Carcinogenèse hépatique d’origine virale:
Aspect moléculaires

Pr. Olivier Rosmorduc
Pr. Olivier Rosmorduc
Service d’Hépat...
VHB
VHB

Alcool
Alcool

VHC
VHC

Hépatite chronique

Cirrhose

Cancer du foie
Prédisposition
génétique
hémochromatose
tyro...
Organisation génétique du VHB
Réplication du VHB
Evolution des infections chroniques VHB
Génotypes du VHB
Influence du génotype sur l’évolution
de l’hépatite B

Lin, J Gastroenterol Hepatol 2011
Mutations du promoteur de capside (région HBx)
Mutation du promoteur de capside,
réplication virale et risque de CHC

Mutation

RR de CHC

C1653V

2,76 (IC95% : 2.09 – 3...
Incidence du CHC en fonction de la présence
de la mutation du promoteur de la capside

Kumada, J Hepatol 2013
Effet des mutations du promoteur de capside (région HBx)
sur la dégradation de p21 et sur la prolifération cellulaire

A17...
Incidence du CHC en fonction de l’évolution
de la virémie B et des transaminases
Incidence du CHC
Diminution
Diminution
à ...
Incidence du CHC en fonction du traitement
et de la présence d’une cirrhose

Foie cirrhotique

Foie non cirrhotique

Kumad...
Scores prédictifs du CHC
Score :
8 variables

Age, Sexe, Histoire familiale, ALAT
ADN VHB, AgHBe, AgHBs, Génotype

Lee et ...
Dépistage du CHC lié au VHB
Population
AASLD
2010

Méthode

• Cirrhose
• Pas de cirrhose
– Homme asiatique > 40 ans

Echog...
Carcinogénèse hépatique liée au VHB
CAH

Cirrhose
VHB
VHB

Facteur de croissance (IGF-II)
Oncogènes
Réarrangements chromos...
ADN du VHB dans le gène de la cycline A

D’après Wang, Nature, 1990
Multiples intégrations de l’ADN du VHB
dans le génome tumoral

hHERT
IRF2
MUC16
PDGFRB
MGMT
MLL2
SERCA1
…

Murakami, Gut 2...
Classification des CHC par analyse
du transcriptome

Boyault, Hepatology 2007
Carcinogénèse hépatique liée au VHB
CAH

Cirrhose
VHB
VHB

Facteur de croissance (IGF-II)
Oncogènes
Réarrangements chromos...
Carcinogénèse hépatique liée à la protéine HBx
Effet mutagène de l’aflatoxine B1
VHB et carcinogènes chimiques

•

Augmentation du nombre, de la taille ou de la vitesse
d’apparition des tumeurs chez les ...
VHB, VHC,
VHB, VHC,
alcool
alcool

Inflammation,
nécrose
VHB
VHB
- X / p53
- cis activation
- trans activation
- réarrange...
VHB
VHB

Alcool
Alcool

VHC
VHC

Hépatite chronique

Cirrhose

Cancer du foie
Prédisposition
génétique
hémochromatose
tyro...
Organisation génétique du VHC
Prévalence des anti-VHC et CHC

Anti-VHC +

Patients CHC (%)

Population générale (%)

France
Italie
Espagne
Portugal
Etat...
Diminution du risque de CHC après SVR
Incidence annuelle
•SVR2.63%
•SVR+
0.55%

10.0%

21.8%

Plateau ?
5.1%

2.8%

Van de...
Score évaluant le risque du CHC après SVR
Score prédictif =

5 (if age ≥60 years) + 4 (if platelet <150.109/L)
+ 4 (if AFP...
Rôle direct du VHC
dans la carcinogénèse hépatique
Transactivation
(fos, myc, INFβ)
E1-E2 Stress du reticulum
endoplasmiqu...
Oncogénique in vitro (3T3)
Oncogénique in vitro (3T3)
Coopération avec Ras
Coopération avec Ras
Transactivation
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Activation d’éléments de réponse enhancer
par les protéines du VHC

