VHC,VHB : femme enceinte et
transmission mère-enfant
Françoise ROUDOT-THORAVAL
Santé Publique, Hôpital Henri Mondor
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VHC : femme enceinte et enfant
• Femme enceinte
– prévalence de l’infection
– Faut-il faire un dépistage systématique ?
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Prévalence de l’infection à VHC
chez la femme enceinte
• Similaire à celle de la population générale
– dépendant du pays d...
Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ?
• Recommandations actuelles : ANAES 2001
= Dépistage ciblé chez les femme...
Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ?
• Résultats d’études récentes
– Irlande : comparaison entre 2006 : dépist...
Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ?
Quelques arguments pour un dépistage plus systématique
• La qualité du dé...
Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ?
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Relation VHC - grossesse
• Influence du VHC sur le déroulement de la
grossesse
• Influence de la grossesse sur l’infection...
Influence du VHC sur le déroulement
de la grossesse
Absence de morbidité accrue des mères et des nouveaux-nés en
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Influence du VHC sur le déroulement
de la grossesse
• Femmes enceintes, USA, 2003-2010 :
– 32.426.357 accouchements ou fau...
Influence du VHC sur le déroulement
de la grossesse
• Risque de cholestase gravidique (??):
– Registre suédois des naissan...
Influence du traitement du VHC sur le déroulement
de la grossesse
• Aucune étude épidémiologique de l’éventuel effet térat...
Influence de la grossesse sur l’infection à VHC
• Sur le taux des transaminases ALAT
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Evolution des ALAT et de la virémie C
au cours de la grossesse
ARN du VHC (logUI/ml)

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300

GROSSESSE
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Influence de la grossesse sur l’infection à VHC
• Sur les lésions histologiques
– Etude cas-témoins, avant-après grossesse...
Transmission mère-enfant du VHC
• Définition
• ARN-VHC + sur ≥2 prélèvements à 3 mois d’intervalle, la 1ère année

• Fréqu...
Transmission mère-enfant du VHC
• Moment de la transmission :
– Classiquement périnatal : PCR + > 1 mois
• Après rupture d...
Facteurs de transmission virologiques
• La charge virale chez la mère :
– Relation entre importance de la CV et risque de ...
Caractéristiques maternelles
• Co-infection de la mère par le VIH
Taux de transmission
Yeung et al
EPHN*
ALHICE
19,4 %
8,7...
Circonstances de l’accouchement
• Durée d’ouverture des membranes
– Plus longue en cas de transmission (accouchement voie
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Circonstances de l’accouchement (2)
• Mode d’accouchement
Transmission VHC (IC 95 %)
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Vaginal
Césarienne
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Rôle de l’allaitement
• ARN du VHC inconstamment mis en évidence dans le colostrum et le lait
(15 – 50 %)
• quantité plus ...
En conclusion
1. Avant la grossesse : proposer un traitement anti-viral si
nécessaire, sinon après (?)
2. Pendant la gross...
Mère anti-VHC +
Contrôler VIH
ARN du VHC ?

ARN VHC indétectable
Pas de risque

ARN VHC positif

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(inquié...
IL28B et infection chez le couple mère-enfant
• Statut ARN + ou – de la mère
– Polymorphisme CC associé à ARN – (résolutio...
VHB : femme enceinte et enfant
• Femme enceinte
– prévalence de l’infection
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– relation VHB et ...
Prévalence de l’infection à VHB chez
la femme enceinte
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VHB : couverture vaccinale par tranche d’âge
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Dépistage de l’Ag HBs chez la femme enceinte
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Relation VHB - grossesse
• Influence du VHB sur le déroulement de la
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Influence du VHB sur le déroulement de la grossesse
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Influence de la grossesse sur l’infection à VHB
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Prévention de la transmission :
Séro-vaccination anti-HBs
Schéma vaccinal recommandé en France
Naissance

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Transmission mère-enfant du VHB
malgré séro-vaccination
• Une séro-vaccination bien conduite
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Transmission in utero du VHB
• Fréquence :
– estimée par le % de nouveaux-nés étant Ag HBs + à la naissance, sur sang
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Transmission mère-enfant du VHB
malgré séro-vaccination
Fréquence en Occident
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Transmission périnatale du VHB
malgré une sérovaccination bien conduite
• Facteurs explicatifs :
– importance de la charge...
