extra-hepatic manifestations
60

Fatigue
Arthralgia
Paresthesia
Myalgia
Pruritus
Sicca syndro...
14 janv. 2014

Plan
• Resenti
• Prévalence, Incidence
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progre...
mardi 14 janvier 14
14 janv. 2014

mardi 14 janvier 14
2
4
1
5
3
6

mardi 14 janvier 14
Distribution of IL28B rs12979860 CC Genotype

Thomas Nature 2009
mardi 14 janvier 14
14 janv. 2014

Population at risk of liver fibrosis, cirrhosis and
hepatocellular carcinoma (Millions)
No advanced fibrosis
...
mardi 14 janvier 14
14 janv. 2014

French population (1% world) at risk of liver fibrosis,
cirrhosis and hepatocellular carcinoma (100,000)
No ...
14 janv. 2014

French liver related mortality:
Primary liver cancer and other (bleeding, hepatic insufficiency)
Liver Other...
14 janv. 2014

1994-2014: Hepatitis C in France
HCV-Ab

PCR+

Informed

Treated

Virus Cured

Dead

600 000
450 000
300 00...
mardi 14 janvier 14
14 janv. 2014

S. Deuffic-Burban et al Journal of Hepatology 2004

mardi 14 janvier 14
14 janv. 2014

Plan
• Resenti
• Prévalence, Incidence
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progre...
14 janv. 2014

Risque élevé: Exposition au sang
• Transfusion avant 1991
• Hémophiles transplantés, hémodialysés, gammaglo...
14 janv. 2014

Risque modéré: Exposition au sang
• Comportement sexuel à risque
• Infection herpes simplex 2, syphilis
• C...
14 janv. 2014

Risque nul ?
• Urines
• Selles
• Sécrétions vaginales
• Sperme ?
• Moustiques
• Tiques ??

33
mardi 14 janv...
14 janv. 2014

Facteurs de risque et dépistage: points clés
•Baby boomer 45-65: urgence
•Nouveaux infectés
•IVDU (PWID): 7...
mardi 14 janvier 14
mardi 14 janvier 14
14 janv. 2014

Drug-related or Sex-related ?

mardi 14 janvier 14
mardi 14 janvier 14
mardi 14 janvier 14
mardi 14 janvier 14
14 janv. 2014

Plan
• Natures
• Prévalence
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la...
14 janv. 2014

HCV and Fibrosis: Stellate, Inflammatory and Apoptotic Cells

Alcohol

Steatosis

Alcohol
Feld Hepatology 20...
14 janv. 2014

HCV proteins and Fibrosis,
Inflammation, Steatosis, Apoptosis

Shuppan Cell Death Differ 2003

mardi 14 janv...
14 janv. 2014

Survival of truth in HCV natural history
• 1980-1990: Necrosis biopsy, ALT
• Chronic persistent or active
•...
Fibrotic Liver
Disease
F0
F1
F2
F3
F4
Hemorrhage

Liver failure

Cancer

Poynard Lancet 1997, BMC Gastro 2010

mardi 14 ja...
Fibrotic Liver
Disease

No sex
No alcohol
No sugar
No fat
No drug

F0
F1
F2
F3
F4

Hemorrhage

Liver failure

Cancer

Poyn...
HBV vaccination
Fibrotic Liver
Disease

No sex
No alcohol
No sugar
No fat
No drug

F0
F1
F2
F3
F4

Hemorrhage

Liver failu...
HBV vaccination
Fibrotic Liver
Disease

No sex
No alcohol
No sugar
No fat
No drug

F0
F1
FibroTest

F2

Screening
Virus Tr...
14 janv. 2014

Fibrosis progression estimates : Methods
• Fibrosis estimate:
• « Paired »: 2 estimates: biopsies (direct),...
14 janv. 2014

Fibrosis progression modeling
• Poynard Lancet 1997*
• Kenny-Walsh NEJM 1999
• Poynard J Hepatol 2001*
• We...
14 janv. 2014

Dynamic Concept: Fibrosis progression rate
Stage Fibrosis
METAVIR

Rapid fibroser

4

Intermediate fibroser

...
14 janv. 2014

Stage Fibrosis
METAVIR

Male, > 40y, > 50 g alcohol

4
3
2

Female, < 40y, < 50 g

1
0
0

10

20

30

40

D...
2313 patients

>50 n=149

31-40
n=348
41-50 n=211
21-30
n=851

<21 n=754

Poynard T et al. J Hepatol 2001
mardi 14 janvier...
Age at infection, Gender, Duration Infection

Davis, Gastroenterology 2010
mardi 14 janvier 14
14 janv. 2014

Annual Stage-Specific Transition Probabilities
in Individuals with Chronic Hepatitis C Virus Infection

Fibr...
Wiese Hepatology 2014
mardi 14 janvier 14
Long term survival (35 year): treatment, overweight
SVR
NT
NR

BMI <25
25<= BMI <40
BMI >40
Wiese Hepatology 2014
mardi 14...
Fibrosis progression (F2F3F4) according to gender

n=196,666
n=145,666

Poynard J Hepatol 2012

mardi 14 janvier 14
Fibrosis progression (F4) according to gender

n=196,666
n=145,666

Poynard J Hepatol 2012

mardi 14 janvier 14
14 janv. 2014

Expression of liver steatosis in HCV infection and pattern of response to interferon
Liver steatosis in a p...
14 janv. 2014

Meta-analysis: Genotype 3 and fibrosis progression, One biopsy

Probst JVH 2011

mardi 14 janvier 14
14 janv. 2014

Effect of HCV Treatment on Steatosis
Genotype Non-3
Before

After

80

60

40

20

0

Sustained Responders ...
14 janv. 2014

Effect of HCV Treatment on Steatosis
Genotype 3
Before

After

100

75

50

25

0

Sustained Responders n=1...
14 janv. 2014

Effect of HCV Treatment on Steatosis
Genotype 3
Before
100

After

Viral Steatosis

75

50

25

0

Sustaine...
14 janv. 2014

Factors associated with fibrosis progression in HCV
Sure

Not sure

Not associated

• Fibrosis stage

• Infla...
14 janv. 2014

Où sont les gènes ??