Kato, Hepatology, 2000
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Effet des protéines du VHC
sur la survie cellulaire
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Stress oxidatif / ROS (mitochon...
CHC
Stress oxydatif

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Inflammation
Stress oxydatif

Core et
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NS5A
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Réaction immune

VHC
Modèles animaux VHC
• Souris transgéniques capside
– Stéatose
– Adénome
– Carcinome hépatocellulaire
• Souris transgénique...
Induction de
cytokines

Activation des MAPK et AP1
Résistance à l’insuline

TNFα et IL-1β

Stress oxydatif
ROS sans
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Agression
Agression
tissulaire
tissulaire

VHC
VHC

X

(Virus, alcool, fer)

Inflammation
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X

(COX2, NFκ B, TNFa, ...
Rosmorduc o  virus et chc 2014
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Rosmorduc o virus et chc 2014

  1. 1. Carcinogenèse hépatique d’origine virale: Aspect moléculaires Pr. Olivier Rosmorduc Pr. Olivier Rosmorduc Service d’Hépatologie Service d’Hépatologie Pôle d’Hépato-Gastroentérologie Pôle d’Hépato-Gastroentérologie UMR_S 938 CDR St-Antoine UMR_S 938 CDR St-Antoine Hôpital Saint-Antoine Hôpital Saint-Antoine Paris Paris
  2. 2. VHB VHB Alcool Alcool VHC VHC Hépatite chronique Cirrhose Cancer du foie Prédisposition génétique hémochromatose tyrosinémie Facteurs métaboliques Carcinogènes chimiques Facteurs hormonaux aflatoxine B1 nitrosamine œstrogènes androgènes obésité diabète
  3. 3. Organisation génétique du VHB
  4. 4. Réplication du VHB
  5. 5. Evolution des infections chroniques VHB
  6. 6. Génotypes du VHB
  7. 7. Influence du génotype sur l’évolution de l’hépatite B Lin, J Gastroenterol Hepatol 2011
  8. 8. Mutations du promoteur de capside (région HBx)
  9. 9. Mutation du promoteur de capside, réplication virale et risque de CHC Mutation RR de CHC C1653V 2,76 (IC95% : 2.09 – 3,64) T1753V 2,35 (IC 95 % : 1,63 – 3,40) A1762T/G1764A 3,79 (IC95 % : 2,71 – 5,29) Liu, J Natl Cancer Inst 2009
  10. 10. Incidence du CHC en fonction de la présence de la mutation du promoteur de la capside Kumada, J Hepatol 2013
  11. 11. Effet des mutations du promoteur de capside (région HBx) sur la dégradation de p21 et sur la prolifération cellulaire A1762T/G1764A Combo TA WT Huang, Gastroenterology 2011
  12. 12. Incidence du CHC en fonction de l’évolution de la virémie B et des transaminases Incidence du CHC Diminution Diminution à 1066 -- 1077 à 10 10 Incidence du CHC Elevées Elevées Diminution Diminution à 1055 -- 1066 à 10 10 Fluctuantes Fluctuantes Persistance Persistance à > 1077 à > 10 Normales Ht Normales Ht Diminution Diminution < 1044 ou < 10 ou Persistance Persistance à 1044 – 1055 à 10 – 10 Normales Bas Normales Bas Chen, Gastroenterology 2011
  13. 13. Incidence du CHC en fonction du traitement et de la présence d’une cirrhose Foie cirrhotique Foie non cirrhotique Kumada, Hepatology 2013
  14. 14. Scores prédictifs du CHC Score : 8 variables Age, Sexe, Histoire familiale, ALAT ADN VHB, AgHBe, AgHBs, Génotype Lee et al. Hepatology 2013;58:546-54