Taux de transmission M-E

Transmission périnatale du VHB
malgré une sérovaccination bien conduite
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Transmission périnatale du VHB
malgré une séro-vaccination bien conduite
• Étude rétrospective française :
– 28 femmes ave...
Prevention de la transmission intra-utérine du
VHB par lamivudine – méta-analyse
AgHBs + à la naissance
Lamivudine vs. con...
Telbivudine en fin de grossesse pour la
prévention de la transmission périnatale du VHB
190 femmes Ag HBs+, Ag Hbe+, ADN>6...
Prevention de la transmission périnatale
du VHB par telbuvidine – méta-analyse

DU Hépatites Virales 2014

Deng et al, Vir...
Prévention de la transmission périnarale
du VHB par Tenofovir
• Série de cas (CQ Pan et al, Dig Dis Sci 2012) :
–
–
–
–
–
...
Analogues et risque malformatif
• Registre de déclaration volontaire des grossesses sous analogues
• Malformations fœtales...
Prévention de la transmission intra-utérine
ou périnatale du VHB
• Traitement par Tenofovir : (recommandation EASL)
– Nive...
Rôle des mutants VHB dans la transmission
périnatale du NN bien vacciné
• Efficacité de la vaccination chez des mutants pr...
En conclusion
• La sérovaccination des nouveaux-nés a permis d ’éviter la
transmission mère-enfant du VHB chez la majorité...
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Roudot thoraval f cytokines 2014

  1. 1. VHC,VHB : femme enceinte et transmission mère-enfant Françoise ROUDOT-THORAVAL Santé Publique, Hôpital Henri Mondor Créteil. DU Hépatites Virales 2014
  2. 2. VHC : femme enceinte et enfant • Femme enceinte – prévalence de l’infection – Faut-il faire un dépistage systématique ? – relation VHC et grossesse • Enfant – transmission mère-enfant • incidence • facteurs de transmission • moment de la transmission – problème de l’allaitement DU Hépatites Virales 2014
  3. 3. Prévalence de l’infection à VHC chez la femme enceinte • Similaire à celle de la population générale – dépendant du pays d’origine – de l’existence de facteurs de risque (UDIV) • Prévalence chez les femmes en 2003-2004 : – 1,02 % tous âges confondus – augmente avec l’âge (<0.4% avant 40 ans, pic à 2% entre 40 et 49 ans) • Prévalence d’une virémie positive : recherche d’ARN par PCR = 65 % DU Hépatites Virales 2014
  4. 4. Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ? • Recommandations actuelles : ANAES 2001 = Dépistage ciblé chez les femmes ayant des facteurs de risque • Rationnel du dépistage ciblé chez la femme enceinte : – Prévalence similaire à celle de la population générale – Pas de bénéfice d’un dépistage pendant la grossesse : • • • • Pas de bilan lésionnel Pas de traitement anti-viral possible Pas de mesure préventive efficace de la transmission mère-enfant Pas d’incidence sur la possibilité d’allaiter DU Hépatites Virales 2014
  5. 5. Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ? • Résultats d’études récentes – Irlande : comparaison entre 2006 : dépistage ciblé et 2007, dépistage systématique : • 2006 : VHC+ : 67/4666 (1.4%) • 2007 : VHC+ : 66/9222 (0.7%) • 1 seule femme aurait échappé au dépistage ciblé en 2007 – Ontario : questionnaire pour recherche de FR vs test VHC : • 72% cochaient au moins un FR • Pas de relation entre réponse OUI/NON aux FR et résultat de la sérologie VHC • Relation ++ entre FR majeurs (UDIV, exposition au sang d’un sujet VHC+) et sérologie VHC + F Martyn et al, Ir Med J 2011; CD McDermott et al, J obstet Gynaecol Can 2010) DU Hépatites Virales 2014
  6. 6. Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ? Quelques arguments pour un dépistage plus systématique • La qualité du dépistage ciblée est inégale • La grossesse représente une période privilégiée : – médicalisation chez une femme jeune – Peut faciliter la prise en charge de problèmes autres : IVDU, infection VHC • Le dépistage des enfants nés de mère VHC + est recommandé (taux > 2 %) prise en charge précoce adaptée • Certaines maternités le pratiquent déjà DU Hépatites Virales 2014