62
mardi 14 janvier 14
14 janv. 2014

Patients are seen 15 years after Infection

« Qui a fibrosé fibrosera »
« Who had fibrosed will fibrose »

Poyn...
14 janv. 2014

Ou sont les gènes ?? : gênes méthodologiques (1)

64
mardi 14 janvier 14
14 janv. 2014

Risk of errors : 3 major errors of many leaders
• Good estimates of fibrosis with good quality biopsy
• Fibr...
7 févr. 2012

Ou sont les gènes ?? «problem with biopsy»

Bedossa, Hepatology 2003

664

mardi 14 janvier 14
7 févr. 2012

Ou sont les gènes ?? «problem with biopsy»

«We showed that with 25-mm long biopsy specimens,
only 75% were ...
14 janv. 2014

mardi 14 janvier 14
Fibrosis progression (F4) according to ALT value

1- <10 IU/L n=3906
2- 10-50 IU/L n=177,660
3- > 50 IU/L n= 160,766

Poyn...
14 janv. 2014

Natural cost of Hepatitis C
• No complications	

1 610

• Ascites/ Bleeding/ Encephalopathy

10 930

• HCC	...
7 févr. 2012

mardi 14 janvier 14
Poynard BMC Gastro 2010
mardi 14 janvier 14
Poynard BMC Gastro 2010
mardi 14 janvier 14
Poynard BMC Gastro 2010
mardi 14 janvier 14
Poynard BMC Gastro 2010
mardi 14 janvier 14
FibroTest!
First Line!

Reference Center
FibroScan for!
Confirmation !

Biopsy!
If discordances!
Poynard BMC Gastro 2010
ma...
14 janv. 2014

Population générale n=7.395 > 40 ans
Facteurs Indépendants (P<0.005) de risque de Fibrose F234 (3%)
présumé...
14 janv. 2014

Population générale n=7.395 > 40 ans
Facteurs Indépendants (P<0.005) de risque de Fibrose F234 (3%)
présumé...
14 janv. 2014

Population générale n=7.395 > 40 ans
Facteurs Indépendants (P<0.005) de risque de Fibrose F234 (3%)
présumé...
14 janv. 2014

La mémoire de l’hôte
Survie de la fibrose après guérison de l’hépatite C

LiverCenter
mardi 14 janvier 14
14 janv. 2014

Message 1:
Still a need to estimate fibrosis
despite new HCV therapies

mardi 14 janvier 14
mardi 14 janvier 14
5 barriers
for total cure in chronic hepatitis C (and B)
Ideal

mardi 14 janvier 14

Observed
5 barriers
for total cure in chronic hepatitis C (and B)
Ideal

Observed

100%

75%

50%

25%

0%

0-Prevalence

mardi 14 ...
5 barriers
for total cure in chronic hepatitis C (and B)
Ideal
100%

100

100

100

Observed
100
90

75%

50%

50

25%

0%...
5 barriers
for total cure in chronic hepatitis C (and B)
Ideal
100%

100 100

100

Observed

100

100
90

75%

60

50%

50...
5 barriers
for total cure in chronic hepatitis C (and B)
Ideal
100%

100 100

100

Observed

100

100
90

75%

60

50%

50...
14 janv. 2014

Message 2:
We can use noninvasive biomarkers for
estimating fibrosis at a given time

mardi 14 janvier 14
14 janv. 2014

Performances for cirrhosis diagnosis

FibroTest Fibrosure

Transient
elastography

AUROC

0.86 (0.71-0.92)
...
14 janv. 2014

Message 3:
We can use noninvasive biomarkers for
estimating fibrosis progression rate

mardi 14 janvier 14
HCV HBV
Infection
F0
F1
F2

Transition
rate:
10-20%

F3
F4
Hemorrhage

Liver failure

Cancer

Poynard, Lancet 1997,Thein H...
FibroTest similar to biopsy for estimating fibrosis progression
Progression to cirrhosis in 2472 patients
Biopsy

FibroTest...
HCV
Infection
F0
F1
F2

Treatment
Virus
Varices
Nodules

F3

Cancer without Virus
Hirashima, JGH 1996

F4

Hemorrhage

Liv...
Van Der Meer, JAMA 2012
mardi 14 janvier 14
14 janv. 2014

Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV
Progression Rate
using FibroTest

Poynard, J Hepatol 2013
ma...
14 janv. 2014

Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV
Mortality

Van

mardi 14 janvier 14

der Meer, JAMA 2012

Pr...
14 janv. 2014

Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV
Mortality

Van

mardi 14 janvier 14

der Meer, JAMA 2012

Pr...
14 janv. 2014

Message 4:
We can use noninvasive biomarkers for
estimating fibrosis regression rate

mardi 14 janvier 14
HCV HBV
Infection
F0
F1
Virus treatment

F2
F3
F4

Hemorrhage

Liver failure

Cancer

Poynard, Lancet 1997, BMC Gastro 201...
Hemorrhage

Virus treatment

Liver failure

Cancer

F4
F3
F2
F1

F0
Fibrosis Cure ?