  15. 15. Dépistage du CHC lié au VHB Population AASLD 2010 Méthode • Cirrhose • Pas de cirrhose – Homme asiatique > 40 ans Echographie – Femme asiatique > 50 ans tous les 6 mois – Histoire familiale – Sujet africain EASL-EORTC 2011 • Cirrhose – Child A et B – Child C si attente de TH • Pas de cirrhose – Hépatite chronique – Histoire familiale Echographie tous les 6 mois
  16. 16. Carcinogénèse hépatique liée au VHB CAH Cirrhose VHB VHB Facteur de croissance (IGF-II) Oncogènes Réarrangements chromosomiques Effets directs 1) Mutagenèse insertionnelle Oncogène VHB ADN cellulaire 2) Transactivation ADN VHB PreS2/S délétée X Protéine X ADN cellulaire 3) Réarrangements chromosomiques (11p, 4q, 17p, 1) CANCER CANCER DU FOIE DU FOIE
  17. 17. ADN du VHB dans le gène de la cycline A D’après Wang, Nature, 1990
  18. 18. Multiples intégrations de l’ADN du VHB dans le génome tumoral hHERT IRF2 MUC16 PDGFRB MGMT MLL2 SERCA1 … Murakami, Gut 2005
  19. 19. Classification des CHC par analyse du transcriptome Boyault, Hepatology 2007
  20. 20. Carcinogénèse hépatique liée au VHB CAH Cirrhose VHB VHB Facteur de croissance (IGF-II) Oncogènes Réarrangements chromosomiques Effets directs 1) Mutagenèse insertionnelle Oncogène VHB ADN cellulaire 2) Transactivation ADN VHB PreS2/S délétée X Protéine X ADN cellulaire 3) Réarrangements chromosomiques (11p, 4q, 17p, 1) CANCER CANCER DU FOIE DU FOIE
  21. 21. Carcinogénèse hépatique liée à la protéine HBx
  22. 22. Effet mutagène de l’aflatoxine B1
  23. 23. VHB et carcinogènes chimiques • Augmentation du nombre, de la taille ou de la vitesse d’apparition des tumeurs chez les souris transgéniques préS/S ou HBx traitées par DEN ou Aflatoxine B1. • Anomalies de la réparation de l’ADN cellulaire au cours des cirrhoses B : – Séquestration de l’alkyl-guanine-ADN-alkyltransférase – Diminution de O6 méthyl-guanine-ADN-méthyltransférase Sell, Cancer Res, 1991 Slagle, Mol. Carcinog., 1996 Lee, Hepatology, 1996 Collier, J. Hepatol, 1996
  24. 24. VHB, VHC, VHB, VHC, alcool alcool Inflammation, nécrose VHB VHB - X / p53 - cis activation - trans activation - réarrangements chromosomiques Régénération prolifération cellulaire Carcinogènes chimiques (Aflatoxine B1) Mutagénèse de l’ADN cellulaire Facteurs génétiques - p53 - Rb Cancer du Cancer du foie foie
  25. 25. VHB VHB Alcool Alcool VHC VHC Hépatite chronique Cirrhose Cancer du foie Prédisposition génétique hémochromatose tyrosinémie Facteurs métaboliques Carcinogènes chimiques Facteurs hormonaux aflatoxine B1 nitrosamine œstrogènes androgènes obésité diabète
  26. 26. Organisation génétique du VHC
  27. 27. Prévalence des anti-VHC et CHC Anti-VHC + Patients CHC (%) Population générale (%) France Italie Espagne Portugal Etats-Unis Japon Asie du SE Mozambique Afrique du Sud 20 - 58 58 - 76 6 - 75 42 29 - 50 70 - 80 6 - 55 10 30 0,3 - 0,5 0,8 - 1 0,8 - 1 0,5 - 1 0,5 - 1 1,5 ND 1 1
  28. 28. Diminution du risque de CHC après SVR Incidence annuelle •SVR2.63% •SVR+ 0.55% 10.0% 21.8% Plateau ? 5.1% 2.8% Van der Meer et al. JAMA 2012;308:2584-93 30
  29. 29. Score évaluant le risque du CHC après SVR Score prédictif = 5 (if age ≥60 years) + 4 (if platelet <150.109/L) + 4 (if AFP ≥20 ng/mL) + 6 (fibrosis F3–F4) Score ≥16 8 ans Score 11-15 Score ≤10 66.7% P<0.001 22.1% 0.3% Chang et al. J Antimicrob Chemother 2012