  7. 7. Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ? • Avant la pratique de certaines procédures invasives potentiellement à risque de transmission au fœtus ou au nouveau-né : – Amniocentèse, biopsie des villosités chorioniques : • liquide amniotique parfois + ( 1/16 : Delamare 1999; 2/34 : Nie 2002) • Meilleure discussion du rapport bénéfice/risque • Risque théorique : aucune preuve de transmission • Recommandations d’un groupe européen* : éviter au maximum de traverser le placenta; pas de dépistage systématique avant amniocentèse – Monitorage instrumental de l’accouchement : éviter + • Le rapport d’experts ne devrait pas préconiser de dépistage systématique sans une analyse médico-économique préalable DU Hépatites Virales 2014 * European pediatric HCV network, J Hepatol 2005
  8. 8. Relation VHC - grossesse • Influence du VHC sur le déroulement de la grossesse • Influence de la grossesse sur l’infection à VHC DU Hépatites Virales 2014
  9. 9. Influence du VHC sur le déroulement de la grossesse Absence de morbidité accrue des mères et des nouveaux-nés en présence d’hépatite C : • pas de relation entre issue de la grossesse et présence d’anticorps antiVHC. Ainsi FCS/GEU : 6,7% des femmes VHC+ vs 8,8% des femmes VHC• accouchement normal • pas d’excès de prématurité ni de mortalité péri- natale quelque soit le statut VHC du bébé – Âge gestationnel et poids de naissance comparables DU Hépatites Virales 2014 E Couturier et coll, BEH 1996
  10. 10. Influence du VHC sur le déroulement de la grossesse • Femmes enceintes, USA, 2003-2010 : – 32.426.357 accouchements ou fausses couches; 28.663 VHC+ dont 28% avec comorbidités ou usage de drogue (27%) – Complications maternelle chez les femmes VHC+ • Anémie : ORa : 1.21 [1.08-1.35] • Dysfonction thyroïdienne : ORa : 1.37 [1.08-1.74] • Embolie pulmonaire post-accouchement : ORa : 3.05 [1.27-7.32] – Complications néo-natales • Menace de ou accouchement prématuré : ORa = 1.36 [1.24-1.49] • Hémorragie ante-partum : ORa : 1.44 [1.24-1.66] • Retard de croissance in utero : ORa : 1.61 [1.33-1.94] Mécanismes d’action direct ? VHC marqueur de risque ? Rôle des comorbidités ? – Pas de différence en ce qui concerne : le diabète gestationnel, les FC, la pré-éclampsie, la détresse foetale ou la mort foetale DU Hépatites Virales 2014 PH Chen et al, AASLD 2013
  11. 11. Influence du VHC sur le déroulement de la grossesse • Risque de cholestase gravidique (??): – Registre suédois des naissances entre 1973 et 2009 : • 11.388 cholestases gravidiques (CG) vs 113.893 contrôles • Risque de développer une affection hépatobiliaire = 2.62 [2.47-2.77] et plus particulièrement hépatite chronique (HR = 5.96, 3.43-10.33), cirrhose (HR = 5.11, 3.29-10.33) et hépatite C (HR = 4.16, 3.14-5.51) • À l’inverse, une affection hépatobiliaire préexistante, notamment une hépatite C était associée à un risque de CG de 5.76 [1.30-25.44] – Mécanisme ??? • Plus grande susceptibilité à l’hépatite C au cours de la CG • Ou dépistage plus fréquent du VHC chez les femmes avec anomalies du bilan hépatique (CG ou autre), suivant les reco de l’EASL • Interaction entre VHC et hormones de la grossesse pouvant le prurit de cholestase HU Marschall et al 2013;58:1385-91 DU Hépatites Virales 2014
