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  • 1. 13 janv. 2011 www.slideshare.net/ DU 2011 Hépatites Virales LiverCenterjeudi 13 janvier 2011
  • 2. 13 janv. 2011 1945-2009: 200,000 Publications in Cirrhosis or Hepatitisjeudi 13 janvier 2011
  • 3. 13 janv. 2011 1945-2009: 200,000 Publications in Cirrhosis or Hepatitis 100 000 75 000 50 000 25 000 0 70-74 75-79 80-84 85-89 90-94 95-99 95-04 05-09 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69jeudi 13 janvier 2011
  • 4. 13 janv. 2011 1945-2009: 200,000 Publications in Cirrhosis or Hepatitis 1 Publication per 15 minutes in 2010 100 000 75 000 50 000 25 000 0 70-74 75-79 80-84 85-89 90-94 95-99 95-04 05-09 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69jeudi 13 janvier 2011
  • 5. 13 janv. 2011 Thruth survival of Hepatologists’ conclusions n=474 Poynard Ann Med 2002, Plos One 2010jeudi 13 janvier 2011
  • 6. 13 janv. 2011 Epidémiologie et histoire naturelle de l’hépatite virale C DU 2011 Thierry Poynard Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière LiverCenterjeudi 13 janvier 2011
  • 7. 13 janv. 2011 HCV Infection A virologic and fibrotic disease F4 Cancerjeudi 13 janvier 2011
  • 8. 13 janv. 2011 Tableau noir du cancer Toutes et tous Tousjeudi 13 janvier 2011
  • 9. 13 janv. 2011 Tableau noir du cancer Toutes et tous Tousjeudi 13 janvier 2011
  • 10. 13 janv. 2011 Tableau noir du cancer Toutes et tous Tousjeudi 13 janvier 2011
  • 11. 13 janv. 2011 Plan • Natures • Prévalence • Facteurs de contamination • Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose 7jeudi 13 janvier 2011
  • 12. 13 janv. 2011 Différentes natures de l’ Hépatite C • Historique • Emotionnelle • Rationnelle • Economique 8jeudi 13 janvier 2011
  • 13. jeudi 13 janvier 2011
  • 14. 13 janv. 2011 Case 1: Mlle Koretz-Seef née Optimiste • 85 ans • Transfusée âge de 10 ans • HIV négative • Pas d’alcool • Pas de diabète • A0 F1 10jeudi 13 janvier 2011
  • 15. 13 janv. 2011 Case 2: Mr Pitié-Salpêtrière né Pessimiste • Mort à 40 ans • Hémophile infecté à l’âge de 30 ans • HIV positif • Alcool 60g par jour • Diabétique • A3 F4, Carcinome Hépatocellulaire 11jeudi 13 janvier 2011
  • 16. 13 janv. 2011 Prevalence of extra-hepatic manifestations 60 Fatigue Arthralgia 45 Paresthesia Myalgia Pruritus Sicca syndrom 30 Hypertension Diabetes Raynaud 15 Thyroiditis Psoriasis 0 HCV n=1614 Control n=412 Cacoub, et al Arthritis Rheum 1999 Poynard, et al J Viral Hepatitis 2001jeudi 13 janvier 2011
  • 17. 13 janv. 2011 Plan • Natures • Prévalence: Monde, France • Facteurs de contamination • Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose 13jeudi 13 janvier 2011
  • 18. Fibrotic Liver Disease F0 F1 F2 F3 F4 Hemorrhage Liver failure Cancer Poynard Lancet 1997jeudi 13 janvier 2011
  • 19. 13 janv. 2011 Population at risk of liver fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (Millions) No advanced fibrosis Advanced fibrosis Insulin resistance Alcool consumption Hepatitis B Hepatitis C Hemochromatosis 0 150 300 450 600 15jeudi 13 janvier 2011
