Infections virales B, C ou Delta
et Assistance Médicale à la Procréation (AMP)
Dr. Pascal LEBRAY
Service d’hépatologie du ...
Rappels sur l’AMP
1 couple sur 10 en âge de procréer sous traitement pour infertilité
2,4% des naissances par AMP soit 20....
3.Implantation:
Risque HCV ou VIH nul
pour l’embryon ou la
femme
1.Receuil : Gamètes PCR HCV+ et/ou HIV+
Absence de risque...
Risque de transmission
du VHB à l’embryon et
à la femme Ag-/AcHBs-
Gamètes HBV+: PCR + (ADN
intégré ou libre)
Risque présu...
Risque de transmission
du virus Delta à la femme
AgHBs+ et à l’embryon
Gamètes HDV+: PCR ARN Delta+
Risque présumé de tran...
Autres risques de transmission virale (B ou D)
en cas de gamètes infectées
•
si nécessité d’une congélation* ou lors de l’...
Fréquence du risque C/B/D en AMP
Exemple du GHPS (2005-2012)
•
5-10 couples à risque viral (VHBCD) / mois (2 consultations...
Règles de bonnes pratiques en AMP pour les
couples VHB ou VHC+:
•
Lois de bioéthique J.O en 1999, 2001, 2002, 2006 et 2008...
Limite des règles de bonnes pratiques en AMP
pour les couples VHB ou VHC+:
1. Pas de prévention du risque de transmission ...
REGION VILLE STRUCTURE
ALSACE SCHILTIGHEIM CMCO - HOPITAUX UNIVERSITAIRES DE STRASBOURG
AQUITAINE BORDEAUX CHU HOPITAL PEL...
Rôle de l’hépatologue
•
Prise en charge globale du patient

Evaluer l’hépatopathie (CHC, fibrose, OH)
 Prévoir le deveni...
Evaluer l’hépatite chronique et son risque
évolutif
12
Evaluation d’une hépatite C ou B
A2-A3
F2-F4
A0-A1
F0-F1
Echo +
Tests non invasifs*
ou PBH
A2
F1
PCR, ALAT, Fibrotest /fib...
Contre indication relative à l’AMP (rare)
•
Légalement, assurer les meilleures conditions de vie de
l’enfant
• non autoris...
Traitement antiviral pré et per
AMP
Traitement d’une hépatite C ou B chronique
A2-A3
F2-F4
A0-A1
F0-F1
Tests non invasifs
ou PBH
A2
F1
ALAT,PCR, Fibrotest /fi...
Evaluer le rapport bénéfice/risque du traitement antiviral
Risque lié au traitement antiviral:
Altération des gamètes
Téra...
Fertilité et tératogénicité sous antiviraux : peu de
données
Tox. gamète
animal
Tox.
gamète
humain
Fertilité
animal
Fertil...
Hypofertilité Embryotoxocité Foetotoxicité Toxicité périnatale Pathologie de la croissanceTeratogenicité
FDA / EMEA
Antiviral Pregnancy Registry
APR : déclarations volontaires de grossesses sous ARV (international,1989-2011)
TDF : 1700, L...
APR : Critiques
Qualités Limites
Registre international prospectif
Comparaisons inter-registres, par
trimestres d’expositi...
Ténofovir et croissance osseuse
Croissance osseuse dès la 9ème
sem. in utéro
Atteinte multi-espèces chez l’animal (IGF1 ?)...
Indications potentielles d’un traitement antiviral
avant AMP
•
Indications rares :
CHC et cirrhose décompensée*†  CI AMP ...
VHC:
•
Toujours prévoir une méthode de contraception efficace car
grossesse spontanée possible !
•
Pas de recueil de gamèt...
Traitement antiviral B en cours
•
Confirmer l’indication formelle avec l’hépatologue référent du
patient.
 F3F4
 ATCD hé...
Risque de transmission lié
à l’ AMP
26
Transmission du VHC pendant l'AMP ?
• Sperme : 15% ARN VHC+  0% après preparation finale (y compris via
biopsie testicula...
• Très Haute contagiosité ++++
o
….mais toujours pas de conservation à part des gamètes et
embryons
• Virus à ADN double b...
Virus Delta
• Virus à ARN, non intégré nécessitant la présence du VHB
• 5-10% des patients HBV+
• Risque évolutif + sévère...
Doit-on mieux prévenir le risque de transmission intercouple ?
Pas de technique de préparation des gamètes B/D validée
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
ADN VHB+ sous forme libre (liquide séminal) ou intégrée
dans les spermatozoides.

Intégration chromosomique du VHB au c...
• 31 femmes Ag HBs+ serodiscordantes (partenaire AgHBs-)
• Analyse après lavages itératifs du liquide folliculaire

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33
N.B.: seuil PCR à 5000 copies/ml, amplification du génome de proteine de surface (HbS)
Rui Nie, Fertil & Steril 2011
Intégration et réplication spontanée du VHB dans les
oocytes
♀ Ag HBs (+): 5-21% d’oocytes PCR B+ (n=139)
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Capacité de re...

