22 janv. 2015
LiverCenter
Hepatitis C: Natural History
Thierry Poynard
Epidémiologie et histoire naturelle de l’hépatite v...
22 janv. 2015
1945-2014: 423,796 Publications (PubMed)
in Cirrhosis or Hepatitis
1 Publication per 24 minutes, 59 per day
22 janv. 2015
Thruth survival of Hepatologists’ conclusions
Half-life = 40 years
Poynard Ann Med 2002, Plos One 2010
n=474
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Fibrotic Liver
Disease
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Hemorrhage Liver failure Cancer
Poynard Lancet 1997, www.healthmetricsandevaluation....
Insulin resistance
Alcool consumption
Hepatitis B
Hepatitis C
0 150 300 450 600
No advanced fibrosis Advanced fibrosis
Popul...
http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx
2012 Global (France) Deaths
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1. Lung: 1,590 000 (31,000)
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2. Liver: 746,000 (8,000)
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3. Stomach: 723,000 (4,400)
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Plan
• Ressenti

• Prévalence, Incidence

• Facteurs de contamination

• Facteurs de gravité: vitesse de pro...
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Resenti grand public
• Ce n’est pas une maladie
• C’est une maladie bénigne
• C’est une maladie majeure
• C’...
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Cas 1: Mlle Koretz-Seef née Optimiste
• 85 ans

• Transfusée âge de 10 ans

• HIV négative

• Pas d’alcool

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Cas 2: Mr Pitié	 né Pessimiste
• Mort à 40 ans

• Hémophile infecté à l’âge de 30 ans

• HIV positif

• Alco...
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Cas 3: Mr Salpêtrière né Fataliste
• Infecté VHC à l’âge de 20 ans

• Cirrhose 60 ans

• Guéri virologiqueme...
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Prevalence of extra-hepatic manifestations
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HCV n=1614 Control n=412
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Plan
• Ressenti

• Prévalence, Incidence
• Facteurs de contamination

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Natural cost of Hepatitis C
• No complications	 1 610

• Ascites/ Bleeding/ Encephalopathy 10 930

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Distribution of IL28B rs12979860 CC Genotype
Thomas Nature 2009
Insulin resistance
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Hepatitis B
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No advanced fibrosis Advanced fibrosis
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Insulin resistance
Alcool consumption
Hepatitis B
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No advanced fibrosis Advanced fibr...
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Insulin resistance
Alcool consumption
Hepatitis B
Hepatitis C
0 2 000 4 000 6 000 8 000 10 000
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1994-2014: Hepatitis C in France
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S. Deuffic-Burban et al Journal of Hepatology 2004
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Plan
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• Prévalence, Incidence

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Risque élevé: Exposition au sang
• Transfusion avant 1991 

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Risque modéré: Exposition au sang
• Comportement sexuel à risque 

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• Sécrétions vaginales

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Poynard, 2015
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Drug-related or Sex-related ?
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HCV transmission
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HCV and Fibrosis: Stellate, Inflammatory and Apoptotic Cells
Feld Hepatology 2006
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HCV proteins and Fibrosis,
Inflammation, Steatosis, Apoptosis
Shuppan Cell Death Differ 2003
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Fibrosis progression modeling
• Poynard Lancet 1997* 

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Expression of liver steatosis in HCV infection and pattern of response to interferon
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Probst JVH 2011
Meta-analysis: Genotype 3 and fibrosis progression, One biopsy
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Ou sont les gènes ?? : gênes méthodologiques (1)
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7 févr. 2012
Ou sont les gènes ?? «problem with biopsy»
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FibroTest similar to biopsy for estimating fibrosis progression
Progression to cirrhosis in 2472 patients
Biopsy FibroTest
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Fibrosis progression (F4) according to ALT value
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Factors associated with fibrosis progression in HCV
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• Fibrosis stage 

• Age (Duration)

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http://www.hcvguidelines.org/full-report/when-and-whom-initiate-hcv-therapy#table1
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• Ressenti

