Hépatites aiguës  et virus non ou peu hépatotropes Jacques Bernuau Hôpital Beaujon, Clichy
Virus non ou peu hépatotropes : quels virus ? <ul><li>non - A </li></ul><ul><li>non - B ( non - D) </li></ul><ul><li>non -...
Hépatites aiguës  et virus non ou peu hépatotropes <ul><li>physiopathologie   </li></ul><ul><li>herpes virus   </li></ul><...
Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu  hépatotrope :  physiopathologie Ia <ul><li>virus très  cytopathogènes </li></ul>
Herpesvirus (très) cytopathogènes  et maladies hépatiques aiguës +(+) + nécrose H nécrose H + / ++ + / ++ VZV Adenovirus +...
Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu  hépatotrope :  physiopathologie II <ul><li>virus  faiblement cytopathogènes <...
Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope et faiblement cytopathogène :  physiopathologie III Question   :  ...
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Rôles possibles des  médicaments  dans les hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope :  physiopathologie  V ...
Copyright restrictions may apply. Watkins, P. B. et al. JAMA 2006; 296: 87-93 . Serum Alanine Transferase vs Time on Study...
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Herpesvirus et maladies hépatiques ± inflammation - EBV ? ? ? HHV8 ? ? ? HHV7 + nécrose H + HHV6 ? inflammation + CMV + né...
Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2 <ul><li>rarissime  (par rapport à VHA et VHB) ,  mais   curable </li></ul><ul><li>maladi...
Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2 <ul><li>symptômes: </li></ul><ul><ul><li>terrain : immunodéprimé (chimiothérapie, cortic...
<ul><li>Diagnostic </li></ul><ul><ul><li>la suspicion   clinique   *   suffit pour traiter </li></ul></ul><ul><ul><li>séro...
<ul><li>Si hépatite herpétique suspectée </li></ul><ul><ul><li>acyclovir IV en urgence </li></ul></ul><ul><li>diagnostic d...
Hépatite aiguë due à VZV I <ul><li>chez l’adulte,  rarissime   (par rapport à VHA et VHB) ,    mais   curable </li></ul><u...
Hépatite aiguë due à VZV II  <ul><li>diagnostic précoce +++ </li></ul><ul><li>- contexte contaminant (enfant malade) </li>...
Hépatites à CMV: immunocompétents Formes asymptomatiques > 95% < 5 % Ictère 15-20 % Hépatomégalie 30 % Splénomégalie 20 % ...
Hépatites à CMV: immunocompétents < 1% Prothrombine   15% Bilirubine   75% Gamma GT > N 60% Phosphatases alc. > N 90% Am...
Hépatites à CMV: immunocompétents Lésions hépatiques + <ul><li>lésions des cellules biliaires </li></ul>± <ul><ul><li>incl...
Hépatites à CMV :  diagnostic s ± <ul><ul><li>immunohistochimie </li></ul></ul>non indispensable <ul><ul><li>histologie hé...
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<ul><li>virémies asymptomatiques </li></ul><ul><li>fièvre, anomalies des tests hépatiques </li></ul><ul><li>date de surven...
Hépatite à EBV: manifestations Markin RS, Liver 1994  EBNA + PCR sérum et foie étendue (50%) cause du DC (40%) 10 MNI fata...
Foie et EBV : syndromes lymphoprolifératifs (SLP) liés à EBV * infiltration massive du foie par des lymphocytes, ischémie ...
Hépatites aiguës  et virus non ou peu hépatotropes <ul><li>physiopathologie  </li></ul><ul><li>herpes virus   </li></ul><u...
Virus non herpétiques à ADN <ul><li>Adénovirus </li></ul><ul><ul><li>hépatite clinique exceptionnelle </li></ul></ul><ul><...
Hépatites fulminantes et  parvovirus B19 Sokal et al: Lancet 1998  *  tous listés pour TH urgente 9 - ?? 9 - ?? 4 - ?? ?fi...
Virus non herpétiques à ARN * défaillance multiviscérale souvent associée H. cellules géantes ? oui <ul><li>paramyxovirus ...
Hépatites aiguës associées aux infections par Arbovirus (ARN)   Ia <ul><li>Dengue  ( flavivirus ) </li></ul><ul><ul><li>ma...
Acute severe hepatitis and IgM + antibody to  dengue fever virus <ul><li>28 year woman, 6 days after returning from India ...
Factors associated with increased serum alanine aminotransferase levels during the French Guiana Dengue Epidemic of 2005-0...
Infect Dis Clin Pract 2010; 18: 411-45  .  162 malades hospitalisés . Dengue, IgM + . 99 adultes ; 64 avec ALAT > 2N -  co...