Spz humain + plasmides HBV+

Lavages répétés  transfection intra spz+

FIV avec ovocytes de hamster

 Intégration c...

Insertion intranucléaire embryonnaire (FISH ADN HBV )

Transcription virale possible

Ag HBs + chez 14-60% des embryon...
% d’embryons non viables PCR ADN VHB+ selon le statut VHB du couple
% d’embryons non viables positifs selon la technique d...
Critiques des études précédentes
•
Transmission verticale (13-21%) per-procreation mais :
•
Sur ovocytes et embryons non v...
•
Transmission paterno-fœtale non
démontrée

PCR HBV sang de cordon ou amniocentèse
toujours négative si père HBV+ (n=164...
Pas de réplication sanguine détectable chez l’enfant
après transmission materno-foetale (N.B: seuil de
detection élevé)
Qu...
Oncogénicité potentielle de l’intégration chromosomique du VHB chez l’embryon
•
Effet pro-oncogénique connu du géne de la ...
Influence des virus sur la réussite de
l’AMP
42
Fertilité masculine et HCV
•
100 HCV naïfs G1 non cirrhotique, 4-7 log10/ml
•
HCV Infertiles vs. sujets sains
•
Absence d’...
Fertilité féminine et VHC
• Influence du VHC:

Pas sur le développement folliculaire spontané

Moins bonne Réponse après...
Fertilité masculine et VHB
45
Influence de l’infection VHB sur l'AMP ?
46
Questions non encore résolues
Corrélation PCR HBV sang / sperme et liquide folliculaire ?
Distinction PCR VHB liquide sémi...
Information a transmettre aux couples
sérodiscordants en attente d’AMP
 Taux de grossesse comparable
 Sécurité maximale ...
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  • Il existe 3 techniques principales d’AMP:
    1. IIU (IAC) (1) en l’absence d’obstruction tubaire tel que si anomalie de la glaire et/ou si sperme (sub) normal (2) couple VIH discordant
    2. FIV si échec d’IIU ou obstruction tubaire
    3. ICSI si échec de FIV ou sperme quali- ou quantitativement pauvre
    Chacune de ces techniques présente un risque de transmission en cas d’infection virale ou bactérienne chez l’un des partenaires
  • Il existe 2 risques principaux en cas d’AMP : Transmission à la femme ou transmission à l’embryon
    Pour le VHC:
    Lors du recueil des gamètes, la présence du VHC au sein du liquide spermatique ou folliculaire oblige à une technique de lavage spécifique hautement efficace. Aucune détection de particules virales rapportée à ce jour dans la fraction finale des gamêtes après gradient de densité et migration ascendante, quelque soit la charge virale séminale initiale ; De ce fait, aucun cas de transmission du VHC à la femme ou à l’embryon via les spermatozoïdes n’a été rapportée (à l’instar du VIH).
    Pasde risque connu de transmission materno-embryonnaire hors ou per AMP.
  • Qu’en est-il en cas d’infection par le VHB ?
    La présence de ce virus dans les muqueuses et sécrétions génitales et sa haute contagiosité font que le risque de transmission est réel si ce n’est plus important que pour le VIH ou le VHC. Aucune technique de lavage ou de détection dans les sécrétions n’a été validée ce d’autant plus que le virus peut s’incorporer au sein du matériel génétique des gamètes (cccDNA, mini chromosomes, intégration dans l’ADN de l’hôte).
    Cette intégration rend le risque de transmission à l’embryon possible.
    L’obligation de positivité de l’anti-HBs+chez la partenaire limitant essentiellement le risque maternel.
    De récentes études, principalement asiatiques, ont eu pour but de clarifier ce risque de transmission à l’embryon.
  • Le risque lié au virus Delta a tout récemment été soulevé. Là encore, aucune technique de détection ou de lavage n’a été validé et aucune mesure spécifique n’est recommandée….ce qui dénote un certain déséquilibre vis-à-vis du niveau de protection requis selon le virus considéré.
  • Transmission virale possible en l’absence de prévention : (1) au personnel (para)médical impliqué dans l'AMP, (2) aux prélèvements issus des autres couples (congélation des gamètes ou des embryons, incubateur, per AMP), (3) aux autres couples via une contamination inter gamètes et embryons
  • Les lois de bioéthiques ont permis de limiter tout risque de transmission du VHC et du VIH. Le respect de l’ensemble de ces règles de bonnes pratiques ne permet pas d’éliminer formellement un risque de contamination du VHB à l’embryon ou du VHD à la femme VHB+.
  • Le respect de l’ensemble de ces règles de bonnes pratiques ne permet pas d’éliminer formellement un risque de contamination du VHB à l’embryon ou du VHD à la femme VHB+.
  • Certains patients ont une indication thérapeutique hépatologique, d’autres sont déjà sous traitement.
    Quels sont les avantages et risques des traitements antiviraux avant une procréation ?
  • La question du traitement du virus en cas d’AMP doit être posée en ayant connaissance des risques
    1. d’un retard de l’AMP si le traitement antiviral est nécessaire avant toute tentative.
    2. d’une toxicité éventuelle des antiviraux,
    3. de retard lié à l’AMP si le traitement doit être repoussé.
  • Voici un tableau résumant les données actuelles concernant les traitements des virus des hépatites et la procréation (toxicité sur les gamètes, fertilité, tératogénicité… chez l’animal ou dans l’espèce humaine).
    Seule la ribavirine a fait l’objet d’études permettant d ’évaluer clairement ce risque.