  12. 12. Influence du traitement du VHC sur le déroulement de la grossesse • Aucune étude épidémiologique de l’éventuel effet tératogène • Plusieurs articles sur « risque en rapport avec l’utilisation paternelle de ribavirine avant ou au moment de la conception » – 4 cases reports = 18 cas de grossesse • • • • 12 enfants bien portants (1 paire de jumeaux) 5 fausses-couches 2 avortements thérapeutiques Aucun cas de malformation congénitale • Risque en rapport avec la prise de ribavirine par la mère avant ou après la conception : ??? – ~ 100 grossesses déclarées sous ribavirine : devenir ????? • Dans le doute : rappeler la nécessité d’une contraception : « contrat traitement – contraception » • Étude de l’effet des nouveaux anti-viraux est attendu +++ DU Hépatites Virales 2014
  13. 13. Influence de la grossesse sur l’infection à VHC • Sur le taux des transaminases ALAT – diminution au cours de la grossesse → taux normal au 3ème trimestre chez 80 à 90 % des femmes – réascension dans les 3 à 6 mois après l’accouchement • Sur la virémie – augmentation de l’ARN du VHC au 3ème trimestre – phénomène de tolérance immunitaire • Rares cas de guérison spontanée après accouchement DU Hépatites Virales 2014
  14. 14. Evolution des ALAT et de la virémie C au cours de la grossesse ARN du VHC (logUI/ml) ALAT (UI/ml) 300 GROSSESSE 8 200 6 4 100 2 0 DU Hépatites Virales 2014 Avant la grossesse Premier trimestre Second trimestre Troisième trimestre < 3 mois après la grossesse 0
  15. 15. Influence de la grossesse sur l’infection à VHC • Sur les lésions histologiques – Etude cas-témoins, avant-après grossesse cas témoins (n=12) Knodell 1ère biopsie 4,3 3,2 ans Knodell 2ème biopsie (n=12) 4,8 1,3 5,3 2,0 8,4 3,6 5,3 3,3 p=0,016 en moyenne 1,6 ans après accouchement - Etude rétrospective sur femmes VHC + : association entre ATCD de grossesses et vitesse de progression de la fibrose plus faible DU Hépatites Virales 2014 H. Fontaine et al, Lancet 2000; V. Di Martino et al, Hepatology 2004
  16. 16. Transmission mère-enfant du VHC • Définition • ARN-VHC + sur ≥2 prélèvements à 3 mois d’intervalle, la 1ère année • Fréquence – Estimée à partir de 77 cohortes et 5798 paires M-E : (LTF Yeung et al, Hepatology 2001) Global taux brut(DS) taux pondéré(DS) 5,6 % (0,3 %) 1,7 % (0,2 %) femmes ARN + 8,1 % (0,5 %) 4,3 % (0,3 %) – Estimée à partir d’une étude prospective européenne (EPHN) de 1479 paires M-E : (L Pembrey et al, J Hepatol 2005) • 6,2 % [ IC 95 % : 5,0 – 7,5 %) enfants PCR + au moins une fois • 4,5 % [3,5 – 5,7 %] en excluant les enfants qui acquièrent une PCR - DU Hépatites Virales 2014
  17. 17. Transmission mère-enfant du VHC • Moment de la transmission : – Classiquement périnatal : PCR + > 1 mois • Après rupture des membranes ou passage dans la filière – In utero : • Cas rapportés de variants différents chez l’enfant à la naissance • Étude européenne de 54 enfants infectés nés de mère VHC + : (J Mok et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005) 31 % [19 – 46 %] avaient une PCR + dès le 3ème jour pas de facteur de risque évident • Expliquerait l’inefficacité de la césarienne DU Hépatites Virales 2014
  18. 18. Facteurs de transmission virologiques • La charge virale chez la mère : – Relation entre importance de la CV et risque de transmission • Forte charge virale = risque accru de transmission (Otho et al, NEJM 1994; Resti et al, BMJ 1998; Conte et al, Hepatology 2000; Mast et al, JID 2005….) • Importants chevauchements de charge virale entre mères transmettant et mères ne transmettant pas le VHC – Pas de seuil standardisé (UI) pour définir haut risque vs bas risque • Techniques différentes dans les études multicentriques • Dates de détermination hétérogènes – Pas de recommandation possible de prévention • Pas de traitement anti-viral actuellement utilisable pendant la grossesse • Possibilité future de traitement par AVD ??? • Le génotype • Pas de relation évidente entre génotype et transmission • Même fréquence chez enfants infectés que dans la population DU Hépatites Virales 2014