  • 20. Chronic Hepatitis C:180 Millions Worldwidejeudi 13 janvier 2011
  • 21. 13 janv. 2011 Genotype 1,2,3 4 3 2 6 5jeudi 13 janvier 2011
  • 22. Highlights From AASLD 2010 clinicaloptions.com/hepatitis Regional Distribution of IL28B rs12979860 CC Genotype Thomas DL, et al. Nature. 2009;461:798-801. Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd:jeudi 13 janvier 2011
  • 23. 13 janv. 2011 Mortality 2002 Chronic liver disease (HBV, HCV) • 1 death out 40 worldwide due fibrotic liver • HBV 30% HCV 27% 929 000 / 1,6 millions • Death: HCV 366 000 HBV 563 000 • Cancer HCV 155 000 HBV 328 000 • Cirrhosis HCV 211 000 HBV 235 000 Perz J Hepatol 2006 19jeudi 13 janvier 2011
  • 24. J.F. Perz et al. / Journal of Hepatology 45 (2006) 529–538 a CIRRHOSIS b HEPATOCELLULAR CARCINOMA AMRO-B/D SEARO-D Europe EURO-A SEARO-B HBV HBV AMRO-A HCV AMRO-B/D HCV EURO-A AMRO-A SEARO-B AFRO-D/E EURO-B/C EURO-B/C AFRO-D/E EMRO-B EMRO-B EMRO-D WPRO-A SEARO-D WPRO-B Chine WPRO-B EMRO-D WPRO-A 0% 20% 40% 60% 80% 100% 0% 20% 40% 60% 80% 10 Fig. 1. Estimates of the attributable fractions of cirrhosis and hepatocellular carcinoma due to infection with HBV or HCV, by region. HCC were attributable to HBV and HCV. Regional cohort [106]. Therefore, implementation of this stra estimates of the alcohol-attributable fractions were also which represents the most effective way of preve consistent with our estimates. Reported alcohol-attrib- 2006 Perz J Hepatol chronic HBV infection and related end stage liver utable fractions were generally high where viral hepati- ease, is far from complete [107,108]. Other key prijeudi 13 janvier 2011
  • 25. Poynard et al J Hepatol 2003 4682 patients 180 HIV-HCV 701 Alcohol 812 HBV 382 Hemochromatosis 2313 HCV 93 Steatosis BMI>25 200 PBCjeudi 13 janvier 2011
  • 26. 13 janv. 2011 Prevalence Anti-VHC France • 1994: 575.000 (500.000-650.000) • 2004: 370.000 (270.000-470.000) • 2014: 270.000 ? INVS www.2007, Dubois Hepatology 1997 22jeudi 13 janvier 2011
  • 27. 13 janv. 2011 Infection chronique: PCR+ / Anti-VHC+ • 1994: 81% 460.000 • 2004: 65% 240.000 • 2014: 50% 135.000 ? 23jeudi 13 janvier 2011
  • 28. 13 janv. 2011 “Connaissance du statut sérologique” • 1994: 24% 137.000 • 2004: 56% 207.000 • 2014 ? 75% 202.000 24jeudi 13 janvier 2011
  • 29. 13 janv. 2011 Traitement: 2002-2005 • 54.200 Traités • 33.600 Naif • 20.600 Non naif • 13.500 par an Deuffic et al J Hepatol 2008 25jeudi 13 janvier 2011
  • 30. 13 janv. 2011 Mortality in France: HCV and HBV • Deaths associated HCV 3618 • Deaths attributed HCV 2646 Marcellin et al Journal of Hepatology 2008 26jeudi 13 janvier 2011
  • 31. 13 janv. 2011 HCV related mortality and treatment impact S. Deuffic-Burban et al Journal of Hepatology 2008jeudi 13 janvier 2011
  • 32. 13 janv. 2011 Mortality 2001 World vs France (1% of world) Chronic liver disease (20% HCV of liver) Cirrhosis Liver cancer 1,500 14 000 6 000 0,600 1,125 10 500 0,750 7 000 8 000 0,800 0,375 3 500 1 200 3 300 0,120 2 646 0,160 1 600 0 0 All liver HCV All liver HCV 0 0 HCV Marcellin HCV Deuffic World (Million) Francejeudi 13 janvier 2011