Poynard, J Hepatol 2013
mardi 14 janv...
14 janv. 2014

Dynamic of Fibrosis in Chronic Hepatitis C
Balance between progression and regression n=933
Regression

SVR...
Cirrhosis regression in SVR n=24/43 ( 56%)

FibroTest = 0.74

Poynard, J Hepatol 2013
mardi 14 janvier 14
Cirrhosis Occurrence in SVR n=15/128 (12%)

FibroTest = 0.74

Poynard, J Hepatol 2013
mardi 14 janvier 14
Cirrhosis net difference in SVR n=9/171 (6%)

FibroTest = 0.74

Net difference in
cirrhosis prevalence:
9 cases only
Poyna...
14 janv. 2014

Message 5:
Primary liver cancer is the main remaining
risk.....at 10 years

mardi 14 janvier 14
14 janv. 2014

Fibrosis

Cirrhosis

Virus

Cancer

mardi 14 janvier 14
Van Der Meer, JAMA 2012
mardi 14 janvier 14
14 janv. 2014

Survival without liver complications

n = 933
NS

SVR n=4
3 HCC
1 Cholangiocarcinoma
All F4 before SVR
2 F2...
14 janv. 2014

Cancer and Fibrosis Progression Rate in HCV
Cancer

Van

mardi 14 janvier 14

der Meer, JAMA 2012

Progress...
14 janv. 2014

Message 6 for patients:
Follow-up of F3F4 SVR
Ultrasonography / 6 month
Fibrosis biomarker / 12 month

mard...
7 Stages
Presumed by Biomarkers
FibroTest

TE

F0
F1

0.48

7.1

F2
F3

0.74

9.5

F4.1

0.85

20

F4.2

Varices

0.95

50...
14 janv. 2014

Résumé (1): Histoire naturelle de la fibrose
• Grossière linéarité par décades avec une accélération progres...
14 janv. 2014

Résumé (2): Mortalité
• Tueur lent et silencieux
• Deux sujets contaminés sur trois exposés à un risque maj...
14 janv. 2014

Résumé (3): Hépatite C en France
• 220.000 contaminés
• 4.000 morts / an (en augmentation)
• 50 % détectés
...
14 janv. 2014

Conclusion:
Dépister plus

mardi 14 janvier 14
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Du histoire hcv poynard 2014

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Du histoire hcv poynard 2014