    Aucune donnée n’est disponible dans l’espèce humaine sur l’effet des analogues sur les gamètes ou sur la fertilité.
    Les données sur la tératogénicité sont insuffisantes mais font l’objet d’une surveillance à l’aide de registres déclaratifs notamment en France.
    L’autorisation de la l’agence fédérale américaine (FDA) pour l’emploi de certain des analogues est valable essentiellement au-delà du 1er trimestre.
  • La plupart des études précliniques permettant l’emploi d’un médicament en cours de grossesse se limitent à seulement 2-3 espèces animales et à la recherche d’une toxicité sur les gamètes et d’une tératogénicité en fonction d’une exposition à doses croissantes.
    La création de registres rétrospectif de grossesse est basé sur le volontariat et inclut soit le report de grossesses sous traitement soit la déclaration d’anomalies embryo-foetales (incluant le taux de fausses couches précoces) et la toxicité périnatale (dont les (M)AP, la morbimortalité néonatale et les malformations).
    Les études d’innocuité des médicaments lors de la procréation dans l’espèce humaine devraient en toute rigueur prendre en compte outre l’atteinte éventuelle des gamètes, la fertilité selon le sexe mais aussi la période croissance et de développement psychomoteur de l’enfant.
  • Etude internationale déclarative sur l’emploi des ARV chez la femme enceinte. Prévalence des pathologies majeures fœtale ou néonatales.
    Parmi les 13000 femmes, 5000 ont utilisés un ARV dès le 1er trimestre de grossesse sans différence en terme de pathologies néonatales
    Pas de différence entre les différentes classes d’ARV y compris pour LAM ou TDF avec une prévalence des anomalies de 2-3,1%.
    Comparaison avec 3 cohortes similaires : infériorité des cas déclarés de la cohorte européenne expliquée par une différence de définition des cas index.
  • Le traitement de l’hépatopathie est rarement prioritaire avant l’AMP.
    Une hépatopathie au stade terminale ne permet pas une fertilité suffisante.
    La présence d’un CHC ou d’une cirrhose décompensée pose le problème de l’urgence du traitement et du risque de monoparentalité pour l’enfant, à l’encontre du devoir de l’équipe d’AMP. De plus, il faut informer les parents qu’une utilisation des gamètes après le décès du partenaire n’est pas légale.
  • Que faire en cas de traitement du VHB débuté avant la prise en charge en AMP ?
    Il semble actuellement raisonnable :
    D’en vérifier l’indication formelle (i.e. F3/F4, antécédent d’hépatite aigue sévère, population virale résistante à une première ligne….)
    Si l’indication est maintenue d’en discuter les modalités au cours des tentatives d’AMP et de la grossesse
    En cas d’arrêt possible du traitement antiviral avant le 3ème trimestre de la grossesse, surveiller la PCR chez les patients à risque de réactivation virale.
  • L’indication de mesures préventives telles qu’un traitement préemptif pourrait se discuter à l’instar des couples VHC ou VIH+ de par le risque:
    De transmission du VHB à la femme, si celle-ci ne répond pas à la vaccination ou ne souhaite pas être vaccinée.
    De transmission du VHD en cas de mari VHB-VHD et de femme VHB
    De transmission en cas d’infection à VHB voire à VHD aux autres gamètes et embryons sauf si est rendu obligatoire une conservation séparée des gamètes cryopréservées ou une incubation séparée.
    Ces options semblent aussi pertinentes que l’obligation légale de conservation séparée des produits d’AMP issus des couples VIH ou VHC, actuellement dénuée de risque après lavage systématique des gamêtes !
  • Les dernières études disponibles semblent confirmer la possibilité d’une transmission de tout ou partie du génome viral lors de la procréation.
    Néanmoins, les données actuelles ne sont obtenues que par l ’analyse d’embryons non viables.
    Le risque de transmission est sans doute très faible et pourrait être liée à un phénomène de sélection positive naturelle via l’élimination in utéro des embryons infectés.
  • L’intégration probable du génome du VHB au sein des gamètes et donc des embryons soulève le problème de l’oncogénicité du VHB.
    La présence d’ADN du VHB dans différents tissus cellulaires chez l’enfant infecté et le fait que plusieurs études aient retrouvé de l’ADN au sein de tumeurs hépatocytaire ou embryonnaires chez de jeunes enfants, porteurs ou non de stigmates d’infection virale B, plaident pour la nécessité d’une vérification de l’absolue innocuité de l’AMP par des études de suivi longitudinales post-natales.
  • L’influence du VHB sur la conception semble faible.
    En effet, 4 études comparatives récentes retrouvent des taux de grossesse per AMP identiques en présence ou non du VHB.
    Seul un taux inférieur de grossesses en cas de technique d’AMP de type ICSI (injection intracytoplasmique de spermatozoïdes sélectionnés en cas d’OATS) corrobore l’idée d’une influence néfaste du VHB hors sélection naturelle….
    Quand à l’étude de Lam, elle retrouve même un taux de grossesse supérieure en cas d’infection à VHB !
  • Grâce aux études précédentes, il est dorénavant possible de répondre à quelques unes des questions énumérés ci-dessus concernant le risque inhérent aux infections B et Delta. Beaucoup d’interrogations restent posées et doivent faire l’objet d’études complémentaires.
  • Lebray p amp du 2015 (1)