• Prévalence, Incidence

• Facteurs de contamination

• Facteurs de gravité: vitesse de progress...
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Van Der Meer, JAMA 2012
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Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV
Progression Rate 

using FibroTest
Poynard, J Hepatol 2013
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Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV
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Progression Rate 

using FibroTest
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Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV
Mortality
Progression Rate 

using FibroScan
Van der Meer, JA...
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HCV HBV
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Hemorrhage Liver failure Cancer
Poynard, Lancet 1997, BMC Gastro 2010
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Hemorrhage Liver failure Cancer
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Virus treatment
Poynard, J Hepatol 2013
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Dynamic of Fibrosis in Chronic Hepatitis C
Balance between progression and regression n=933
Regression Progr...
Cirrhosis regression in SVR n=24/43 ( 56%)
FibroTest = 0.74
Poynard, J Hepatol 2013
Cirrhosis Occurrence in SVR n=15/128 (12%)
FibroTest = 0.74
Poynard, J Hepatol 2013
Cirrhosis net difference in SVR n=9/171 (6%)
FibroTest = 0.74
Net difference in
cirrhosis prevalence: 

9 cases only
Poynard...
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Message:
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Primary liver cancer is the main remaining
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Fibrosis
Cirrhosis
Cancer
Virus
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Cancer and Fibrosis Progression Rate in HCV
Cancer
Progression Rate 

using FibroTest
Van der Meer, JAMA 201...
22 janv. 2015
Survival without liver complications
n = 933
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3 HCC

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7 févr. 2012
8-week $ 63,000 12-Week $ 94,500 24-week $ 189,000
$ 1125 per pill
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Hemorrhage Liver failure Cancer
EMEA, FDA, Payers, EASL, AASLD…
High Priority
Priority
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Severe Fibrosis F2 High Priority ? high speed activity
ActiTest: Activity A2-A3FibroTest: FPR >20%
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22 janv. 2015
Résumé: Mortalité
• Tueur lent et silencieux 

• Deux sujets contaminés sur trois exposés à un risque majeur...
22 janv. 2015
Résumé: Progression de la fibrose
• Grossière linéarité par décades avec une accélération progressive après 4...
22 janv. 2015
Résumé: Hépatite C en France
• 220.000 contaminés

• 4.000 morts / an (en augmentation)

• 50 % détectés

• ...
22 janv. 2015
Conclusion:
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Dépister plus
Poynard natural history hcv du 2015
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Poynard natural history hcv du 2015