  19. 19. Caractéristiques maternelles • Co-infection de la mère par le VIH Taux de transmission Yeung et al EPHN* ALHICE 19,4 % 8,7 % 10,9 % 3,5 % 5,5 % 3,8 % Femmes enceintes femmes VIH + femmes VIH - * 83 % des femmes VIH + étaient traitées (dont 44 % par HAART) Yeung et al, Hepatology 2001; EPHN, JID 2005; Mariné-Barjoan, AIDS 2007 • Facteurs génétiques : missmatch HLA – DRB1 protecteur (Bevilacqua E et al, EPHN, Virology 2009) DU Hépatites Virales 2014
  20. 20. Circonstances de l’accouchement • Durée d’ouverture des membranes – Plus longue en cas de transmission (accouchement voie basse ou césarienne en urgence) : • 4,5 h vs 2,6 h dans l’étude européenne • > 6h associé à OR = 9,3 • Monitorage foetal interne : OR = 6,7 DU Hépatites Virales 2014 E.E. Mast et al, JID 2005
  21. 21. Circonstances de l’accouchement (2) • Mode d’accouchement Transmission VHC (IC 95 %) UK EPNH Vaginal Césarienne en urgence Césarienne programmée ALHICE 7,7 (4,5-11,9) 5,4 (3,9-6,9) 4,2 (1,7-8,4) 7,3 (5,0-9,6) 10,6 (3,6-23,1) 5,9 (1,0-17,2) 0 ( 0 – 7,4) Méta-analyse (Arch Gynecol Obstet 2011) : OR =1.1 pour césarienne vs vaginal, mais pas de dissociation entre césarienne programmée et césarienne en urgence! DU Hépatites Virales 2014 Gibb et al, Lancet 2000; EPHN JID 2005, Mariné-Barjoan, AIDS 2007
  22. 22. Rôle de l’allaitement • ARN du VHC inconstamment mis en évidence dans le colostrum et le lait (15 – 50 %) • quantité plus faible dans le lait que le sérum 2 à 4 log •Taux de transmission selon le type d’allaitement au sein au biberon Yeung (2001) 6,0 % 6,3 % EPHN (2005) 4,9 % 5,7 % • EE Mast et al (JID 2005) : 0/19 femmes colostrum ou lait ARN+ ont transmis au BB malgré allaitement au sein DU Hépatites Virales 2014
  23. 23. En conclusion 1. Avant la grossesse : proposer un traitement anti-viral si nécessaire, sinon après (?) 2. Pendant la grossesse : - pas de surveillance particulière - PCR (quantitative) pour évaluer le risque - pas de mesure connue pour prévenir le risque 3. Après la grossesse : - autoriser l’allaitement si la mère le désire - chez le bébé : (PCR après 6 mois) sérologie à 2 ans pour rechercher une transmission DU Hépatites Virales 2014
  24. 24. Mère anti-VHC + Contrôler VIH ARN du VHC ? ARN VHC indétectable Pas de risque ARN VHC positif détection précoce (inquiétude familiale) étude différée +++ ARN VHC à 3 mois ARN VHC négatif pas de contamination vérifier sérologie VHC vers 2 ans Société Française de Pédiatrie DU Hépatites Virales 2014 ARN VHC positif confirmer positivité 3-6 mois plus tard Si ARN + : surveiller ARN VHC et ALAT Evaluer à 3 ans vers 2 ans anti-VHC +/- ARN VHC et ALAT
  25. 25. IL28B et infection chez le couple mère-enfant • Statut ARN + ou – de la mère – Polymorphisme CC associé à ARN – (résolution spontanée) – Mères CC : 39%, vs mères non-CC : 18% • Transmission mère-enfant – Liée à la charge virale de la mère, pas au génotype de l’IL28B • Evolution de l’infection chez l’enfant – Nouveau-nés CC : • 8/9 ont une infection résolutive – Nouveau-nés non CC : • 6/13 ont une infection résolutive (p = 0.05) seul facteur en analyse multivariée, associé à la clearance virale chez le NN DU Hépatites Virales 2014 A Ruiz-Extremra, Hepatology 2011
  26. 26. VHB : femme enceinte et enfant • Femme enceinte – prévalence de l’infection – dépistage de l ’infection – relation VHB et grossesse • Enfant – transmission mère-enfant avant 1992 – prévention : • Pendant la grossesse ? • séro-vaccination anti –HBs à la naissance DU Hépatites Virales 2014
  27. 27. Prévalence de l’infection à VHB chez la femme enceinte • Portage chronique de l ’Ag HBs : – Femmes : 0,16 % : enquête de prévalence 2003 – Femmes enceintes (Limoges /15 ans) : 0,65 % nées en France : 0,26 %, nées à l’étranger : 2,72 % – Analyse des certificats de santé du 8è jour en 2010: 0,7% en France métropolitaine • Hépatite aiguë B pendant la grossesse: incidence estimée : incidence estimée : DU Hépatites Virales 2014 0,5/ 105 en 1997. 0,2/105 en 2010 chez femmes en âge de procréer