    1. 1. Infections virales B, C ou Delta et Assistance Médicale à la Procréation (AMP) Dr. Pascal LEBRAY Service d’hépatologie du Pr. Poynard, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière Janvier 2013
    2. 2. Rappels sur l’AMP 1 couple sur 10 en âge de procréer sous traitement pour infertilité 2,4% des naissances par AMP soit 20.136 enfants en 2008 (INSEE) Prévalence des hépatites virales (VHC + VHB) en Ile de France: 2% 2
    3. 3. 3.Implantation: Risque HCV ou VIH nul pour l’embryon ou la femme 1.Receuil : Gamètes PCR HCV+ et/ou HIV+ Absence de risque de transmission familial intra-couple du VHC ou VIH per AMP 2.Lavage: PCR HCV+- CV VIH +- FIV ou 3
    4. 4. Risque de transmission du VHB à l’embryon et à la femme Ag-/AcHBs- Gamètes HBV+: PCR + (ADN intégré ou libre) Risque présumé de transmission intra-couple du VHB per AMP FIV ou 4Pas de technique de lavage et embryon +/- PCR +
    5. 5. Risque de transmission du virus Delta à la femme AgHBs+ et à l’embryon Gamètes HDV+: PCR ARN Delta+ Risque présumé de transmission intra-couple du VHD per AMP FIV ou 5 Pas de technique de lavage: PCR ε Delta +/- ?
    6. 6. Autres risques de transmission virale (B ou D) en cas de gamètes infectées • si nécessité d’une congélation* ou lors de l’ incubation : − Aux prélèvements biologiques issus des autres couples (sperme, ovocytes, embryons) − Aux autres couples • Aux personnel (para)médical * : ex. après ponction testiculaire, avant traitement tératogène 6
    7. 7. Fréquence du risque C/B/D en AMP Exemple du GHPS (2005-2012) • 5-10 couples à risque viral (VHBCD) / mois (2 consultations et 1 bilan au max. par couple infecté). • Progression nette depuis 2-3 ans. • Couples VHB (60%), VHC (40%) , VHD (5%) et co-infection VIH (20%) • Pour le VHB: − 70 % de diagnostic inaugural lors de la prise en charge en AMP ! − 25% ♀ non immunisée si ♂ HBV+ ! 7
    8. 8. Règles de bonnes pratiques en AMP pour les couples VHB ou VHC+: • Lois de bioéthique J.O en 1999, 2001, 2002, 2006 et 2008 1. sérologie < 6 mois puis annuel per AMP. 2. Si PCR HCV+, Ag HBs+ ou Ac HBc+/PCR HBV+ : centre agrée AMP à risque viral et staff pluridisciplinaire incluant un hépatologue 3. Respect des mesures de précautions de sécurité sanitaire 3. L’activité de prélèvement, conservation et technique de FIV des couples à risque viral doit être dissociée des autres couples dans le temps ou dans l’espace (ex: jours séparés, bombonnes de congélation spécifiques & incubation dissociée) 5. Prélèvement et lavage efficace des gamètes PCR VHC avant AMP (…mais pas VHB ou VHD+) 6. Vaccination antivirale B efficace recommandée chez la femme si partenaire Ag HBs+ et sérovaccination précoce de l’enfant si femme Ag HBs+ 8
    9. 9. Limite des règles de bonnes pratiques en AMP pour les couples VHB ou VHC+: 1. Pas de prévention du risque de transmission du VHB ou VHD à l’embryon ou du VHD à la femme VHB+. 1. En cas de co-infection VIH-VHB, pas d’obligation à une conservation ou une incubation séparée des prélèvements issus du partenaire VHB+ 3. En cas de co-infection VHB+D, pas d’obligation à une conservation ou une incubation séparée des prélèvements issus des couples VHD 3. Offre de soins limitée et disparate en France avec manque de moyen (en personnel, en temps dédié, en materiel (ex: cuves de congélation spécifiques….)).