  1. 1. 22 janv. 2015 LiverCenter Hepatitis C: Natural History Thierry Poynard Epidémiologie et histoire naturelle de l’hépatite virale C DU 2015 ! Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière
  2. 2. 22 janv. 2015 1945-2014: 423,796 Publications (PubMed) in Cirrhosis or Hepatitis 1 Publication per 24 minutes, 59 per day
  3. 3. 22 janv. 2015 Thruth survival of Hepatologists’ conclusions Half-life = 40 years Poynard Ann Med 2002, Plos One 2010 n=474
  4. 4. F4 F1 F0 Fibrotic Liver Disease F2 F3 Hemorrhage Liver failure Cancer Poynard Lancet 1997, www.healthmetricsandevaluation.org/gbd/visualization/country 1.000.000 700.000 deaths
  5. 5. Insulin resistance Alcool consumption Hepatitis B Hepatitis C 0 150 300 450 600 No advanced fibrosis Advanced fibrosis Population at risk of liver fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (Millions)
  6. 6. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx
  7. 7. 2012 Global (France) Deaths ! 1. Lung: 1,590 000 (31,000) ! 2. Liver: 746,000 (8,000) ! 3. Stomach: 723,000 (4,400) ! 4. Colon-Rectum: 694,000 (17,000) ! 5. Breast ... 6. Prostate ! 7. Pancreas 330,372 (9,500)
  8. 8. 22 janv. 2015 Plan • Ressenti • Prévalence, Incidence • Facteurs de contamination • Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose 10
  9. 9. 22 janv. 2015 Resenti grand public • Ce n’est pas une maladie • C’est une maladie bénigne • C’est une maladie majeure • C’est une maladie éradiquée ? Transaminite 1970 Non-A non-B 1980 Hépatite C 1990 Hépatite C 2020
  10. 10. 22 janv. 2015 Cas 1: Mlle Koretz-Seef née Optimiste • 85 ans • Transfusée âge de 10 ans • HIV négative • Pas d’alcool • Pas de diabète • A0 F1 12
  11. 11. 22 janv. 2015 Cas 2: Mr Pitié né Pessimiste • Mort à 40 ans • Hémophile infecté à l’âge de 30 ans • HIV positif • Alcool 60g par jour • Diabétique • A3 F4, Carcinome Hépatocellulaire 13
  12. 12. 22 janv. 2015 Cas 3: Mr Salpêtrière né Fataliste • Infecté VHC à l’âge de 20 ans • Cirrhose 60 ans • Guéri virologiquement (PEG-Riba) 62 ans • Hépatectomie Carcinome Hépatocellulaire 65 ans • Pleine forme 70 ans 14
  13. 13. 22 janv. 2015 Prevalence of extra-hepatic manifestations 0 15 30 45 60 HCV n=1614 Control n=412 Fatigue Arthralgia Paresthesia Myalgia Pruritus Sicca syndrom Hypertension Diabetes Raynaud Thyroiditis Psoriasis Cacoub, et al Arthritis Rheum 1999 Poynard, et al J Viral Hepatitis 2001
  14. 14. 22 janv. 2015 Plan • Ressenti • Prévalence, Incidence • Facteurs de contamination • Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose 16
  15. 15. 22 janv. 2015 Natural cost of Hepatitis C • No complications 1 610 • Ascites/ Bleeding/ Encephalopathy 10 930 • HCC 43 510 • Transplantation 143 290 • Mean Life cost 70 000 Liu PlosOne 2011, Razavi Hepatology 2013 17
  16. 16. 22 janv. 2015
  17. 17. 5 3 6 4 2 1
  18. 18. Distribution of IL28B rs12979860 CC Genotype Thomas Nature 2009
  19. 19. Insulin resistance Alcool consumption Hepatitis B Hepatitis C 0 150 300 450 600 No advanced fibrosis Advanced fibrosis Population at risk of liver fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (Millions)
  20. 20. 22 janv. 2015 Insulin resistance Alcool consumption Hepatitis B Hepatitis C 0 1 2 3 4 5 6 No advanced fibrosis Advanced fibrosis 24 French population (1% world) at risk of liver fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (million)
  21. 21. 22 janv. 2015 Insulin resistance Alcool consumption Hepatitis B Hepatitis C 0 2 000 4 000 6 000 8 000 10 000 Liver Other Liver Cancer 25 French liver related mortality: Primary liver cancer and other (bleeding, hepatic insufficiency) Perez J Hepatol 2006, Deuffic-Burban Gastro 2012, Blachier J Hepatol 2013