Hépatites aiguës associées aux infections par Arbovirus (ARN)   Ib <ul><li>Dengue </li></ul><ul><li>Chikungunya  ( alphavi...
Chikungunya virus epidemic in Saint Benoit, La Réunion Island : an epidemiologic study of a cluster of acute liver disease...
Taux élevés de . alcoolisme . diabète . obésité . HTA 800 000 habitants
The Saint Benoit study :  patients with   s-AT > 20 N   (Jan. – Feb. 2006)  I <ul><li>mean age, 60 ; males (13 / 24) 54 % ...
The Saint Benoit study :  acute hepatic failure   and  deaths  (Jan. – Feb. 2006) II <ul><li>6/24  (clinical encephalopath...
Hépatites aiguës  et virus non ou peu hépatotropes Conclusion  I Toute maladie virale aiguë initialement fébrile, est « tr...
Hépatites aiguës  et virus non ou peu hépatotropes Conclusion  II Quand une hépatite aiguë sévère, voire une insuffisance ...
 
Hépatites fulminantes de cause indéterminée : rôle des herpesvirus*   * Mason et al. Hepatology 1996; 24: 1361-65 10% 4% E...
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  1. 1. Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes Jacques Bernuau Hôpital Beaujon, Clichy
  2. 2. Virus non ou peu hépatotropes : quels virus ? <ul><li>non - A </li></ul><ul><li>non - B ( non - D) </li></ul><ul><li>non - C </li></ul><ul><li>non - E </li></ul>
  3. 3. Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes <ul><li>physiopathologie </li></ul><ul><li>herpes virus </li></ul><ul><li>virus non herpétiques </li></ul>
  4. 4. Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope : physiopathologie Ia <ul><li>virus très cytopathogènes </li></ul>
  5. 5. Herpesvirus (très) cytopathogènes et maladies hépatiques aiguës +(+) + nécrose H nécrose H + / ++ + / ++ VZV Adenovirus +++ nécrose H +++ HSV2 +++ nécrose H +++ HSV1 IHA lésions hépatiques tropisme hépatocytaire virus
  6. 6. Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope : physiopathologie II <ul><li>virus faiblement cytopathogènes </li></ul><ul><li>infection infra-clinique très fréquente </li></ul><ul><li>manifestations cliniques initiales non spécifiques (+++ fièvre) </li></ul><ul><li>manifestations hépatiques inconstantes, le plus souvent infra-cliniques </li></ul><ul><li>exceptionnellement, hépatite aiguë sévère, voire insuffisance hépatique aiguë </li></ul>
  7. 7. Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope et faiblement cytopathogène : physiopathologie III Question : comment une hépatite aiguë sévère ou une insuffisance hépatique aiguë peut-elle se développer au cours d’une infection par un virus peu ou pas hépatotrope et faiblement cytopathogène ?
  8. 8. Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope : physiopathologie IV cofacteurs d’agression hépatique aiguë . effet cytopathogène par de la multiplication virale (immunosuppresseurs, autres ??) (HSV, VZV, adenovirus) . syndrome d’activation des macrophages . . ischémie hépatique par envahissement sinusoïdal par des cellules malignes viro-induites (lymphomes EBV induits ) . hépatotoxicité des médicaments (contemporains)
  9. 9. Rôles possibles des médicaments dans les hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope : physiopathologie V . aspirine, AINS inhibition mitochondriale ( Σ Reye) . immunosuppresseurs augmentation de la multiplication virale . paracétamol *, AINS, hépatocytoxicité +++ herbes médicinales * même à doses normales, mais prolongées (> 5-7 jours) , et surtout chez les consommateurs chroniques d’alcool
  10. 10. Copyright restrictions may apply. Watkins, P. B. et al. JAMA 2006; 296: 87-93 . Serum Alanine Transferase vs Time on Study Hospitalized patients, no viral infection (A, B, C) 4g paracetamol per os , daily, up to 14 days
  11. 11. Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes <ul><li>physiopathologie </li></ul><ul><li>herpes virus </li></ul><ul><li>virus non herpétiques </li></ul>