    10. 10. REGION VILLE STRUCTURE ALSACE SCHILTIGHEIM CMCO - HOPITAUX UNIVERSITAIRES DE STRASBOURG AQUITAINE BORDEAUX CHU HOPITAL PELLEGRIN BOURGOGNE DIJON CHU HOPITAL DU BOCAGE BRETAGNE RENNES CHU HOPITAL HOTEL DIEU CENTRE DREUX CENTRE HOSPITALIER VICTOR JOUSSELIN FRANCHE COMTE BESANCON CHU HOPITAL SAINT JACQUES HAUTE NORMANDIE ROUEN CHU HOPITAL CHARLES NICOLLE ILE DE FRANCE PARIS APHP HOPITAL BICHAT CLAUDE BERNARD APHP HOPITAL COCHIN APHP HOPITAL TENON GROUPE HOSPITALIER DES DIACONESSES – LAB. DROUOT LORRAINE METZ HOPITAL SAINTE CROIX - ESPACE BIO STAHL KUNTZEL NANCY MATERNITE REGIONALE ADOLPHE PINARD POLYCLINIQUE MAJORELLE - LABORATOIRE PAULUS MIDI PYRENEES TOULOUSE CHU HOPITAL PAULE DE VIGUIER CLINIQUE SAINT JEAN DE LANGUEDOC - LABM MONTAGUT PACA MARSEILLE CLINIQUE BOUCHARD - LABORATOIRE CAPARROS PAYS DE LOIRE NANTES CHU HOPITAL MERE ENFANT RHONE ALPES LYON CHU HOPITAL EDOUARD HERRIOT Listes de centres ayant déclarés une activité d’AMP à risque viral
    11. 11. Rôle de l’hépatologue • Prise en charge globale du patient  Evaluer l’hépatopathie (CHC, fibrose, OH)  Prévoir le devenir des parents (ex: cirrhose et grossesse) et de l’enfant à naitre  Dépistage familial • Poser l’indication et le timing du traitement antiviral  Informer du risque éventuel de toxicité (gamètes, embryons) des antiviraux • Evaluation, information et prévention  du risque de transmission intra-couple (vaccination HBV du partenaire, mesures de précaution)  du risque de transmission materno-foetale (Ig HBs+/- analogues),  du risque de transmission paterno-foetale  du risque de transmission inter-couples (traitement préemptif du patient, lavage et conservation des prélevements (gametes, embryons)) 11
    12. 12. Evaluer l’hépatite chronique et son risque évolutif 12
    13. 13. Evaluation d’une hépatite C ou B A2-A3 F2-F4 A0-A1 F0-F1 Echo + Tests non invasifs* ou PBH A2 F1 PCR, ALAT, Fibrotest /fibroscan, coinfection (B, C, Delta ou VIH), alcool *Ex. Tests non invasifs : Fibrotest, Fibroscan, Fibromêtre….. Portage asymptomatiqueHépatite chronique débutante Hépatite chronique Modérée à sévère
    14. 14. Contre indication relative à l’AMP (rare) • Légalement, assurer les meilleures conditions de vie de l’enfant • non autorisée après le décès d’un partenaire • CHC (sur foie sain ou cirrhotique) • Cirrhose +/- décompensée (faible réussite de l’AMP, complication hémorragique en per partum) • ♂ HBV+/ ♀ non protégée vis-à-vis du VHB • Traitement antiviral foetotoxique récent (ex: DAA, RBV) 14
    15. 15. Traitement antiviral pré et per AMP
    16. 16. Traitement d’une hépatite C ou B chronique A2-A3 F2-F4 A0-A1 F0-F1 Tests non invasifs ou PBH A2 F1 ALAT,PCR, Fibrotest /fibroscan, coinfection B, C, Delta ou VIH, alcool,echo VHC:DAA +/- RBV x 3-6 mois VHB: analogues nucleos(t)idiques à vie ou IFN pégylé x 12 mois VHD: IFN pég ≥ 12 mois Transa, PCR B/ 6mois αFP, echo /an Test non invasifs / 2 ans * Avenir : combinaison antiprotéases/ antipolymérases
    17. 17. Evaluer le rapport bénéfice/risque du traitement antiviral Risque lié au traitement antiviral: Altération des gamètes Tératogénicité potentielle Retard de l’AMP (VHC++) Risque d’hypofertilité majorée si femme > 40 ans vs. Risque lié à l’AMP : Transmission virale Retard au traitement de l’hépatopathie (5 cycles sur 18-24 mois) …Syndrome d’hyperstimulation ovarienne* (i.e.anasarque, hémoconcentration, thrombose, 30% ↗ALT). 17 *Annick Delvigne, Human Reproduction Update, 2003
    18. 18. Fertilité et tératogénicité sous antiviraux : peu de données Tox. gamète animal Tox. gamète humain Fertilité animal Fertilité femme Fertilité homme Térato animal Térato humain FDA AMP Lait PEG IFN ? ? FCS +/- nl +/- nl OUI ? C OK ? Riba OUI OUI OUI OUI OUI OUI oui si ♀ X NON ? Tela mâles ? OUI ? ? NON ? X NON OUI Boce mâles ? OUI OUI OUI OUI ? X NON ? Sofo ? ? NON ? ? ? ? B NON ? Sime ? ? OUI ? ? OUI ? C NON ? Dacla ? ? NON ? ? OUI ? C NON ? Ledi ? ? NON ? ? ? ? C NON ? Lam ? ? Lapin dose standard +/- nl +/- nl NON NON C OK (>T1 ) OUI ETV ? ? tube séminifère ? ? os ? C ? ? TNF NON ? cycle E2 ? ? ↘ IGF-1** os ?* B OK (>T1) 0,03% www.reprotox.org www.rxlist.com • *Densité osseuse diminuée en phase de croissance osseuse ( 12 ans) 18