  • 33. 13 janv. 2011 S. Deuffic-Burban et al Journal of Hepatology 2004jeudi 13 janvier 2011
  • 34. 13 janv. 2011 1994-2014 HCV-Ab PCR+ Informed Treated Cured Deadjeudi 13 janvier 2011
  • 35. 13 janv. 2011 1994-2014 HCV-Ab PCR+ Informed Treated Cured Dead 600 000 450 000 300 000 150 000 0 1994 2004 2014jeudi 13 janvier 2011
  • 36. 13 janv. 2011 1994-2014 HCV-Ab PCR+ Informed Treated Cured Dead 600 000 450 000 300 000 150 000 0 1994 2004 2014jeudi 13 janvier 2011
  • 37. 13 janv. 2011 1994-2014 HCV-Ab PCR+ Informed Treated Cured Dead 600 000 450 000 300 000 150 000 0 1994 2004 2014jeudi 13 janvier 2011
  • 38. 13 janv. 2011 1994-2014 HCV-Ab PCR+ Informed Treated Cured Dead 600 000 450 000 300 000 150 000 0 1994 2004 2014jeudi 13 janvier 2011
  • 39. 13 janv. 2011 1994-2014 HCV-Ab PCR+ Informed Treated Cured Dead 600 000 450 000 300 000 150 000 0 1994 2004 2014jeudi 13 janvier 2011
  • 40. 13 janv. 2011 1994-2014 HCV-Ab PCR+ Informed Treated Cured Dead 600 000 450 000 300 000 150 000 0 1994 2004 2014jeudi 13 janvier 2011
  • 41. 13 janv. 2011 1994-2014 HCV-Ab PCR+ Informed Treated Cured Dead 600 000 450 000 300 000 150 000 0 1994 2004 2014jeudi 13 janvier 2011
  • 42. 13 janv. 2011 1994-2014 HCV-Ab PCR+ Informed Treated Cured Dead 600 000 450 000 300 000 150 000 0 1994 2004 2014jeudi 13 janvier 2011
  • 43. 13 janv. 2011 1994-2014 HCV-Ab PCR+ Informed Treated Cured Dead 600 000 450 000 300 000 150 000 0 1994 2004 2014jeudi 13 janvier 2011
  • 44. 13 janv. 2011 1994-2014 HCV-Ab PCR+ Informed Treated Cured Dead 600 000 450 000 300 000 150 000 0 1994 2004 2014jeudi 13 janvier 2011
  • 45. 13 janv. 2011 1994-2014 HCV-Ab PCR+ Informed Treated Cured Dead 600 000 450 000 300 000 150 000 0 1994 2004 2014jeudi 13 janvier 2011
  • 46. 13 janv. 2011 1994-2014 HCV-Ab PCR+ Informed Treated Cured Dead 600 000 450 000 300 000 150 000 0 1994 2004 2014jeudi 13 janvier 2011
  • 47. 13 janv. 2011 1994-2014 HCV-Ab PCR+ Informed Treated Cured Dead 600 000 450 000 300 000 150 000 0 1994 2004 2014jeudi 13 janvier 2011
  • 48. 13 janv. 2011 1994-2014 HCV-Ab PCR+ Informed Treated Cured Dead 600 000 450 000 300 000 150 000 0 1994 2004 2014jeudi 13 janvier 2011
  • 49. 13 janv. 2011 1994-2014 HCV-Ab PCR+ Informed Treated Cured Dead 600 000 450 000 300 000 150 000 0 1994 2004 2014jeudi 13 janvier 2011
  • 50. 13 janv. 2011 1994-2014 Treated Cured Deadjeudi 13 janvier 2011
  • 51. 13 janv. 2011 1994-2014 Treated Cured Dead 150 000 112 500 75 000 37 500 0 1994 2004 2014jeudi 13 janvier 2011
  • 52. 13 janv. 2011 1994-2014 Treated Cured Dead 150 000 112 500 75 000 37 500 0 1994 2004 2014jeudi 13 janvier 2011
  • 53. 13 janv. 2011 1994-2014 Treated Cured Dead 150 000 112 500 75 000 37 500 0 1994 2004 2014jeudi 13 janvier 2011
  • 54. 13 janv. 2011 1994-2014 Treated Cured Dead 150 000 112 500 75 000 37 500 0 1994 2004 2014jeudi 13 janvier 2011