  30. 30. Rôle direct du VHC dans la carcinogénèse hépatique Transactivation (fos, myc, INFβ) E1-E2 Stress du reticulum endoplasmique TransCapside suppression (p53) Transformation Apoptose ROS Transformation CHC CHC NS3 Phosphorylation histones Transduction du signal NS4B Domaine transactivateur PKR Réseau membranaire NS5A Apoptose; ROS (Rafts) Transformation
  31. 31. Oncogénique in vitro (3T3) Oncogénique in vitro (3T3) Coopération avec Ras Coopération avec Ras Transactivation Transactivation Fas/Myc/INFβ Fas/Myc/INFβ VHB VHB Apoptose: Apoptose: Fas-dépendante Fas-dépendante Stress oxidatif Stress oxidatif Mitochondrial et RE Mitochondrial et RE p53 p53 P21/WAF P21/WAF Smad3/TG Smad3/TG Fβ Fβ Mismatch Mismatch repair repair genes genes Oncogénique in vivp Oncogénique in vivp Stéatose Stéatose Adénome Adénome Hépatocarcinome Hépatocarcinome + Liaison lipoprotéines Liaison lipoprotéines - Récepteur TNF Récepteur TNF - Récepteur lymphotox.B Récepteur lymphotox.B CORE CORE + Activation voies transduction Activation voies transduction [NFκ B-AP-1-SRE] [NFκ B-AP-1-SRE] Fonction p53 Fonction p53 -DNA binding DNA binding -Activité transcription Activité transcription Apoptose (TNF) Apoptose (TNF) Moriya, Nat. Med., 1998; Kato, Hepatology, 2000 Tai, Hepatology, 2000; Otsuda, J. Biol. Chem., 2000 Korenaga, J Biol Chem 2005; Pavio, Oncogene 2005
  32. 32. Activation d’éléments de réponse enhancer par les protéines du VHC Kato, Hepatology, 2000
  33. 33. PKR Domaine C terminal transactivateur - P eIF2 α 2 NS5A NS5A Blocage traduction Apoptose induite par TNF α Résistance interféron Persistance virale (échappement apoptose induite par ds RNA Transformation (perte du contrôle du cycle cellulaire) Chung, Mol Cells, 1997 Gale, J. Virol., 1999 Ghosh, Virus Res., 2000
  34. 34. Effet des protéines du VHC sur la survie cellulaire Expression des genes du VHC (réplicon) Stress oxidatif / ROS (mitochondrie) Activation de NF-kB Réplication VHC COX-2 / PGE2 celecoxib PG récepteur couplé à une Protéine G PI-3 kinase / phosphorylation de Akt Survie cellulaire Waris, J Virol 2005
  35. 35. CHC Stress oxydatif Transduction du signal Inflammation Stress oxydatif Core et Core et NS5A NS5A Réaction immune VHC
  36. 36. Modèles animaux VHC • Souris transgéniques capside – Stéatose – Adénome – Carcinome hépatocellulaire • Souris transgéniques capside et E1-E2 – Aucune lésion histologique – Hepatite • Souris transgéniques NS5A – Aucune lésion histologique Moriya, Nat. Med., 1998 Moriya, Cancer Res 2001 Kawamura, Hepatology 1997 Majumder, Febs Letter 2003
  37. 37. Induction de cytokines Activation des MAPK et AP1 Résistance à l’insuline TNFα et IL-1β Stress oxydatif ROS sans inflammation Interaction core RXR et PPARα Core Stéatose par inhibition de MTTP Synergie core et alcool Inhibition des SOCS-1 Interaction avec l’activateur du protéasome PA28γ
  38. 38. Agression Agression tissulaire tissulaire VHC VHC X (Virus, alcool, fer) Inflammation nécrose X (COX2, NFκ B, TNFa, Radicaux libres) Fer Fer VHB VHB Régénération prolifération cellulaire Mutagénèse de l’ADN cellulaire Carcinogènes Carcinogènes chimiques chimiques X (EGF, TGFα , IL 6, TNFα ) X (p53, Rb, β -caténine) Cancer Cancer

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