  1. 1. 14 janv. 2014  http://www.slideshare.net/tag/du2013 DU 2014 Hépatites Virales LiverCenter mardi 14 janvier 14
  2. 2. Lundi 13 janvier 2014 09 h 00 - 10 h 00 10 h 00 - 10h 45 10 h 45 - 11 h 00 11 h 00 - 11 h 45 11 h 45 - 12 h 45 13 h 00 - 14 h 00 Hépatite C : épidémiologie, histoire naturelle : Pr T Poynard HCV: virus et marqueurs Dr S Chevaliez Pause Hépatite C : Stratégie diagnostique et suivi virologique : Dr S Chevaliez Résistances aux traitements HCV : Pr JM Pawlotsky 10 h 00 - 11 h 00 11 h 00 - 11 h 30 11 h 30 - 12 h 30 12 h 45 - 13 h 45 mardi 14 janvier 14 Modérateur V Ratziu 14 h 00 - 14 h 45 HAV, HEV : virus et marqueurs : Dr V Thibault 14 h 45 - 15 h 30 Hépatite virale A : épidémiologie, histoire naturelle : Pr JM Péron 15 h 30 - 16 h 15 Hépatite virale E : épidémiologie, histoire naturelle : Pr JM Péron 16 h 15 - 16 h 30 Pause 16 h 30 - 17 h 30 Cytokines, anti-viraux, immunomodulateurs : Pr JP Zarski Déjeuner libre Mardi 14 janvier 2014 09 h 00 - 10 h 00 Modérateur T Poynard Modérateur T Poynard Hépatite C : Traitement des cas « simples » : Pr T Poynard Hépatite C : Traitement des cas « compliqués » : Dr D Thabut Pause Alternatives à la biopsie hépatique : Biomarqueurs : Pr T Poynard Déjeuner libre Modérateur T Poynard Ponction biopsie hépatique (exposé + travaux pratiques) : Dr F Charlotte 14 h 45 - 15 h 45 Alternatives à la biopsie hépatique : Elastométrie : Dr L Castera 15 h 45 - 16 h 15 Pause 16 h 15 - 18 h 00 Cas cliniques (orateurs et étudiants) : Confrontations anatomo-biologicoélasto-cliniques : Pr T Poynard, Dr F Charlotte, Dr L Castera, Dr J Moussalli, Dr M Munteanu Dr F Imbert Bismut 13 h 45 - 14 h 45 DU 2014
  3. 3. Mercredi 15 janvier 2014 Modérateur V. Ratziu 09 h 00 - 10 h 00: HBV: Epidémiologie, Histoire naturelle, Virologie, Marqueurs viraux Pr F Zoulim 10 h 00 - 11 h 00 Hépatite virale B : Formes cliniques et virologiques : Pr F Zoulim 11 h 00 - 11 h 30: Pause 11 h 30 - 12 h 30 HBV: Résistances aux traitements : Pr F Zoulim 12 h 30 - 13 h 45 Hépatite Delta : virus, marqueurs, épidémiologie, histoire naturelle, traitement : Pr V Ratziu 13 h 45 - 14 h 30 10 h 00 - 11 h 00 11 h 00 - 11 h 15 11 h 15 - 12 h 15 12 h 15 - 13 h 15 13 h 15 - 14 h 00 09 h 45 - 10 h 30 10 h 30 - 10 h 45 10 h 45 - 11 h 15 11 h 15 - 12 h 00 12 h 00 - 13 h 00 13 h 00 - 14 h 00 mardi 14 janvier 14 Transplantation rénale, hémodialyse et hépatites virales : Dr M Rudler 15  h 30 - 16 h 15 Traitement immunosuppresseur, chimiothérapie et hépatites virales : Dr D Thabut 16  h 15 - 16 h 45 Transplantation cardiaque et hépatites virales : Dr P Lebray 16 h 45 - 17 h 00 Pause 17 h 00 - 18 h 15 Hépatite virale B: Traitement : Pr P Marcellin Modérateur V. Ratziu HCV obésité diabète et insulinorésistance Dr L Serfaty Virus et carcinome hépatocellulaire : carcinogénèse et dépistage. Pr O Rosmorduc Pause Transplantation hépatique et hépatite C: Indication, récurrence, traitement: Pr D Samuel Transplantation hépatique et hépatite BD : Indication, récurrence, traitement: Pr D Samuel Modérateur T. Poynard 14 h 00 - 14 h 45 14 h 45 - 15 h 15 15 h 15 - 16 h 00 16 h 00 - 16 h 30 16 h 30 - 17 h 15 17 h 15 - 17 h 45 17 h 45 - 18 h 15 Triple infection CBD : Pr P Mathurin Alcool et virus des hépatites: Pr P Mathurin HCV : manifestations extrahépatiques: Pr P Cacoub Pause Pathogénèse des lésions hépatiques du VHC : Dr H Lerat Hépatites liées aux virus herpès, CMV, EBV et Fièvre jaune : Pr F. Durand Hépatites virales fulminantes : transplantation ou prévention ? Pr F. Durand Déjeuner libre Vendredi 17 janvier 2014 09 h 00 - 09 h 45 14 h 30-15 h 30 Déjeuner Jeudi 16 janvier 2014 09 h 00 - 10 h 00 Modérateur V. Ratziu Modérateur V. Ratziu Prévention et vaccination : Pr J Gaudelus Hépatite B et C chez l’enfant : histoire naturelle et traitement : Dr D Debray Pause Virus des hépatites et insémination artificielle : Dr P Lebray HBV, HCV : Femme enceinte et transmission mère-enfant : Dr F Roudot-Thoraval HIV et hépatites virales : Dr Y Benhamou Déjeuner libre Modérateur T. Poynard 14 h 00 - 15 h 00 15 h 00 - 16 h 00 16 h 00 - 16 h 30 Prise en charge des hépatites chez les usagers de drogues : Dr J Moussalli et Dr Y. Edel Éducation thérapeutique et hépatites : Dr P Lebray et Dr A Liou Place et activités des associations dans la prise en charge des hépatites : Dr P Mélin
  4. 4. 14 janv. 2014 1945-2013: 401,992 Publications (PubMed) in Cirrhosis or Hepatitis mardi 14 janvier 14
  5. 5. 14 janv. 2014 1945-2013: 401,992 Publications (PubMed) in Cirrhosis or Hepatitis 1 Publication per 26 minutes, 54 per day mardi 14 janvier 14
  6. 6. 14 janv. 2014 Thruth survival of Hepatologists’ conclusions Half-life = 40 years n=474 Poynard Ann Med 2002, Plos One 2010 mardi 14 janvier 14