  • 55. 13 janv. 2011 Plan • Natures • Prévalence • Facteurs de contamination • Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose 32jeudi 13 janvier 2011
  • 56. 13 janv. 2011 Dépistage: Discussion • IVDU: 70% • Non transfusés Non IVDU: 28% • Elargir dépistage 33jeudi 13 janvier 2011
  • 57. 13 janv. 2011 Risque élevé: Exposition au sang • Transfusion avant 1991 • Hémophiles transplantés, hémodialysés, gammaglobulines, chimiotherapies • Injection drogue intra-veineuse • Personnel de santé avec accidents d’exposition au sang • Enfants nés mère infectée HCV surtout si coinfection HIV 34jeudi 13 janvier 2011
  • 58. 13 janv. 2011 Risque modéré: Exposition au sang • Comportement sexuel à risque • Infection herpes simplex 2 • Cocaine et paille • Médical: chirurgie, endoscopie, dents ... • Para-médical: acupuncture, sclérose... • Autres: tatouage, piercing, bagarre... 35jeudi 13 janvier 2011
  • 59. 13 janv. 2011 Risque nul ? • Urines • Selles • Sécrétions vaginales • Sperme ? • Moustiques • Tiques ?? 36jeudi 13 janvier 2011
  • 60. 13 janv. 2011 Plan • Natures • Prévalence • Facteurs de contamination • Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose 37jeudi 13 janvier 2011
  • 61. 13 janv. 2011 HCV and Fibrosis: Stellate, Inflammatory and Apoptotic Cells Feld Hepatology 2006jeudi 13 janvier 2011
  • 62. 13 janv. 2011 HCV proteins and Fibrosis, Inflammation, Steatosis, Apoptosis Shuppan Cell Death Differ 2003jeudi 13 janvier 2011
  • 63. 13 janv. 2011 Survival of truth in HCV natural history • 1980-1990: Necrosis biopsy, ALT • Chronic persistent or active • 1990-2000: Fibrosis biopsy • Scheuer, Knodell-Ishak, METAVIR • 2000-2010: Non invasive markers • FibroTest, FibroScan… 40jeudi 13 janvier 2011
  • 64. Fibrotic Liver Disease F0 F1 F2 F3 F4 Hemorrhage Liver failure Cancer Poynard Lancet 1997jeudi 13 janvier 2011
  • 65. No sex Fibrotic Liver No alcohol Disease No sugar No fat F0 No drug F1 F2 F3 F4 Hemorrhage Liver failure Cancer Poynard Lancet 1997jeudi 13 janvier 2011
  • 66. HBV vaccination No sex Fibrotic Liver No alcohol Disease No sugar No fat F0 No drug F1 F2 F3 F4 Hemorrhage Liver failure Cancer Poynard Lancet 1997jeudi 13 janvier 2011
  • 67. HBV vaccination No sex Fibrotic Liver No alcohol Disease No sugar No fat F0 No drug F1 F2 F3 Screening Treatment F4 Hemorrhage Liver failure Cancer Poynard Lancet 1997jeudi 13 janvier 2011
  • 68. HBV vaccination No sex Fibrotic Liver No alcohol Disease No sugar No fat F0 No drug F1 F2 FibroTest F3 Screening Treatment F4 Hemorrhage Liver failure Cancer Poynard Lancet 1997jeudi 13 janvier 2011
  • 69. 13 janv. 2011 Fibrosis progression estimates : Methods • Fibrosis estimate: • « Observed »: 2 biopsies, • « Estimated »: 1 biopsy, • Time estimate: • Between biopsies: short, bias, small sample • Time of infection to biopsy: variability • Age at biopsy = age at infection + infection duration • Type of association between time and fibrosis: • Linear, exponential… • Time dependent : hazard function • Markov transition 42jeudi 13 janvier 2011