  22. 22. 22 janv. 2015 1994-2014: Hepatitis C in France 0 150 000 300 000 450 000 600 000 1994 2004 2014 HCV-Ab PCR+ Informed Treated Virus Cured Dead 4000 deaths
  23. 23. 22 janv. 2015 S. Deuffic-Burban et al Journal of Hepatology 2004
  24. 24. 22 janv. 2015 Plan • Resenti • Prévalence, Incidence • Facteurs de contamination • Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose 29
  25. 25. 22 janv. 2015 Risque élevé: Exposition au sang • Transfusion avant 1991 • Hémophiles transplantés, hémodialysés, gammaglobulines, chimiotherapies • Injection drogue intra-veineuse • Personnel de santé avec accidents d’exposition au sang • Enfants nés mère infectée HCV surtout si coinfection HIV 30
  26. 26. 22 janv. 2015 Risque modéré: Exposition au sang • Comportement sexuel à risque • Infection herpes simplex 2, syphilis • Cocaine et paille • Médical: chirurgie, endoscopie, dents ... • Para-médical: acupuncture, sclérose... • Autres: tatouage, piercing, bagarre... 31
  27. 27. 22 janv. 2015 Risque nul ? • Urines • Selles • Sécrétions vaginales • Sperme ? • Moustiques • Tiques ?? 32
  28. 28. 22 janv. 2015 Facteurs de risque et dépistage: points clés • Baby boomer 45-65: urgence • Nouveaux infectés • IVDU (PWID): 70%: éradiquer les sujets index • Hard-sex*: éradiquer les sujets index • Non IVDU, Non Hard-sex: 28%: élargir dépistage 33 * too much, too gothic
  29. 29. Poynard, 2015
  30. 30. Poynard, 2015
  31. 31. 22 janv. 2015 Drug-related or Sex-related ?
  32. 32. HCV transmission From global statistics to case control study
  33. 33. HCV transmission From global statistics to case control study
  34. 34. 22 janv. 2015 Plan • Natures • Prévalence • Facteurs de contamination • Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose 44
  35. 35. 22 janv. 2015 HCV and Fibrosis: Stellate, Inflammatory and Apoptotic Cells Feld Hepatology 2006 Steatosis Alcohol Alcohol
  36. 36. 22 janv. 2015 HCV proteins and Fibrosis, Inflammation, Steatosis, Apoptosis Shuppan Cell Death Differ 2003
  37. 37. 22 janv. 2015 Survival of truth in HCV natural history • 1980-1990: Necrosis biopsy, ALT • Chronic persistent or active • 1990-2000: Fibrosis biopsy • Scheuer, Knodell-Ishak, METAVIR • 2000-2020?: Non invasive markers • FibroTest, FibroScan… 47
  38. 38. F4 F1 F0 Fibrotic Liver Disease F2 F3 Hemorrhage Liver failure Cancer No sex No alcohol No sugar No fat No drug HBV vaccination FibroTest Screening Virus Treatment Poynard Lancet 1997, BMC Gastro 2010
  39. 39. 22 janv. 2015 Fibrosis progression estimates : Methods • Fibrosis estimate: • « Paired »: 2 estimates: biopsies (direct), FibroTest, Elastography • « Single»: 1 estimate, • Time estimate: • Between biopsies: short, bias, small sample • Time of infection to biopsy: variability • Age at biopsy = age at infection + infection duration • Type of association between time and fibrosis: • Linear, exponential… • Time dependent : hazard function • Markov transition 49
  40. 40. 22 janv. 2015 Fibrosis progression modeling • Poynard Lancet 1997* • Kenny-Walsh NEJM 1999 • Poynard J Hepatol 2001* • Westin JVH 2002, Deuffic JVH 2002* • Ghany Gastroenterology 2003 • Wright Gut 2003, Poynard J Hepatol 2003* • Ryder Gut 2004, Yi JVH 2004 • Thein Hepatology 2008 • Davis Gastroenterology 2010* • Poynard J Hepatol 2012* • Razavi Hepatology 2013* 50
  41. 41. 22 janv. 2015 Annual Stage-Specific Transition Probabilities in Individuals with Chronic Hepatitis C Virus Infection Fibrosis Stage Estimate Mean (95% CI) ! ! F0-F1 0.109 (0.107, 0.110) ! F1-F2 0.068 (0.067, 0.069) ! F2-F3 0.113 (0.110, 0.116) ! F3-F4 0.125 (0.120, 0.130) Thein Hepatology 2008