    19. 19. Hypofertilité Embryotoxocité Foetotoxicité Toxicité périnatale Pathologie de la croissanceTeratogenicité FDA / EMEA
    20. 20. Antiviral Pregnancy Registry APR : déclarations volontaires de grossesses sous ARV (international,1989-2011) TDF : 1700, LAM 10.000 147 VHB, 161 VIH-VHB
    21. 21. APR : Critiques Qualités Limites Registre international prospectif Comparaisons inter-registres, par trimestres d’exposition ou entre classes d’ARV Déclaratif Cas groupés VIH / VIH-VHB / VHB Détection d’un sur-risque minimum de 2,2 et 1,5 pour TDF et LAM (+ 120 et +50%) Limité aux risques fœtal et néonatal (pas d’analyse du risque d’hypofertilité ou de complication post-natal)
    22. 22. Ténofovir et croissance osseuse Croissance osseuse dès la 9ème sem. in utéro Atteinte multi-espèces chez l’animal (IGF1 ?) Retard de croissance persistant à 1 an si TNF chez la mère HIV+ (Sibery, AIDS 2012) Densité osseuse abaissée chez l’enfant sous TNF (Gafni R, Pediatrics 2006)
    23. 23. Indications potentielles d’un traitement antiviral avant AMP • Indications rares : CHC et cirrhose décompensée*†  CI AMP et discuter transplantation ? F3/F4 non décompensée  Traitement antiviral prioritaire Opportunité d’un protocole thérapeutique antiviral (si VHC) (1) proposer une congélation de gamètes ou embryons puis (2)TTT efficace antiviral / TH / oncologique puis (3) AMP ♀ avec PCR VHC+ ( décision personnelle) † : Interdiction d’utiliser du sperme congelé après le décès du conjoint 23
    24. 24. VHC: • Toujours prévoir une méthode de contraception efficace car grossesse spontanée possible ! • Pas de recueil de gamètes 4 mois (♀) ou 7 mois (♂) avant la fin du traitement par ribavirine, • Pas de recueil de gamètes x 6 mois sous DAA (Dacla : 5 sem selon RCP) CAT si traitement antiviral en cours avant AMP
    25. 25. Traitement antiviral B en cours • Confirmer l’indication formelle avec l’hépatologue référent du patient.  F3F4  ATCD hépatite aigue inaugurale ou réactivation B sévère • si indication retenue o ♀ :  Pré AMP1T: discuter arrêt sous surveillance (ALT,PCR)  2T: +/- lamivudine et/ ou ténofovir  3T: tenofovir au 3ème trimestre  Allaitement à éviter sauf ténofovir o ♂ : Pas d’obligation à ce jour à une modification thérapeutique 25
    26. 26. Risque de transmission lié à l’ AMP 26
    27. 27. Transmission du VHC pendant l'AMP ? • Sperme : 15% ARN VHC+  0% après preparation finale (y compris via biopsie testiculaire) • Liquide folliculaire: 90% ARN VHC+  ↓ ↓ après préparation ovocytaire • Aucun cas de transmission au personnel, inter-gamètes, inter- embryonnaire et inter- ou intracouple. • Pas de transmission après cryopréservation ovocytaire ou embryonnaire via le liquide de conservation (CV sang faible, HCV (5) et HBV (1)) …..Pourquoi alors une cuve de congélation et un incubateur séparés obligatoires chez les couples monoinfectés VHC ? Devaux A, Reprod Hum Horm 2002, Cobo A, Fert Ster il 2012, Leruez-Ville Fert Steri 2013
    28. 28. • Très Haute contagiosité ++++ o ….mais toujours pas de conservation à part des gamètes et embryons • Virus à ADN double brin avec gène ADN polymérase : o cccDNA et mini chromosomes intranucléaires : risque présumé de transmission via les spz ou materno-foetale in utero • Virus pro-oncogène o intégration chromosomique (gène prot. X) • Pathogène associé possible (VHD : virus à ARN) • PCR D + dans liquide folliculaire (personal data) VHB : un vrai dilemme 28