  7. 7. 14 janv. 2014 Thruth survival of Hepatologists’ conclusions Half-life = 40 years n=474 Poynard Ann Med 2002, Plos One 2010 mardi 14 janvier 14
  8. 8. 14 janv. 2014 Thruth survival of Hepatologists’ conclusions Half-life = 40 years n=474 Poynard Ann Med 2002, Plos One 2010 mardi 14 janvier 14
  9. 9. 14 janv. 2014 Epidémiologie et histoire naturelle de l’hépatite virale C DU 2014 Thierry Poynard Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière LiverCenter mardi 14 janvier 14
  10. 10. Fibrotic Liver Disease F0 F1 F2 F3 F4 Hemorrhage Liver failure Poynard Lancet 1997 mardi 14 janvier 14 Cancer
  11. 11. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx mardi 14 janvier 14
  12. 12. mardi 14 janvier 14
  13. 13. 2012 Global Deaths (France) 1. Lung: 1,590 000 (31,000) 2. Liver: 746,000 (8,000) 3. Stomach: 723,000 (4,400) 4. Colon-Rectum: 694,000 (17,000) 5. Breast ... 6. Prostate 7. Pancreas mardi 14 janvier 14 330,372 (9,500)
  14. 14. mardi 14 janvier 14
  15. 15. 14 janv. 2014 Plan • Resenti • Prévalence, Incidence • Facteurs de contamination • Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose 12 mardi 14 janvier 14
  16. 16. 14 janv. 2014 Resenti grand public Transaminite 1970 • Ce n’est pas une maladie Non-A non-B 1980 • C’est une maladie bénigne Hépatite C 1990 • C’est une maladie majeure Hépatite C 2020 • C’est une maladie éradiquée ? mardi 14 janvier 14
  17. 17. 14 janv. 2014 Cas 1: Mlle Koretz-Seef née Optimiste • 85 ans • Transfusée âge de 10 ans • HIV négative • Pas d’alcool • Pas de diabète • A0 F1 14 mardi 14 janvier 14
  18. 18. 14 janv. 2014 Cas 2: Mr Pitié né Pessimiste • Mort à 40 ans • Hémophile infecté à l’âge de 30 ans • HIV positif • Alcool 60g par jour • Diabétique • A3 F4, Carcinome Hépatocellulaire 15 mardi 14 janvier 14
  19. 19. 14 janv. 2014 Cas 3: Mr Salpêtrière né Fataliste • Infecté VHC à l’âge de 20 ans • Cirrhose 60 ans • Guéri virologiquement (PEG-Riba) 62 ans • Hépatectomie Carcinome Hépatocellulaire 65 ans • Pleine forme 70 ans 16 mardi 14 janvier 14
  20. 20. 14 janv. 2014 Prevalence of extra-hepatic manifestations 60 Fatigue Arthralgia Paresthesia Myalgia Pruritus Sicca syndrom Hypertension Diabetes Raynaud Thyroiditis Psoriasis 45 30 15 0 HCV n=1614 Control n=412 Cacoub, et al Arthritis Rheum 1999 Poynard, et al J Viral Hepatitis 2001 mardi 14 janvier 14
  21. 21. 14 janv. 2014 Plan • Resenti • Prévalence, Incidence • Facteurs de contamination • Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose 18 mardi 14 janvier 14
  22. 22. mardi 14 janvier 14
  23. 23. 14 janv. 2014 mardi 14 janvier 14
  24. 24. 2 4 1 5 3 6 mardi 14 janvier 14
  25. 25. Distribution of IL28B rs12979860 CC Genotype Thomas Nature 2009 mardi 14 janvier 14
  26. 26. 14 janv. 2014 Population at risk of liver fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (Millions) No advanced fibrosis Advanced fibrosis Insulin resistance Alcool consumption Hepatitis B Hepatitis C Hemochromatosis 0 150 300 23 mardi 14 janvier 14 450 600
  27. 27. mardi 14 janvier 14
  28. 28. 14 janv. 2014 French population (1% world) at risk of liver fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (100,000) No advanced fibrosis Advanced fibrosis Insulin resistance Alcool consumption Hepatitis B Hepatitis C Hemochromatosis 0 1 2 3 25 mardi 14 janvier 14 4 5 6
  29. 29. 14 janv. 2014 French liver related mortality: Primary liver cancer and other (bleeding, hepatic insufficiency) Liver Other Liver Cancer Insulin resistance Alcool consumption Hepatitis B Hepatitis C 0 2 000 4 000 6 000 8 000 Perez J Hepatol 2006, Deuffic-Burban Gastro 2012, Blachier J Hepatol 2013 26 mardi 14 janvier 14 10 000
  30. 30. 14 janv. 2014 1994-2014: Hepatitis C in France HCV-Ab PCR+ Informed Treated Virus Cured Dead 600 000 450 000 300 000 4000 deaths 150 000 0 mardi 14 janvier 14 1994 2004 2014
  31. 31. mardi 14 janvier 14
  32. 32. 14 janv. 2014 S. Deuffic-Burban et al Journal of Hepatology 2004 mardi 14 janvier 14
  33. 33. 14 janv. 2014 Plan • Resenti • Prévalence, Incidence • Facteurs de contamination • Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose 30 mardi 14 janvier 14
  34. 34. 14 janv. 2014 Risque élevé: Exposition au sang • Transfusion avant 1991 • Hémophiles transplantés, hémodialysés, gammaglobulines, chimiotherapies • Injection drogue intra-veineuse • Personnel de santé avec accidents d’exposition au sang • Enfants nés mère infectée HCV surtout si coinfection HIV 31 mardi 14 janvier 14
  35. 35. 14 janv. 2014 Risque modéré: Exposition au sang • Comportement sexuel à risque • Infection herpes simplex 2, syphilis • Cocaine et paille • Médical: chirurgie, endoscopie, dents ... • Para-médical: acupuncture, sclérose... • Autres: tatouage, piercing, bagarre... 32 mardi 14 janvier 14