  28. 28. VHB : couverture vaccinale par tranche d’âge 90 80 89 70 SOFRES - Médical, SmithKline Beecham, avril 1998 80 60 59 50 40 30 41 37 20 10 27 19 7 0 0 à 12 DU Hépatites Virales 2014 13 à 15 16 à 20 21 à 24 25 à 34 35 à 44 45 à 54 > 55 Age en 1998
  29. 29. VHB : couverture vaccinale par tranche d’âge 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 SOFRES - Médical, SmithKline Beecham, avril 1998 89 80 59 41 37 27 19 7 0 à 12 DU Hépatites Virales 2014 13 à 15 32 àà 20 16 36 29 à 31 37 à 40 Chez les femmes scolarisées en France dans les années 90 Age en 2014
  30. 30. Dépistage de l’Ag HBs chez la femme enceinte • Obligatoire depuis mars 1992 • au sixième mois de grossesse permet le diagnostic du portage chronique de l’Ag HBs (sans précision sur la réplication) et de l’hépatite aiguë au 3ème trimestre • Respect de l’obligation ? – France (Limousin) 1999 : 74% de dépistage du VHB – France (Picardie) 2006 : absence de traçabilité du dépistage : 10%, pas de rattrapage à l’accouchement ni sérovaccination des BB – Analyse des certificats du 8ème jour en 2010 : il existait un résultat d’Ag HBs pour 87,8% des femmes • Regroupement des examens (VIH, toxo, agglu …, VHB) au 3è mois ? DU Hépatites Virales 2014
  31. 31. Relation VHB - grossesse • Influence du VHB sur le déroulement de la grossesse • Influence de la grossesse sur l’infection à VHB DU Hépatites Virales 2014
  32. 32. Influence du VHB sur le déroulement de la grossesse  Classiquement : Absence de morbidité accrue des mères et des nouveaux-nés de mères Ag HBs +: • accouchement normal • pas de relation entre issue de la grossesse et présence de l ’Ag HBs : • pas d’excès de prématurité ni de mortalité péri- natale (en dehors de l ’hépatite aiguë)  Etudes négatives récentes DU Hépatites Virales 2014
  33. 33. Etudes de l’impact du portage chronique de l’Ag HBs sur le devenir de la grossesse • Etude chinoise – – – – Hôpital tertiaire recevant les parturientes à haut risque 253 femmes Ag HBs +/253 temoins appariées Plusieurs complications prénatales En analyse multivariée : • Diabète gestationnel OR = 2,04 (p= 0,008) • Hémorragie en ante partum OR = 2,18 (p = 0,023) • Menace de travail prématuré OR 2,01 (p = 0,046) – Pas de complications néonatales autres qu’un âge gestationnel inférieur (38,3 vs 38,7 semaines p = 0,04 …..) • Étude américaine – Sur base de données hospitalières des grossesses 1995-2005 ( 300.000) – En analyse multivariée : • Naissance prématurée OR= 1.65 (p<0.001) DU Hépatites Virales 2014 KY Tse et al : J Hepatol 2005; KLB Reddick et al, J viral hepat 2011
  34. 34. Influence de la grossesse sur l’infection à VHB • Absence d ’aggravation des lésions hépatiques • Évolution de la virémie pendant la grossesse variable (A. Soderstrom et al, Scand J Infect Dis 2003) : – soit stable – soit ↑ d’1 log en fin de grossesse ou juste après accouchement • Réactivations décrites, avec décompensation ou hépatite fulminante (Nguyen et al, Alim Pharmacol Ther 2009) • cas rapportés de diminution, voire d’arrêt de la réplication virale dans les mois suivant l’accouchement (Lin et al, J med Virol 1989) • Possibilité d’exacerbation après accouchement – ALAT avec médiane à 4 N dans les 6 mois après accouchement – chez 45 % des femmes étudiées et 62 % des femmes traités par Lamivudine en fin de grossesse (ter Borg et al, J Viral Hepatitis 2008) DU Hépatites Virales 2014
  35. 35. Transmission mère-enfant du VHB • Bien étudiée dans les années 80 dans les pays asiatiques à partir de mères Ag HBs + : Marqueur sérique chez la mère Ag HBe + HBV-DNA + anti HBe + DU Hépatites Virales 2014 Risque de transmission néonatale 90-95 % # 100 % 20 %
