VHC,VHB : femme enceinte et                             transmission mère-enfant                               Françoise R...
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Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ?  Quelques arguments pour un dépistage plus systématique  • La qualité du ...
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Relation VHC - grossesse                   • Influence du VHC sur le déroulement de la                     grossesse      ...
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Influence du traitement du VHC sur le déroulement                       de la grossesse     • Aucune étude épidémiologique...
Influence de la grossesse sur l’infection à VHC     • Sur le taux des transaminases ALAT            – diminution au cours ...
Evolution des ALAT et de la virémie C                                  au cours de la grossesse              ALAT (UI/ml) ...
Influence de la grossesse sur l’infection à VHC                   • Sur les lésions histologiques                         ...
Réponse virologique prolongée après une grossesse            ALAT UI/l                160                                 ...
Transmission mère-enfant du VHC      • Définition                    • ARN-VHC + sur ≥2 prélèvements à 3 mois d’intervalle...
Transmission mère-enfant du VHC      • Moment de la transmission :             – Classiquement périnatal : PCR + > 1 mois ...
Facteurs de transmission virologiques• La charge virale chez la mère :     – Relation entre importance de la CV et risque ...
Caractéristiques maternelles        • Mères utilisatrices de drogue IV                – taux pondéré = 8,6 % vs 3,4 % chez...
Circonstances de l’accouchement      • Durée d’ouverture des membranes             – Plus longue en cas de transmission (a...
Circonstances de l’accouchement (2)     • Mode d’accouchement                            Transmission VHC (IC 95 %)       ...
Rôle de l’allaitement        • ARN du VHC inconstamment mis en évidence dans le colostrum et le lait              (15 – 50...
En conclusion     1. Avant la grossesse : proposer un traitement anti-viral si        nécessaire, sinon après (?)     2. P...
Mère anti-VHC +                                           Contrôler VIH                                           ARN du V...
IL28B et infection chez le couple mère-enfant   • Statut ARN + ou – de la mère         – Polymorphisme CC associé à ARN – ...
VHB : femme enceinte et enfant                       • Femme enceinte                            – prévalence de l’infecti...
Prévalence de l’infection à VHB chez                            la femme enceinte        • Portage chronique de l ’Ag HBs ...
VHB : couverture vaccinale par tranche d’âge          90                                        SOFRES - Médical, SmithKli...
VHB : couverture vaccinale par tranche d’âge          90                                        SOFRES - Médical, SmithKli...
Dépistage de l’Ag HBs chez la femme enceinte        • Obligatoire depuis mars 1992        • au sixième mois de grossesse  ...
Relation VHB - grossesse                • Influence du VHB sur le déroulement de la                  grossesse            ...
Influence du VHB sur le déroulement de la grossesse  Classiquement :       Absence de morbidité accrue des mères et des n...
Etudes de l’impact du portage chronique de l’Ag             HBs sur le devenir de la grossesse  • Etude chinoise        – ...
Influence de la grossesse sur l’infection à VHB       • Absence d ’aggravation des lésions hépatiques       • Évolution de...
Transmission mère-enfant du VHB        • Bien étudiée dans les années 80 dans les pays          asiatiques à partir de mèr...
Prévention de la transmission :                               Séro-vaccination anti-HBs          Schéma vaccinal recommand...
Prévention de la transmission :                               Séro-vaccination anti-HBs           Schéma vaccinal recomman...
Transmission mère-enfant du VHB                                 malgré séro-vaccination    • Une séro-vaccination bien con...
Transmission in utero du VHB • Fréquence :        – estimée par le % de nouveaux-nés étant Ag HBs + à la naissance, sur sa...
Transmission mère-enfant du VHB                                 malgré séro-vaccination    Fréquence en Occident    • Pas ...
Transmission périnatale du VHB                        malgré une sérovaccination bien conduite  • Facteurs explicatifs :  ...