  36. 36. 14 janv. 2014 Risque nul ? • Urines • Selles • Sécrétions vaginales • Sperme ? • Moustiques • Tiques ?? 33 mardi 14 janvier 14
  37. 37. 14 janv. 2014 Facteurs de risque et dépistage: points clés •Baby boomer 45-65: urgence •Nouveaux infectés •IVDU (PWID): 70%: éradiquer les sujets index •Hard-sex*: éradiquer les sujets index •Non IVDU, Non Hard-sex: 28%: élargir dépistage * too much, too ghotic 34 mardi 14 janvier 14
  38. 38. mardi 14 janvier 14
  39. 39. mardi 14 janvier 14
  40. 40. 14 janv. 2014 Drug-related or Sex-related ? mardi 14 janvier 14
  41. 41. mardi 14 janvier 14
  42. 42. mardi 14 janvier 14
  43. 43. mardi 14 janvier 14
  44. 44. 14 janv. 2014 Plan • Natures • Prévalence • Facteurs de contamination • Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose 41 mardi 14 janvier 14
  45. 45. 14 janv. 2014 HCV and Fibrosis: Stellate, Inflammatory and Apoptotic Cells Alcohol Steatosis Alcohol Feld Hepatology 2006 mardi 14 janvier 14
  46. 46. 14 janv. 2014 HCV proteins and Fibrosis, Inflammation, Steatosis, Apoptosis Shuppan Cell Death Differ 2003 mardi 14 janvier 14
  47. 47. 14 janv. 2014 Survival of truth in HCV natural history • 1980-1990: Necrosis biopsy, ALT • Chronic persistent or active • 1990-2000: Fibrosis biopsy • Scheuer, Knodell-Ishak, METAVIR • 2000-2020?: Non invasive markers • FibroTest, FibroScan… 44 mardi 14 janvier 14
  48. 48. Fibrotic Liver Disease F0 F1 F2 F3 F4 Hemorrhage Liver failure Cancer Poynard Lancet 1997, BMC Gastro 2010 mardi 14 janvier 14
  49. 49. Fibrotic Liver Disease No sex No alcohol No sugar No fat No drug F0 F1 F2 F3 F4 Hemorrhage Liver failure Cancer Poynard Lancet 1997, BMC Gastro 2010 mardi 14 janvier 14
  50. 50. HBV vaccination Fibrotic Liver Disease No sex No alcohol No sugar No fat No drug F0 F1 F2 F3 F4 Hemorrhage Liver failure Cancer Poynard Lancet 1997, BMC Gastro 2010 mardi 14 janvier 14
  51. 51. HBV vaccination Fibrotic Liver Disease No sex No alcohol No sugar No fat No drug F0 F1 FibroTest F2 Screening Virus Treatment F3 F4 Hemorrhage Liver failure Cancer Poynard Lancet 1997, BMC Gastro 2010 mardi 14 janvier 14
  52. 52. 14 janv. 2014 Fibrosis progression estimates : Methods • Fibrosis estimate: • « Paired »: 2 estimates: biopsies (direct), FibroTest, Elastography • « Single»: 1 estimate, • Time estimate: • Between biopsies: short, bias, small sample • Time of infection to biopsy: variability • Age at biopsy = age at infection + infection duration • Type of association between time and fibrosis: • Linear, exponential… • Time dependent : hazard function • Markov transition 46 mardi 14 janvier 14
  53. 53. 14 janv. 2014 Fibrosis progression modeling • Poynard Lancet 1997* • Kenny-Walsh NEJM 1999 • Poynard J Hepatol 2001* • Westin JVH 2002, Deuffic JVH 2002* • Ghany Gastroenterology 2003 • Wright Gut 2003, Poynard J Hepatol 2003* • Ryder Gut 2004, Yi JVH 2004 • Thein Hepatology 2008 • Davis Gastroenterology 2010* • Poynard J Hepatol 2012* • Razavi Hepatology 2013* 47 mardi 14 janvier 14
  54. 54. 14 janv. 2014 Dynamic Concept: Fibrosis progression rate Stage Fibrosis METAVIR Rapid fibroser 4 Intermediate fibroser 3 2 1 0 Slow fibroser 0 10 20 30 40 Duration in years Poynard et al Lancet 1997 mardi 14 janvier 14 50
  55. 55. 14 janv. 2014 Stage Fibrosis METAVIR Male, > 40y, > 50 g alcohol 4 3 2 Female, < 40y, < 50 g 1 0 0 10 20 30 40 Duration in years Poynard et al Lancet 1997 mardi 14 janvier 14 50
  56. 56. 2313 patients >50 n=149 31-40 n=348 41-50 n=211 21-30 n=851 <21 n=754 Poynard T et al. J Hepatol 2001 mardi 14 janvier 14
  57. 57. Age at infection, Gender, Duration Infection Davis, Gastroenterology 2010 mardi 14 janvier 14
  58. 58. 14 janv. 2014 Annual Stage-Specific Transition Probabilities in Individuals with Chronic Hepatitis C Virus Infection Fibrosis Stage Estimate Mean (95% CI) F0-F1 0.109 (0.107, 0.110) F1-F2 0.068 (0.067, 0.069) F2-F3 0.113 (0.110, 0.116) F3-F4 0.125 (0.120, 0.130) Thein Hepatology 2008 mardi 14 janvier 14
  59. 59. Wiese Hepatology 2014 mardi 14 janvier 14
  60. 60. Long term survival (35 year): treatment, overweight SVR NT NR BMI <25 25<= BMI <40 BMI >40 Wiese Hepatology 2014 mardi 14 janvier 14
  61. 61. Fibrosis progression (F2F3F4) according to gender n=196,666 n=145,666 Poynard J Hepatol 2012 mardi 14 janvier 14
  62. 62. Fibrosis progression (F4) according to gender n=196,666 n=145,666 Poynard J Hepatol 2012 mardi 14 janvier 14
  63. 63. 14 janv. 2014 Expression of liver steatosis in HCV infection and pattern of response to interferon Liver steatosis in a patient genotype 3 with recurrent hepatitis C after transplantation Before therapy Response Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2001 mardi 14 janvier 14 Relapse