  • 70. 13 janv. 2011 Fibrosis progression modeling • Poynard Lancet 1997 • Kenny-Walsh NEJM 1999 • Poynard J Hepatol 2001 • Westin JVH 2002, Deuffic JVH 2002 • Ghany Gastroenterology 2003 • Wright Gut 2003, Poynard J Hepatol 2003 • Ryder Gut 2004, Yi JVH 2004 • Thein Hepatology 2008 • Davis Gastroenterology 2010 43jeudi 13 janvier 2011
  • 71. 13 janv. 2011 Dynamic Concept: Fibrosis progression rate Stage Fibrosis METAVIR Rapid fibroser 4 Intermediate fibroser 3 2 1 Slow fibroser 0 0 10 20 30 40 50 Duration in years Poynard et al Lancet 1997jeudi 13 janvier 2011
  • 72. 13 janv. 2011 Stage Fibrosis METAVIR Male, > 40y, > 50 g alcohol 4 3 2 1 Female, < 40y, < 50 g 0 0 10 20 30 40 50 Duration in years Poynard et al Lancet 1997jeudi 13 janvier 2011
  • 73. 2313 patients 31-40 n=348 >50 n=149 41-50 n=211 21-30 n=851 <21 n=754 Poynard T et al. J Hepatol 2001jeudi 13 janvier 2011
  • 74. 13 janv. 2011 Annual Stage-Specific Transition Probabilities in Individuals with Chronic Hepatitis C Virus Infection Fibrosis Stage Estimate Mean (95% CI) F0-F1 0.109 (0.107, 0.110) F1-F2 0.068 (0.067, 0.069) F2-F3 0.113 (0.110, 0.116) F3-F4 0.125 (0.120, 0.130) • Thein Hepatology 2008jeudi 13 janvier 2011
  • 75. Age at infection, Gender, Duration Infection Gary L. Davis, Miriam J. Alter, Hashem El-Serag, Thierry Poynard, Linda W. Jennings, Gastroenterology 2010jeudi 13 janvier 2011
  • 76. 13 janv. 2011 HCV Cirrhosis prevalence in USA Davis et al, Gastroenterology 2010jeudi 13 janvier 2011
  • 77. 13 janv. 2011 Factors associated with fibrosis progression in HCV Sure Not sure Not associated • Fibrosis stage • Inflammation • Last viral load • Age (Duration) • Hemochromatosis hH • Genotype non-3 • Alcohol >50g/d • Cigarette, Cannabis • Mode of infection • HIV • Alcohol <50g/d • CD4 <200/ml • HBV • Male • Transplantation • Necrosis • Genotype 3 • BMI, Steatosis,Diabetes, • Schistosomiasis Poynard et al Lancet 2003, EASL 2004jeudi 13 janvier 2011
  • 78. 13 janv. 2011 Expression of liver steatosis in HCV infection and pattern of response to interferon Liver steatosis in a patient genotype 3 with recurrent hepatitis C after transplantation Before therapy Response Relapse Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2001jeudi 13 janvier 2011
  • 79. 13 janv. 2011 Effect of HCV Treatment on Steatosis Genotype Non-3 Before After 80 60 40 20 0 Sustained Responders n=461 Non Responders n=439 Poynard et al Hepatology, 2003jeudi 13 janvier 2011
  • 80. 13 janv. 2011 Effect of HCV Treatment on Steatosis Genotype 3 Before After 100 75 50 25 0 Sustained Responders n=113 Non Responders n=21 Poynard et al Hepatology, 2003jeudi 13 janvier 2011
  • 81. 13 janv. 2011 Effect of HCV Treatment on Steatosis Genotype 3 Before After 100 Viral Steatosis 75 50 25 0 Sustained Responders n=113 Non Responders n=21 Poynard et al Hepatology, 2003jeudi 13 janvier 2011
  • 82. 13 janv. 2011 Patients are seen 15 years after Infection « Qui a fibrosé fibrosera » « Who had fibrosed will fibrose » Poynard circa 1990 54jeudi 13 janvier 2011