  42. 42. 22 janv. 2015 0 1 2 3 4 0 10 20 30 40 50 Stage Fibrosis METAVIR Duration in years Rapid fibroser Slow fibroser Poynard et al Lancet 1997 Dynamic Concept: Fibrosis progression rate Intermediate fibroser
  43. 43. 22 janv. 2015 Poynard et al Lancet 1997 0 1 2 3 4 0 10 20 30 40 50 Duration in years Male, > 40y, > 50 g alcohol Female, < 40y, < 50 g Stage Fibrosis METAVIR
  44. 44. 2313 patients >50 n=149 41-50 n=211 31-40 n=348 21-30 n=851 <21 n=754 Poynard T et al. J Hepatol 2001
  45. 45. Fibrosis progression (F2F3F4) according to gender n=196,666 n=145,666 Poynard J Hepatol 2012
  46. 46. Fibrosis progression (F4) according to gender n=196,666 n=145,666 Poynard J Hepatol 2012
  47. 47. FibroSure Poynard, 2015
  48. 48. Davis, Gastroenterology 2010 Age at infection, Gender, Duration Infection
  49. 49. Long term survival (35 year): treatment, overweight SVR NT NR Wiese Hepatology 2014 BMI <25 25<= BMI <40 BMI >40
  50. 50. 22 janv. 2015 Expression of liver steatosis in HCV infection and pattern of response to interferon Liver steatosis in a patient genotype 3 with recurrent hepatitis C after transplantation Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2001 Before therapy Response Relapse
  51. 51. 22 janv. 2015 Probst JVH 2011 Meta-analysis: Genotype 3 and fibrosis progression, One biopsy
  52. 52. 22 janv. 2015 Effect of HCV Treatment on Steatosis
 Genotype Non-3 0 20 40 60 80 Sustained Responders n=461 Non Responders n=439 Before After Poynard et al Hepatology, 2003
  53. 53. 22 janv. 2015 0 25 50 75 100 Sustained Responders n=113 Non Responders n=21 Before After Effect of HCV Treatment on Steatosis Genotype 3 Viral Steatosis Poynard et al Hepatology, 2003
  54. 54. 22 janv. 2015 Où sont les gènes ?? 64
  55. 55. 22 janv. 2015 Poynard circa 1990 Patients are seen 15 years after Infection « Qui a fibrosé fibrosera » « Who had fibrosed will fibrose » 65
  56. 56. 22 janv. 2015 Ou sont les gènes ?? : gênes méthodologiques (1) 66
  57. 57. 22 janv. 2015 Risk of errors : 3 major errors of many leaders • Good estimates of fibrosis with good quality biopsy • Fibrotest performance is lower for intermediate stages F1-F2 • ALT is very useful for clinician to predict fibrosis progression Ghany Gastroenterology 2003
  58. 58. 68 7 févr. 2012 Ou sont les gènes ?? «problem with biopsy» 4 «We showed that with 25-mm long biopsy specimens, only 75% were scored correctly» Bedossa, Hepatology 2003
  59. 59. 22 janv. 2015
  60. 60. FibroTest similar to biopsy for estimating fibrosis progression Progression to cirrhosis in 2472 patients Biopsy FibroTest Poynard et al, J Hepatol 2012
  61. 61. Fibrosis progression (F4) according to ALT value 1- <10 IU/L n=3906 2- 10-50 IU/L n=177,660 3- > 50 IU/L n= 160,766 Poynard J Hepatol 2012
  62. 62. 22 janv. 2015 Factors associated with fibrosis progression in HCV Sure • Fibrosis stage • Age (Duration) • Alcohol >50g/d • HIV • CD4 <200/ml • Male • Necrosis • BMI, Steatosis,Diabetes, • Schistosomiasis, HBV • Genotype 3 Not sure • Inflammation • Hemochromatosis hH • Cigarette, Cannabis • Alcohol >50g/d • Coffee ≤ 3/d • Transplantation Poynard et al Lancet 2003, EASL 2004, AASLD 2014 Not associated • Last viral load • Genotype non-3 • Mode of infection
  63. 63. http://www.hcvguidelines.org/full-report/when-and-whom-initiate-hcv-therapy#table1
  64. 64. 22 janv. 2015 • Ressenti • Prévalence, Incidence • Facteurs de contamination • Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose • Utilité de l’histoire naturelle en 2015 si HCV éliminé 100% patients ???
  65. 65. 0% 25% 50% 75% 100% 0-Prevalence 1-Screening 2-Evaluation 3-Treatment 4-No Virus 5-No Fibrosis 5 15 20 30 60 100 50 90 100100100100 Ideal Observed 5 barriers for total cure in chronic hepatitis C (and B) Fibrosis Stage Motivation patient Duration treatment Fibrosis Stage Detection Cancer in previous F3F4