  12. 12. Herpesvirus : classification et tropisme cellulaire B +++ (ORL) <ul><li>EBV </li></ul>B ? <ul><ul><li>HHV8 </li></ul></ul>T CD4 ? <ul><ul><li>HHV7 </li></ul></ul>T CD4 + <ul><ul><li>HHV6 </li></ul></ul><ul><li>herpes virus humains </li></ul>+++ + <ul><li>CMV </li></ul>non +++ <ul><li>VZV </li></ul>non +++ <ul><li>HSV2 </li></ul>non +++ <ul><li>HSV1 </li></ul><ul><li>Herpes simplex </li></ul>lymphocytes Cellules épithéliales virus
  13. 13. Herpesvirus et maladies hépatiques ± inflammation - EBV ? ? ? HHV8 ? ? ? HHV7 + nécrose H + HHV6 ? inflammation + CMV + nécrose H + / ++ VZV ++ nécrose H +++ HSV2 ++ nécrose H +++ HSV1 IHA lésions hép. tropisme hépatique virus
  14. 14. Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2 <ul><li>rarissime (par rapport à VHA et VHB) , mais curable </li></ul><ul><li>maladie due à l’effet cytopathogène viral , donc sensible au traitement antiviral </li></ul><ul><li>malades objectivement immunodéprimés ou « normaux » !! femmes enceintes </li></ul><ul><li>primo-infection ou réactivation </li></ul><ul><li>mauvais pronostic si IHA </li></ul>
  15. 15. Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2 <ul><li>symptômes: </li></ul><ul><ul><li>terrain : immunodéprimé (chimiothérapie, corticoïdes..), femme enceinte, nouveau-né, sujet en apparence normal </li></ul></ul><ul><ul><li>fièvre > 38°5 C (malgré antipyrétiques) (90%) </li></ul></ul><ul><ul><li>transaminases > 50 N , bilirubine < 100 µmol/L </li></ul></ul><ul><ul><li>leucopénie inconstante </li></ul></ul><ul><ul><li>éruption vésiculeuse très inconstante </li></ul></ul>
  16. 16. <ul><li>Diagnostic </li></ul><ul><ul><li>la suspicion clinique * suffit pour traiter </li></ul></ul><ul><ul><li>sérologies : non (peu) contributives </li></ul></ul><ul><ul><li>isolement viral (sang, foie) : PCR </li></ul></ul><ul><ul><li>histologie hépatique </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>nécrose hépatocytaire focale non systématisée </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>noyau globuleux, inclusions </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>infiltration inflammatoire variable (+++ modérée ou absente si nécrose étendue ) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>* surtout si contexte herpétique ( partenaire, enfant ) </li></ul></ul></ul>Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2
  17. 17. <ul><li>Si hépatite herpétique suspectée </li></ul><ul><ul><li>acyclovir IV en urgence </li></ul></ul><ul><li>diagnostic différentiel : hépatite A </li></ul><ul><li>si diagnostic écarté , arrêt de l’acyclovir </li></ul><ul><li>si diagnostic confirmé </li></ul><ul><ul><li>efficacité possible: guérison sans séquelles </li></ul></ul><ul><ul><li>mortalité élevée (50%) si forme sévère </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>insuffisance hépatique </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>terrain </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>transplantation urgente : rarissime (et mauvais résultats) </li></ul></ul>Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2
  18. 18. Hépatite aiguë due à VZV I <ul><li>chez l’adulte, rarissime (par rapport à VHA et VHB) , mais curable </li></ul><ul><li>maladie due à l’effet cytopathogène viral , donc sensible au traitement antiviral </li></ul><ul><li>même raisonnement que pour HSV </li></ul><ul><li>absence possible de toute éruption +++++ </li></ul><ul><li>mauvais pronostic si IHA </li></ul>
  19. 19. Hépatite aiguë due à VZV II <ul><li>diagnostic précoce +++ </li></ul><ul><li>- contexte contaminant (enfant malade) </li></ul><ul><li>- fièvre > 38°5 C + douleur épigastrique sans cause </li></ul><ul><li>consommation fréquente de paracétamol </li></ul><ul><li>hôpital (vite) , acyclovir IV </li></ul><ul><li>Beaujon (en 10 ans) : 5 cas, 2 DC </li></ul>