  36. 36. Prévention de la transmission : Séro-vaccination anti-HBs Schéma vaccinal recommandé en France Naissance 1 mois 6 mois* <24h •HBIG : 100 UI IM • VACCIN IM 1 dose enfant VACCIN IM 2ème dose VACCIN IM 3ème dose *en respectant un minimum de 60 j entre 2è et 3è dose DU Hépatites Virales 2014
  37. 37. Prévention de la transmission : Séro-vaccination anti-HBs Schéma vaccinal recommandé en France Naissance 1 mois (2 mois) 6 mois* <24h •HBIG : 100 UI IM • VACCIN IM 1 dose enfant VACCIN IM 2ème dose (VACCIN IM) Dose supplémentaire Pour <2kg, <32sem Contrôle 1 à 4 mois après rappel (examen du 9ème mois) Respect de cette recommandation ? DU Hépatites Virales 2014 VACCIN IM 3ème dose *en respectant un minimum de 60 j entre 2è et 3è dose
  38. 38. Transmission mère-enfant du VHB malgré séro-vaccination • Une séro-vaccination bien conduite protection efficace chez # 95 % des nouveaux-nés • Causes d’échec d’une sérovaccination bien conduite ? : – Transmission in utero – Transmission périnatale – Virus mutants DU Hépatites Virales 2014
  39. 39. Transmission in utero du VHB • Fréquence : – estimée par le % de nouveaux-nés étant Ag HBs + à la naissance, sur sang veineux périphérique – 2 à 5% en Asie, mères le plus souvent Ag HBe+ • Mécanisme : – passage transplacentaire du virus ? – Favorisé par contractions/menaces d’accouchement prématuré • Essais de prévention (Yuan J, J Viral hepat, 2006) – HBIg 400 UI/4 sem > 28ème semaine • Pas de modification de l’ADN chez la mère • Marqueurs HBV chez NN : – Absence d’Ac anti-HBs dans le groupe traité – Ac anti-HBc + 1,7% vs 1,5 % (NS) DU Hépatites Virales 2014
  40. 40. Transmission mère-enfant du VHB malgré séro-vaccination Fréquence en Occident • Pas de données en France – – – – Depuis la mise en place de la DO des hépatites aigues B (2003-2011): 7 BB nés de mère Ag HBs +, n’ayant pas reçu la sérovaccination dont 2 hépatites fulminantes • En Italie (A Mele et al, J Infect Dis 2001) : – 522 BB nés de mère Ag HBs + – Ayant reçu une séro-vaccination à la naissance – À 5-14 ans après immunisation : • 17 (3,3 %) anti-HBc + • dont 3 (0,6 %) Ag HBs + • 400 (79,2 %) anti-HBs > 10 mUI/ml DU Hépatites Virales 2014
  41. 41. Transmission périnatale du VHB malgré une sérovaccination bien conduite • Facteurs explicatifs : – importance de la charge virale +++ – accouchement difficile avec durée de rupture des membranes Taux de transmission au NN (Ag HBs + à M12) Copies/ml DU Hépatites Virales 2014 ADN du VHB chez la mère Yuan J, J viral hepatitis 2006
  42. 42. Taux de transmission M-E Transmission périnatale du VHB malgré une sérovaccination bien conduite • Résultats divergent selon les études : 12 9.62 10 8 6 5.46 4.91 4 3.02 2 0 0 toutes femmes < 6 log 6.0-6.99 log 7.0-7.99 log > 8 log ADN-VHB maternel (log copies/ml) GR Han, AASLD 2011 DU Hépatites Virales 2014
  43. 43. Transmission périnatale du VHB malgré une séro-vaccination bien conduite • Étude rétrospective française : – 28 femmes avec charge virale ≥105 UI/ml (12% des femmes Ag HBs+) – 41 BB entre 2004 et 2011 • 11/41 (27%, IC 95% : 14-43) sont Ag HBs + • 14/41 (34%, IC 95% : 20-51) sont Ac anti-HBc et Ac anti HBs + – Transmission liée à présence d’Ag HBe chez la mère et ADN > 108 UI – Malgré sérovaccination +/- bien conduite Nécessité de demander une charge virale devant un Ag HBs + au cours de la grossesse DU Hépatites Virales 2014 P Sellier et al, EASL 2013
  44. 44. Prevention de la transmission intra-utérine du VHB par lamivudine – méta-analyse AgHBs + à la naissance Lamivudine vs. contrôle OR = 0,38 [0,15 – 0,94] ADN du VHB + à la naissance Lamivudine vs. contrôle OR = 0,22 [0,12 – 0,40] DU Hépatites Virales 2014 SHI Z et al, Obstet Gynecol 2010