    29. 29. Virus Delta • Virus à ARN, non intégré nécessitant la présence du VHB • 5-10% des patients HBV+ • Risque évolutif + sévère • Aucune obligation légale de dépistage en AMP mais: o 2 Cas ARN VHD + du liquide folliculaire avant lavage o Risque présumé de transmission: • Intra couple type ♂VHB+D & ♀VHB • Inter gamètes et inter couples: − via la bombonne de congélation « VHB » ou « VIH » − via l’incubateur « VHB » • À l’embryon 29
    30. 30. Doit-on mieux prévenir le risque de transmission intercouple ? Pas de technique de préparation des gamètes B/D validée  Cuves et/ou incubateurs séparées VHB et VHD ?  Si gamètes ♂ PCR delta + et femme ag HBs+, lavage efficace ou traitement du patient avant conservation ? Comment prévenir le risque de transmission familiale ? • Si ♀ naïve : • Vaccination efficace recommandée avant l’AMP puis Sérovaccination de l’enfant. • Si vaccination inefficace: proposer Ig anti-HBs J0 AMP • Traitement prophylactique anti-VHB du partenaire infecté pour limiter le risque de gamètes positives ? 30
    31. 31.  ADN VHB+ sous forme libre (liquide séminal) ou intégrée dans les spermatozoides.  Intégration chromosomique du VHB au cours de la spermatogénèse (pas dans les cellules germinales ni au stade mature).  Pas de corrélation absolue au taux d’ ADN HBV sanguin Hadchouel 1985, Infection spontanée des gamètes mâles par le VHB 31
    32. 32. • 31 femmes Ag HBs+ serodiscordantes (partenaire AgHBs-) • Analyse après lavages itératifs du liquide folliculaire  21% d’ovocytes + et /ou d’embryons +*  Pas de relation entre HBV DNA sanguin et folliculaire  Pas de relation entre HBV DNA intra-folliculaire et oocytaire/embryonnaire *ovocytes et embryons non utilisés ou non viables Rui Nie, Fertil & Steril 2011 Infection spontanée des gamètes femelles par le VHB 32
    33. 33. 33 N.B.: seuil PCR à 5000 copies/ml, amplification du génome de proteine de surface (HbS) Rui Nie, Fertil & Steril 2011
    34. 34. Intégration et réplication spontanée du VHB dans les oocytes ♀ Ag HBs (+): 5-21% d’oocytes PCR B+ (n=139) o Capacité de replication (RT-PCR ARN VHB+ ) o Capacité de synthèse proteique Ag HBs + cytoplasmique ou nucléaire chez 100% des oocytes contaminés o Facteurs + en univarié  Mère du cas index Ag HBs+ et infection dans l’enfance (9,4% vs. 1,6%)  transmission verticale?  PCR B sérique > 106 copies/ml (17,5% vs. 5,4%) o Ovocytes parfois + même si PCR sanguin <500 copies Hu XL, Human Reprod 2011 34
    35. 35.  Spz humain + plasmides HBV+  Lavages répétés  transfection intra spz+  FIV avec ovocytes de hamster   Intégration chromosomique jusqu’au stade de 2 cellules (FISH)   Multiplication virale avec réplication et transcription embryonnaire des Ag Hbs et Hbc Ali BA, Mol Reprod dev 2005  Infection par génome entier d’HBV au stade pronucleid’ embryons de souris Transmission jusqu’à la 10ème génération Bagis H, 2006 Transmission du VHB via FIV (1) - FIV inter espèces 35
    36. 36.  Insertion intranucléaire embryonnaire (FISH ADN HBV )  Transcription virale possible  Ag HBs + chez 14-60% des embryons issus de femmes Ag HBs+  ARN HBV (RT-PCR) + chez 47-69% des embryons issus de couples infectés (n=62) Hu XL, Human Reprod 2011, Rui Nie, Fertil & Steril 2011 Transmission du VHB via FIV (2) FIV humaine
    37. 37. % d’embryons non viables PCR ADN VHB+ selon le statut VHB du couple % d’embryons non viables positifs selon la technique d’AMP Hu XL, Human Reprod 2011 37 Transcription du VHB chez l’embryon per AMP
    38. 38. Critiques des études précédentes • Transmission verticale (13-21%) per-procreation mais : • Sur ovocytes et embryons non viables+ • Pas de donnée sur embryons viables Yi-Yang Zhu .Clin Vaccine Immunol. 2010