  66. 66. 13 Three reasons to assess fibrosis stages in 2014 ! •Expensive IFN-free regimen, priority to severe fibrosis •Cirrhosis could need longer treatment •Viral cure is not fibrosis cure Cohen, Science 2013, Afdahl NEJM 2014, Poynard J Hepatol 2013
  67. 67. F4 F1 F0 F2 F3 Hemorrhage Liver failure Cancer HCV Infection Mortality Treatment Virus Varices Nodules Cancer without Virus ! Hirashima, JGH 1996 Poynard Lancet 1997, Backus CGH 2012, MMWR 2012, Cardosa JH 2010
  68. 68. Van Der Meer, JAMA 2012
  69. 69. 22 janv. 2015 Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV Progression Rate using FibroTest Poynard, J Hepatol 2013
  70. 70. 22 janv. 2015 Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV Mortality Progression Rate using FibroTest Van der Meer, JAMA 2012 Poynard, J Hepatol 2013
  71. 71. 22 janv. 2015 Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV Mortality Progression Rate using FibroScan Van der Meer, JAMA 2012 Poynard, J Hepatol 2013
  72. 72. F4 F1 F0 HCV HBV Infection F2 F3 Hemorrhage Liver failure Cancer Poynard, Lancet 1997, BMC Gastro 2010 Virus treatment
  73. 73. Fibrosis Cure ? F1 F0 F2 Hemorrhage Liver failure Cancer F3 F4 Virus treatment Poynard, J Hepatol 2013
  74. 74. 22 janv. 2015 Dynamic of Fibrosis in Chronic Hepatitis C Balance between progression and regression n=933 Regression Progression Poynard, J Hepatol 2013SVR 50% 1 stage 10yr
  75. 75. Cirrhosis regression in SVR n=24/43 ( 56%) FibroTest = 0.74 Poynard, J Hepatol 2013
  76. 76. Cirrhosis Occurrence in SVR n=15/128 (12%) FibroTest = 0.74 Poynard, J Hepatol 2013
  77. 77. Cirrhosis net difference in SVR n=9/171 (6%) FibroTest = 0.74 Net difference in cirrhosis prevalence: 9 cases only Poynard, J Hepatol 2013
  78. 78. 22 janv. 2015 Message: ! Primary liver cancer is the main remaining risk.....at 10 years
  79. 79. 22 janv. 2015 Fibrosis Cirrhosis Cancer Virus
  80. 80. 22 janv. 2015 Cancer and Fibrosis Progression Rate in HCV Cancer Progression Rate using FibroTest Van der Meer, JAMA 2012 Poynard, J Hepatol 2013
  81. 81. 22 janv. 2015 Survival without liver complications n = 933 NS SVR n=4 3 HCC 1 Cholangiocarcinoma All F4 before SVR 2 F2 after
  82. 82. 22 janv. 2015 Message 6 for patients: ! Follow-up of F3F4 SVR ! Ultrasonography / 6 month Fibrosis biomarker / 12 month
  83. 83. F4.1 F1 F0 F2 F3 7 Stages Presumed by Biomarkers Decompensated F4.2 F4.3 Varices FibroTest 0.48 0.74 0.85 0.95 TE 7.1 9.5 20 50 Poynard J Hepatol 2014
  84. 84. 7 févr. 2012
  85. 85. 8-week $ 63,000 12-Week $ 94,500 24-week $ 189,000 $ 1125 per pill
  86. 86. F4 F1 F0 HCV Infection F2 F3 Hemorrhage Liver failure Cancer EMEA, FDA, Payers, EASL, AASLD… High Priority Priority
  87. 87. 22 janv. 2015 Severe Fibrosis F2 High Priority ? high speed activity ActiTest: Activity A2-A3FibroTest: FPR >20% F4 F1 F0 HCV F2 F3 Hemorrhage Failure Cancer
  88. 88. 22 janv. 2015 Résumé: Mortalité • Tueur lent et silencieux • Deux sujets contaminés sur trois exposés à un risque majeur 98
  89. 89. 22 janv. 2015 Résumé: Progression de la fibrose • Grossière linéarité par décades avec une accélération progressive après 40 ans • Confirmation • du rôle majeur de l ’âge • de l’alcool > 50 g • de l’insulino-résistance (diabète, surpoids, stéatose) • immuno-suppression • VIH 99
  90. 90. 22 janv. 2015 Résumé: Hépatite C en France • 220.000 contaminés • 4.000 morts / an (en augmentation) • 50 % détectés • 25 % guéris du virus, pas de la cirrhose: Echo tous les 6 mois F3-F4 • Augmenter le dépistage 100
  91. 91. 22 janv. 2015 Conclusion: ! Dépister plus

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