  64. 64. 14 janv. 2014 Meta-analysis: Genotype 3 and fibrosis progression, One biopsy Probst JVH 2011 mardi 14 janvier 14
  65. 65. 14 janv. 2014 Effect of HCV Treatment on Steatosis Genotype Non-3 Before After 80 60 40 20 0 Sustained Responders n=461 Poynard et al Hepatology, 2003 mardi 14 janvier 14 Non Responders n=439
  66. 66. 14 janv. 2014 Effect of HCV Treatment on Steatosis Genotype 3 Before After 100 75 50 25 0 Sustained Responders n=113 Non Responders n=21 Poynard et al Hepatology, 2003 mardi 14 janvier 14
  67. 67. 14 janv. 2014 Effect of HCV Treatment on Steatosis Genotype 3 Before 100 After Viral Steatosis 75 50 25 0 Sustained Responders n=113 Non Responders n=21 Poynard et al Hepatology, 2003 mardi 14 janvier 14
  68. 68. 14 janv. 2014 Factors associated with fibrosis progression in HCV Sure Not sure Not associated • Fibrosis stage • Inflammation • Last viral load • Age (Duration) • Hemochromatosis hH • Genotype non-3 • Alcohol >50g/d • Cigarette, Cannabis • HIV • Alcohol >50g/d • CD4 <200/ml • Coffee ≤ 3/d • Male • HBV • Necrosis • BMI, Steatosis,Diabetes, • Schistosomiasis • Transplantation • Genotype 3 Poynard et al Lancet 2003, EASL 2004 mardi 14 janvier 14 • Mode of infection
  69. 69. 14 janv. 2014 Où sont les gènes ?? 62 mardi 14 janvier 14
  70. 70. 14 janv. 2014 Patients are seen 15 years after Infection « Qui a fibrosé fibrosera » « Who had fibrosed will fibrose » Poynard circa 1990 63 mardi 14 janvier 14
  71. 71. 14 janv. 2014 Ou sont les gènes ?? : gênes méthodologiques (1) 64 mardi 14 janvier 14
  72. 72. 14 janv. 2014 Risk of errors : 3 major errors of many leaders • Good estimates of fibrosis with good quality biopsy • Fibrotest performance is lower for intermediate stages F1-F2 • ALT is very useful for clinician to predict fibrosis progression Ghany Gastroenterology 2003 mardi 14 janvier 14
  73. 73. 7 févr. 2012 Ou sont les gènes ?? «problem with biopsy» Bedossa, Hepatology 2003 664 mardi 14 janvier 14
  74. 74. 7 févr. 2012 Ou sont les gènes ?? «problem with biopsy» «We showed that with 25-mm long biopsy specimens, only 75% were scored correctly» Bedossa, Hepatology 2003 664 mardi 14 janvier 14
  75. 75. 14 janv. 2014 mardi 14 janvier 14
  76. 76. Fibrosis progression (F4) according to ALT value 1- <10 IU/L n=3906 2- 10-50 IU/L n=177,660 3- > 50 IU/L n= 160,766 Poynard J Hepatol 2012 mardi 14 janvier 14
  77. 77. 14 janv. 2014 Natural cost of Hepatitis C • No complications 1 610 • Ascites/ Bleeding/ Encephalopathy 10 930 • HCC 43 510 • Transplantation 143 290 •Mean Life cost 70 000 Liu PlosOne 2011, Razavi Hepatology 2013 69 mardi 14 janvier 14
  78. 78. 7 févr. 2012 mardi 14 janvier 14
  79. 79. Poynard BMC Gastro 2010 mardi 14 janvier 14
  80. 80. Poynard BMC Gastro 2010 mardi 14 janvier 14
  81. 81. Poynard BMC Gastro 2010 mardi 14 janvier 14
  82. 82. Poynard BMC Gastro 2010 mardi 14 janvier 14
  83. 83. FibroTest! First Line! Reference Center FibroScan for! Confirmation ! Biopsy! If discordances! Poynard BMC Gastro 2010 mardi 14 janvier 14
  84. 84. 14 janv. 2014 Population générale n=7.395 > 40 ans Facteurs Indépendants (P<0.005) de risque de Fibrose F234 (3%) présumée par FibroTest Odds Ratio R2=0.35 Poynard BMC Gastro 2010 72 mardi 14 janvier 14
  85. 85. 14 janv. 2014 Population générale n=7.395 > 40 ans Facteurs Indépendants (P<0.005) de risque de Fibrose F234 (3%) présumée par FibroTest Odds Ratio R2=0.35 20 15 10 5 0 Male Age Tour Taille Glycémie Alcool CDT HCV Poynard BMC Gastro 2010 72 mardi 14 janvier 14
  86. 86. 14 janv. 2014 Population générale n=7.395 > 40 ans Facteurs Indépendants (P<0.005) de risque de Fibrose F234 (3%) présumée par FibroTest Odds Ratio R2=0.35 20 18 15 10 4,3 5 1,12 0 Male 1,03 Age 1,15 1,8 Tour Taille Glycémie Alcool CDT HCV Poynard BMC Gastro 2010 72 mardi 14 janvier 14
  87. 87. 14 janv. 2014 La mémoire de l’hôte Survie de la fibrose après guérison de l’hépatite C LiverCenter mardi 14 janvier 14
  88. 88. 14 janv. 2014 Message 1: Still a need to estimate fibrosis despite new HCV therapies mardi 14 janvier 14
  89. 89. mardi 14 janvier 14
  90. 90. 5 barriers for total cure in chronic hepatitis C (and B) Ideal mardi 14 janvier 14 Observed
  91. 91. 5 barriers for total cure in chronic hepatitis C (and B) Ideal Observed 100% 75% 50% 25% 0% 0-Prevalence mardi 14 janvier 14 1-Screening 2-Evaluation 3-Treatment 4-No Virus 5-No Fibrosis
  92. 92. 5 barriers for total cure in chronic hepatitis C (and B) Ideal 100% 100 100 100 Observed 100 90 75% 50% 50 25% 0% 0-Prevalence mardi 14 janvier 14 1-Screening 2-Evaluation 3-Treatment 4-No Virus 5-No Fibrosis
  93. 93. 5 barriers for total cure in chronic hepatitis C (and B) Ideal 100% 100 100 100 Observed 100 100 90 75% 60 50% 50 30 25% 20 0% 15 5 0-Prevalence mardi 14 janvier 14 1-Screening 2-Evaluation 3-Treatment 4-No Virus 5-No Fibrosis