    39. 39. • Transmission paterno-fœtale non démontrée  PCR HBV sang de cordon ou amniocentèse toujours négative si père HBV+ (n=164) Qun Xi Cai, Int Inf JD 2013 • Transmission materno-fœtale in utéro possible:  ♀ Ag HBs+  Prélèvement protégé du sang fœtal in utéro  6% des fœtus sont PCR sang HBV+  2ème trimestre > 1er trimestre  Seulement si chez la femme PCR HBV > 6log UI/m
    40. 40. Pas de réplication sanguine détectable chez l’enfant après transmission materno-foetale (N.B: seuil de detection élevé) Quint WGV, J Clin Microbiol 1994
    41. 41. Oncogénicité potentielle de l’intégration chromosomique du VHB chez l’embryon • Effet pro-oncogénique connu du géne de la proteine X du VHB • Tumeurs embryonnaires ou lymphoïdes plus fréquentes chez l’enfant avec sérologie HBV+ • Cas de CHC précoce (4, 6, 9 ans) si infection chronique virale B • 4 Cas de tumeurs (Wilson, neuroblastomes) avec HBV DNA intratumoral et sérologie HBV négative • ADN VHB intracellulaire retrouvée dans 25-65% des CHC cryptogénétiques (sans Ag HBs+ i.e. HBV occulte), sous forme d’HBV pgRNA > cccDNA et en tissu non tumoral > tumoral. Bréchot 2004 Tanaka T 1985 Policino T 2004 Tabor, 1978, Vasileva 1985, Vergani 1982 Naumova 1990 41
    42. 42. Influence des virus sur la réussite de l’AMP 42
    43. 43. Fertilité masculine et HCV • 100 HCV naïfs G1 non cirrhotique, 4-7 log10/ml • HCV Infertiles vs. sujets sains • Absence d’autre cause d’infertilité masculine (ex. cryptorchidie, varicocèle, infection….) ↓Testosteronémie, SHBG ↑17β estradiol Correlation inverse avec la fibrose hépatique ↓ Spermatozoides (nombre,% normal, mobilité) ↑ ROS leucocytaire seminal (atteinte mitochondriale), fgt DNA Corrélation avec charge virale La vignera S , Eur Jour of Int Medecine, 2010, Nguyen HV, Intern Journ of Med 2006, Hofny ERM, Fertil Steril 2011
    44. 44. Fertilité féminine et VHC • Influence du VHC:  Pas sur le développement folliculaire spontané  Moins bonne Réponse après stimulation ovocytaire ?  +/- sur l’AMP si ICSI * : 44 Devaux A, Reprod Hum Horm 2001, Englert Fertil Steril 2007, Prisant N , Fertil Steril 2010,, Hanafi NF, Hum Reprod 2011 A : ♀ PCR HCV+ (n= 40) B : ♀ séro HCV+ / PCR - C : ♀ séro HCV - MAIS infertilité féminine: 45% dans le groupe A vs. 30% et tentatives précédentes réussies 0 groupe A vs . 5 et 7 cas
    45. 45. Fertilité masculine et VHB 45
    46. 46. Influence de l’infection VHB sur l'AMP ? 46
    47. 47. Questions non encore résolues Corrélation PCR HBV sang / sperme et liquide folliculaire ? Distinction PCR VHB liquide séminal ou folliculaire / gamêtes ? Corrélation PCR HDV sang / sperme et liquide folliculaire ? Distinction PCR HDV liquide séminal ou folliculaire / gamêtes ? Techniques de lavage du sperme et du liquide ovocytaire VHB/VHD ? Influence du VHB: a) sur la qualité des spz et ovocytes b) intégration du VHB dans les gamètes et l’’embryon sous forme réplicative (cccDNA) c) sur la réussite de l’AMP si H ou F +(% embryons, % grossesses, % naissances) Influence du traitement antiviral a) sur la PCR HBV gamètes / liquide séminal ou folliculaire b) sur la qualité des spz , des ovocytes c) sur la réussite de l’AMP (% embryons, % grossesses, % naissances) d) sur l’ intégration du VHB dans l’embryon Influence du traitement par interferon sur la PCR VHD des gamètes? Pouvoir oncogène/ infectant du VHB chez l’enfant contaminé per AMP 47
    48. 48. Information a transmettre aux couples sérodiscordants en attente d’AMP  Taux de grossesse comparable  Sécurité maximale (1) si VHC, (2) au sein du couple et (3) en intercouple  Faible niveau de connaissance sur l’emploi des antiviraux oraux avant AMP si VHB et VHC  Risque hypothétique de transmission du VHB à l’embryon  VHD : à explorer 48 VHC VHBD

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