  20. 20. Hépatites à CMV: immunocompétents Formes asymptomatiques > 95% < 5 % Ictère 15-20 % Hépatomégalie 30 % Splénomégalie 20 % Éruption cutanée 30 % Pharyngite 70 % Adénopathies 30-50 % Myalgies > 95 % Fièvre
  21. 21. Hépatites à CMV: immunocompétents < 1% Prothrombine  15% Bilirubine  75% Gamma GT > N 60% Phosphatases alc. > N 90% Aminotranférases > N > 95% Prévalence
  22. 22. Hépatites à CMV: immunocompétents Lésions hépatiques + <ul><li>lésions des cellules biliaires </li></ul>± <ul><ul><li>inclusions virales </li></ul></ul>+ <ul><ul><li>nécrose </li></ul></ul><ul><li>lésions hépatocytaires </li></ul>++ <ul><li>granulomes </li></ul>+++ <ul><li>infiltrats mononucléés </li></ul>
  23. 23. Hépatites à CMV : diagnostic s ± <ul><ul><li>immunohistochimie </li></ul></ul>non indispensable <ul><ul><li>histologie hépatique </li></ul></ul><ul><li>Hépatite à CMV </li></ul><ul><ul><li>PCR </li></ul></ul><ul><li>Infection active </li></ul>
  24. 24. <ul><li>prévalence élevée : 30-70% </li></ul><ul><li>3 problèmes particuliers </li></ul><ul><ul><li>réplication asymptomatique </li></ul></ul><ul><ul><li>diagnostic des lésions tissulaires </li></ul></ul><ul><ul><li>prévention chez les séronégatifs </li></ul></ul>Hépatites à CMV : immunodéprimés (sujets allogreffés)
  25. 25. <ul><li>virémies asymptomatiques </li></ul><ul><li>fièvre, anomalies des tests hépatiques </li></ul><ul><li>date de survenue </li></ul><ul><ul><li>> 10 jours </li></ul></ul><ul><li>facteurs de risque </li></ul><ul><ul><li>donneur CMV + / receveur CMV – </li></ul></ul><ul><ul><li>sérum anti-lymphocytaire </li></ul></ul><ul><li>association à un rejet chronique ( possible cofacteur ) </li></ul><ul><li>prévention : valaciclovir / ganciclovir </li></ul><ul><li>traitement curatif : ganciclovir </li></ul>Hépatites à CMV: immunodéprimés
  26. 26. Hépatite à EBV: manifestations Markin RS, Liver 1994 EBNA + PCR sérum et foie étendue (50%) cause du DC (40%) 10 MNI fatale EBNA + discrète 12-25 MNI aiguë bénigne Diagnostic Nécrose hépatocytaire Âge moyen maladie
  27. 27. Foie et EBV : syndromes lymphoprolifératifs (SLP) liés à EBV * infiltration massive du foie par des lymphocytes, ischémie + possible * lymphome malin non hodgkinien + rare SLP post -transplantation + oui (DC 50%) SLP lié à l’X génome EBV nécrose hépatique maladie
  28. 28. Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes <ul><li>physiopathologie </li></ul><ul><li>herpes virus </li></ul><ul><li>virus non herpétiques </li></ul>
  29. 29. Virus non herpétiques à ADN <ul><li>Adénovirus </li></ul><ul><ul><li>hépatite clinique exceptionnelle </li></ul></ul><ul><ul><li>enfants après greffe de moëlle </li></ul></ul><ul><ul><li>IHA rarissime (ribavirine ?) </li></ul></ul><ul><li>Parvovirus B19 </li></ul><ul><ul><li>pas de multiplication intra-hépatocytaire </li></ul></ul><ul><ul><li>hépatite clinique et IHA exceptionnelles </li></ul></ul><ul><ul><li>anémie aplastique possible </li></ul></ul>
  30. 30. Hépatites fulminantes et parvovirus B19 Sokal et al: Lancet 1998 * tous listés pour TH urgente 9 - ?? 9 - ?? 4 - ?? ?fièvre-paracétamol 4 / 0 5 / 0 - . après TH 1 / 4 1 / 3 4 / 0 * survie / décès . sans TH 372 461 54 bilirubine (µmol/L) 1074 1531 7170 ALAT 9/9 9/9 3/4 encéphalopathie 6/9 7/9 0 ictère 17 41 22 âge moyen (mois) Autres (n=9) VHA (n=9) Parvo B19 (n=4) manifestations
  31. 31. Virus non herpétiques à ARN * défaillance multiviscérale souvent associée H. cellules géantes ? oui <ul><li>paramyxovirus </li></ul>oui non * exceptionnelle oui peu (seul) pas/peu (seul) <ul><li>flavivirus - fièvre jaune </li></ul><ul><li>- dengue </li></ul><ul><li>alphavirus - chikungunya </li></ul>exceptionnelle ? <ul><li>coxsackie </li></ul>IHA Nécrose hépatocytaire virus
  32. 32. Hépatites aiguës associées aux infections par Arbovirus (ARN) Ia <ul><li>Dengue ( flavivirus ) </li></ul><ul><ul><li>maladie du voyageur </li></ul></ul><ul><ul><li>traitement recommandé (OMS) : paracétamol </li></ul></ul><ul><ul><li>cause fréquente d’IHA (Asie, Antilles) ( NAC ) </li></ul></ul>