  94. 94. 5 barriers for total cure in chronic hepatitis C (and B) Ideal 100% 100 100 100 Observed 100 100 90 75% 60 50% 50 30 25% 20 0% 15 5 0-Prevalence 1-Screening 2-Evaluation 3-Treatment Fibrosis Stage Motivation patient Duration treatment mardi 14 janvier 14 4-No Virus 5-No Fibrosis Fibrosis Stage Detection Cancer in previous F3F4
  95. 95. 14 janv. 2014 Message 2: We can use noninvasive biomarkers for estimating fibrosis at a given time mardi 14 janvier 14
  96. 96. 14 janv. 2014 Performances for cirrhosis diagnosis FibroTest Fibrosure Transient elastography AUROC 0.86 (0.71-0.92) 0.94 (0.93-0.95) Applicability >95% 80 % Afdhal, JVH Nov 2013 Chou, Ann Int Med 2013 mardi 14 janvier 14
  97. 97. 14 janv. 2014 Message 3: We can use noninvasive biomarkers for estimating fibrosis progression rate mardi 14 janvier 14
  98. 98. HCV HBV Infection F0 F1 F2 Transition rate: 10-20% F3 F4 Hemorrhage Liver failure Cancer Poynard, Lancet 1997,Thein Hepatology 2008, Davis Gastro 2010 mardi 14 janvier 14
  99. 99. FibroTest similar to biopsy for estimating fibrosis progression Progression to cirrhosis in 2472 patients Biopsy FibroTest Poynard et al, J Hepatol 2012 mardi 14 janvier 14
  100. 100. HCV Infection F0 F1 F2 Treatment Virus Varices Nodules F3 Cancer without Virus Hirashima, JGH 1996 F4 Hemorrhage Liver failure Cancer Mortality Poynard Lancet 1997, Backus CGH 2012, MMWR 2012, Cardosa JH 2010 mardi 14 janvier 14
  101. 101. Van Der Meer, JAMA 2012 mardi 14 janvier 14
  102. 102. 14 janv. 2014 Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV Progression Rate using FibroTest Poynard, J Hepatol 2013 mardi 14 janvier 14
  103. 103. 14 janv. 2014 Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV Mortality Van mardi 14 janvier 14 der Meer, JAMA 2012 Progression Rate using FibroTest Poynard, J Hepatol 2013
  104. 104. 14 janv. 2014 Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV Mortality Van mardi 14 janvier 14 der Meer, JAMA 2012 Progression Rate using FibroScan Poynard, J Hepatol 2013
  105. 105. 14 janv. 2014 Message 4: We can use noninvasive biomarkers for estimating fibrosis regression rate mardi 14 janvier 14
  106. 106. HCV HBV Infection F0 F1 Virus treatment F2 F3 F4 Hemorrhage Liver failure Cancer Poynard, Lancet 1997, BMC Gastro 2010 mardi 14 janvier 14
  107. 107. Hemorrhage Virus treatment Liver failure Cancer F4 F3 F2 F1 F0 Fibrosis Cure ? Poynard, J Hepatol 2013 mardi 14 janvier 14
  108. 108. 14 janv. 2014 Dynamic of Fibrosis in Chronic Hepatitis C Balance between progression and regression n=933 Regression SVR 50% 1 stage 10yr mardi 14 janvier 14 Progression Poynard, J Hepatol 2013
  109. 109. Cirrhosis regression in SVR n=24/43 ( 56%) FibroTest = 0.74 Poynard, J Hepatol 2013 mardi 14 janvier 14
  110. 110. Cirrhosis Occurrence in SVR n=15/128 (12%) FibroTest = 0.74 Poynard, J Hepatol 2013 mardi 14 janvier 14
  111. 111. Cirrhosis net difference in SVR n=9/171 (6%) FibroTest = 0.74 Net difference in cirrhosis prevalence: 9 cases only Poynard, J Hepatol 2013 mardi 14 janvier 14
  112. 112. 14 janv. 2014 Message 5: Primary liver cancer is the main remaining risk.....at 10 years mardi 14 janvier 14
  113. 113. 14 janv. 2014 Fibrosis Cirrhosis Virus Cancer mardi 14 janvier 14
  114. 114. Van Der Meer, JAMA 2012 mardi 14 janvier 14
  115. 115. 14 janv. 2014 Survival without liver complications n = 933 NS SVR n=4 3 HCC 1 Cholangiocarcinoma All F4 before SVR 2 F2 after mardi 14 janvier 14
  116. 116. 14 janv. 2014 Cancer and Fibrosis Progression Rate in HCV Cancer Van mardi 14 janvier 14 der Meer, JAMA 2012 Progression Rate using FibroTest Poynard, J Hepatol 2013
  117. 117. 14 janv. 2014 Message 6 for patients: Follow-up of F3F4 SVR Ultrasonography / 6 month Fibrosis biomarker / 12 month mardi 14 janvier 14
  118. 118. 7 Stages Presumed by Biomarkers FibroTest TE F0 F1 0.48 7.1 F2 F3 0.74 9.5 F4.1 0.85 20 F4.2 Varices 0.95 50 F4.3 Decompensated Poynard J Hepatol 2014 mardi 14 janvier 14
  119. 119. 14 janv. 2014 Résumé (1): Histoire naturelle de la fibrose • Grossière linéarité par décades avec une accélération progressive après 40 ans • Confirmation • du rôle majeur de l ’âge • de l’alcool > 50 g • de l’insulino-résistance (diabète, surpoids, stéatose) • HIV 101 mardi 14 janvier 14
  120. 120. 14 janv. 2014 Résumé (2): Mortalité • Tueur lent et silencieux • Deux sujets contaminés sur trois exposés à un risque majeur 102 mardi 14 janvier 14
  121. 121. 14 janv. 2014 Résumé (3): Hépatite C en France • 220.000 contaminés • 4.000 morts / an (en augmentation) • 50 % détectés • 25 % traités 103 mardi 14 janvier 14
  122. 122. 14 janv. 2014 Conclusion: Dépister plus mardi 14 janvier 14

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