  • 83. 13 janv. 2011 Risk of errors : Florilege • Good estimates with good quality biopsy • ALT is very useful for clinician to predict fibrosis progression Ghany Gastroenterology 2003jeudi 13 janvier 2011
  • 84. 13 janv. 2011 Area of fibrosis estimated by biopsy according to its length (mm) in subjects scoring METAVIR F0 (no fibrosis) on large surgical section. ! Area of fibrosis >5.3%: false positives of biopsy for the diagnosis of advanced fibrosis Cases >10.1%: false positives of biopsy for the diagnosis of cirrhosis.jeudi 13 janvier 2011
  • 85. 13 janv. 2011 Risk of errors : Florilege • Good estimates with good quality biopsy • ALT is very useful for clinician to predict fibrosis progression Ghany Gastroenterology 2003jeudi 13 janvier 2011
  • 86. 13 janv. 2011 Annual cost of Hepatitis C: US $ • No complications 110 • Ascites refractory 18 730 • Variceal bleeding 19 127 • Encephalopathy 12 278 • HCC 32 995 • Transplantation 108 650 Wong et al. Am J Public Health 2001 58jeudi 13 janvier 2011
  • 87. Poynard BMC Gastro 2010jeudi 13 janvier 2011
  • 88. Poynard BMC Gastro 2010jeudi 13 janvier 2011
  • 89. Poynard BMC Gastro 2010jeudi 13 janvier 2011
  • 90. Poynard BMC Gastro 2010jeudi 13 janvier 2011
  • 91. FibroTest! First Line! Reference Center FibroScan for! Confirmation ! Biopsy! If discordances! Poynard BMC Gastro 2010jeudi 13 janvier 2011
  • 92. 13 janv. 2011 Population générale n=7.395 > 40 ans Facteurs Indépendants (P<0.005) de risque de Fibrose F234 (3%) présumée par FibroTestOdds Ratio R2=0.35 Poynard BMC Gastro 2010 60jeudi 13 janvier 2011
  • 93. 13 janv. 2011 Population générale n=7.395 > 40 ans Facteurs Indépendants (P<0.005) de risque de Fibrose F234 (3%) présumée par FibroTestOdds Ratio R2=0.35 20 15 10 5 0 Male Age Tour Taille Glycémie Alcool CDT HCV Poynard BMC Gastro 2010 60jeudi 13 janvier 2011
  • 94. 13 janv. 2011 Population générale n=7.395 > 40 ans Facteurs Indépendants (P<0.005) de risque de Fibrose F234 (3%) présumée par FibroTestOdds Ratio R2=0.35 20 18 15 10 5 4,3 1,12 1,03 1,15 1,8 0 Male Age Tour Taille Glycémie Alcool CDT HCV Poynard BMC Gastro 2010 60jeudi 13 janvier 2011
  • 95. 13 janv. 2011 Résumé (1): Histoire naturelle de la fibrose • Grossière linéarité par décades avec une accélération progressive après 40 ans • Confirmation • du rôle majeur de l ’âge • de l’alcool > 50 g • de l’insulino-résistance (diabète, surpoids, stéatose) • HIV • Absence d ’association • Mode de contamination, génotype non-3, dernière charge virale 61jeudi 13 janvier 2011
  • 96. 13 janv. 2011 Résumé (2): Mortalité • Tueur lent et silencieux • Deux sujets contaminés sur trois exposés à un risque majeur 62jeudi 13 janvier 2011
  • 97. 13 janv. 2011 Résumé (3): Hépatite C en France • 220.000 contaminés • 4.000 morts / an (en augmentation) • 50 % détectés • 25 % traités • Le traitement guérit plus de 70% des sujets et freine la progression de la maladie chez les autres 63jeudi 13 janvier 2011
  • 98. 13 janv. 2011 Conclusion: Dépister plusjeudi 13 janvier 2011