  33. 33. Acute severe hepatitis and IgM + antibody to dengue fever virus <ul><li>28 year woman, 6 days after returning from India ; fever (40° C) and headaches ; paracetamol, 3 g daily, 4 days </li></ul>on admission, serum ALT > 100xN , factor V 50%, no clinical encephalopathy ; IgM anti-dengue virus + IV N-acetylcysteine recovery
  34. 34. Factors associated with increased serum alanine aminotransferase levels during the French Guiana Dengue Epidemic of 2005-06 Dumortier C, Djossou F, Bernuau J, Flahault A, Leport C Infect Dis Clin Pract 2010; 18: 411-45
  35. 35. Infect Dis Clin Pract 2010; 18: 411-45 . 162 malades hospitalisés . Dengue, IgM + . 99 adultes ; 64 avec ALAT > 2N - cofacteurs : paracétamol > 5 jrs, alcool . 63 enfants * ; 24 avec ALAT > 2N - cofacteurs : surdoage en paracétamol * un enfant décédé
  36. 36. Hépatites aiguës associées aux infections par Arbovirus (ARN) Ib <ul><li>Dengue </li></ul><ul><li>Chikungunya ( alphavirus ) </li></ul><ul><li>Fièvre jaune (vaccination préventive)) </li></ul><ul><ul><li>jungle, mais aussi banlieues (Asie, Amér. Sud) </li></ul></ul><ul><ul><li>paracétamol (et alcool …) </li></ul></ul><ul><ul><li>IHA et Insuffisance rénale aiguë </li></ul></ul>
  37. 37. Chikungunya virus epidemic in Saint Benoit, La Réunion Island : an epidemiologic study of a cluster of acute liver diseases <ul><li>J. Bernuau 1 , W. Rakotoarivonina 2 , M. Weber 2 , </li></ul><ul><li>Y. Jacques-Antoine 2 , M. Lemarinel 2 , F. Binois 3 , </li></ul><ul><li>S. Massoulier 4 , Asselah T 1 , A. Abergel 4 </li></ul><ul><li>Liver Unit, Hopital Beaujon, Clichy, France </li></ul><ul><li>Saint Benoit Clinic, Saint Benoit, La Réunion, France </li></ul><ul><li>CH, Saint Benoit, La Réunion, France </li></ul><ul><li>Hepatogatroenterology, Clermont- Ferrand, France </li></ul><ul><li>In : Liver International, 2006 (abstract) </li></ul>
  38. 38. Taux élevés de . alcoolisme . diabète . obésité . HTA 800 000 habitants
  39. 39. The Saint Benoit study : patients with s-AT > 20 N (Jan. – Feb. 2006) I <ul><li>mean age, 60 ; males (13 / 24) 54 % </li></ul><ul><li>CHIK infection (13/16) 76 % </li></ul><ul><li>recent ingestion of paracetamol 70 % </li></ul><ul><li>( therapeutic doses prior to admission </li></ul><ul><li> for several days, overdose in few ) </li></ul><ul><li>chronic alcohol drinkers 41 % </li></ul><ul><li>chronic cardiovascular disease 41 % </li></ul>
  40. 40. The Saint Benoit study : acute hepatic failure and deaths (Jan. – Feb. 2006) II <ul><li>6/24 (clinical encephalopathy, 25 % </li></ul><ul><li> s-AT > 4 000 U/L, Pro. Ratio < 40%) </li></ul><ul><li>shock , 5/6 21 % </li></ul><ul><li>fatality rate , 11/24 46 % </li></ul><ul><li>fatal acute hepatic failure, 4/6 * 66 % </li></ul><ul><li>fatalities with Chik infection, 3/10 33 % </li></ul><ul><li>* cirrhosis, 1 / 6 </li></ul>
  41. 41. Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes Conclusion I Toute maladie virale aiguë initialement fébrile, est « traitée » par hydratation (parfois insuffisante) et antipyrétique, avant tout le paracétamol.
  42. 42. Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes Conclusion II Quand une hépatite aiguë sévère, voire une insuffisance hépatique aiguë avec encéphalopathie clinique, complique une infection par un virus non ou peu hépatotrope, la responsabilité du paracétamol doit toujours être envisagée et conduire à l’administration , par voie IV, de N-acétylcystéïne .
  43. 44. Hépatites fulminantes de cause indéterminée : rôle des herpesvirus* * Mason et al. Hepatology 1996; 24: 1361-65 10% 4% EBV 0 0 HHV6 13% 6% CMV 0 0 VZV 0 0 HSV2 0 0 HSV1 Transplantés HF non A-non E (n = 50) Présence de génome viral dans le foie

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