  45. 45. Telbivudine en fin de grossesse pour la prévention de la transmission périnatale du VHB 190 femmes Ag HBs+, Ag Hbe+, ADN>6 log c/ml; étude non randomisée, Telbivudine 600 mg/j (20-30 s →4-24 s post partum) vs pas de traitement Evolution de l’ADN chez les mères Résultats chez enfants p<0.001 p<0.001 % enfants Ag HBs+ ADN du VHB (log10 copies/ml) p=0.134 p=0.004 DU Hépatites Virales 2014 Han RG, AASLD 2010
  46. 46. Prevention de la transmission périnatale du VHB par telbuvidine – méta-analyse DU Hépatites Virales 2014 Deng et al, Virology Journal 2012
  47. 47. Prévention de la transmission périnarale du VHB par Tenofovir • Série de cas (CQ Pan et al, Dig Dis Sci 2012) : – – – – – – – 11 femmes Ag Hbe +, ADN-VHB ≥7 log UI/ml TDF pendant une médiane de 10 sem avant accouchement Diminution de la CV de 8,87 0,45 à 5,25 1,79 Enfants séro-vaccinés à la naissance Tous AgHBs négatif à 28-36 sem après la naissance (5 allaités) Aucune malformation congénitale Mères : • Pas d’exacerbation définie par ALAT > 5 fois la valeur de base ou >10N • Rebond de la CV >2 log copies chez toutes DU Hépatites Virales 2014
  48. 48. Analogues et risque malformatif • Registre de déclaration volontaire des grossesses sous analogues • Malformations fœtales dans la population générale (registre CDC) : 2,7 % LAM TDF Tous les analogues Nombre d’anomalies / naissances vivantes 91/3.089 14/606 126/4.329 Prévalence (IC95) 2,9 % (2,4-3,6) 2,3 % (1,3-3,9) 2,9 % (2,4-3,5) 121/4.631 5/336 145/5.618 2,6 % (2,2-3,1) 1,5 % (0,5-3,4) 2,6 % (2,2-3,0) Première exposition aux ARV 1er trimestre 2e et 3e trimestres Nombre d’anomalies / naissances vivantes Prévalence (IC95) • Majorité des patientes sont VIH + (multithérapies) DU Hépatites Virales 2014 www.APRegistry.com Brown RS et al. EASL 2009
  49. 49. Prévention de la transmission intra-utérine ou périnatale du VHB • Traitement par Tenofovir : (recommandation EASL) – Niveau de risque B chez la femme enceinte pour la FDA – Large utilisation chez les femmes VIH + • Bonne tolérance • pas d’excès de malformations chez le NN – – – – – Puissance anti-virale B Bon profil de résistance Peu de données sur le risque d’exacerbation de l’hépatite B Très faible passage dans le lait maternel +++ (sous une forme non biodisponible) Modification récente du RCP : « La prescription de fumarate de ténofovir disoproxil peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire ». • L’allaitement ne représente pas un risque supplémentaire chez les NN séro-vaccinés, mais CI en cas de traitement de la mère par analogues ? DU Hépatites Virales 2014
  50. 50. Rôle des mutants VHB dans la transmission périnatale du NN bien vacciné • Efficacité de la vaccination chez des mutants pre-C, antiHBe – ? • Problème des infections occultes Ag HBs -, en rapport avec des mutants de l’Ag de surface – Pas d’échecs de vaccination évidents chez les enfants de mères réplicatives Ag HBs +, Ag HBe – Prévalence des infections dites « occultes » (mutants du déterminant a de l’Ag de surface) mérite d’être estimée mais ne semble pas responsable d’échecs de la vaccination DU Hépatites Virales 2014
  51. 51. En conclusion • La sérovaccination des nouveaux-nés a permis d ’éviter la transmission mère-enfant du VHB chez la majorité des nouveau-nés à risque • Des problèmes persistent : – Qualité du dépistage pour séro-vaccination de tous les enfants nés de mère Ag HBs + – Vaccination complète avec strict respect du schéma vaccinal pour une immunisation optimale (efficacité à long terme) – Prévention efficace de la transmission in utero ou perinatale, « résiduelle », notamment chez les femmes avec CV > 7-8 log UI • Mesure systématique de l’ADN après dépistage d’un Ag HBs + • Proposition d’un traitement court par TDF en cas de forte charge virale ≥7 log UI DU Hépatites Virales 2014

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