Transmission périnatale du VHB                            malgré une sérovaccination bien conduite                        ...
Transmission périnatale du VHB                 malgré une séro-vaccination bien conduite       • Prévention :             ...
Prevention de la transmission intra-utérine du                   VHB par lamivudine – méta-analyse                        ...
Telbivudine en fin de grossesse pour la                                  prévention de la transmission périnatale du VHB  ...
Prevention de la transmission périnatale                 du VHB par telbuvidine – méta-analyse                            ...
Prévention de la transmission périnarale                         du VHB par Tenofovir                • Série de cas (CQ Pa...
Analogues et risque malformatif• Registre de déclaration volontaire des grossesses sous analogues• Malformations fœtales d...
Prévention de la transmission intra-utérine                   ou périnatale du VHB    • Traitement par Tenofovir : (recomm...
Rôle des mutants VHB dans la transmission                      périnatale du NN bien vacciné    • Efficacité de la vaccina...
En conclusion   • La sérovaccination des nouveaux-nés a permis d ’éviter la     transmission mère-enfant du VHB chez la ma...
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Roudot thoraval . transmission materno foetale

  1. 1. VHC,VHB : femme enceinte et transmission mère-enfant Françoise ROUDOT-THORAVAL Santé Publique, Hôpital Henri Mondor Créteil.DU Hépatites Virales 2013
  2. 2. VHC : femme enceinte et enfant • Femme enceinte – prévalence de l’infection – Faut-il faire un dépistage systématique ? – relation VHC et grossesse • Enfant – transmission mère-enfant • incidence • facteurs de transmission • moment de la transmission – problème de l’allaitementDU Hépatites Virales 2013
  3. 3. Prévalence de l’infection à VHC chez la femme enceinte • Similaire à celle de la population générale – dépendant du pays d’origine – de l’existence de facteurs de risque (UDIV) • Prévalence chez les femmes en 2003-2004 : – 1,02 % tous âges confondus – augmente avec l’âge • Prévalence d’une virémie positive : recherche d’ARN par PCR = 65 %DU Hépatites Virales 2013
  4. 4. Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ? • Recommandations actuelles : ANAES 2001 = Dépistage ciblé chez les femmes ayant des facteurs de risque • Rationnel du dépistage ciblé chez la femme enceinte : – Prévalence similaire à celle de la population générale – Pas de bénéfice d’un dépistage pendant la grossesse : • Pas de bilan lésionnel • Pas de traitement antiviral possible • Pas de mesure préventive efficace de la transmission mère-enfant • Pas d’incidence sur la possibilité d’allaiterDU Hépatites Virales 2013
  5. 5. Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ? • Résultats d’études récentes – Irlande : comparaison entre 2006 : dépistage ciblé et 2007, dépistage systématique : • 2006 : VHC+ : 67/4666 (1.4%) • 2007 : VHC+ : 66/9222 (0.7%) • 1 seule femme aurait échappé au dépistage ciblé en 2007 – Ontario : questionnaire pour recherche de FR vs test VHC : • 72% cochaient au moins un FR • Pas de relation entre réponse OUI/NON aux FR et résultat de la sérologie VHC • Relation ++ entre FR majeurs (UDIV, exposition au sang d’un sujet VHC+) et sérologie VHC + F Martyn et al, Ir Med J 2011; CD McDermott et al, J obstet Gynaecol Can 2010)DU Hépatites Virales 2013
  6. 6. Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ? Quelques arguments pour un dépistage plus systématique • La qualité du dépistage ciblée est inégale • La grossesse représente une période privilégiée : – médicalisation chez une femme jeune – Peut faciliter la prise en charge de problèmes autres : IVDU, infection VHC • Le dépistage des enfants nés de mère VHC + est recommandé (taux > 2 %) prise en charge précoce adaptée • Certaines maternités le pratiquent déjàDU Hépatites Virales 2013
  7. 7. Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ? • Avant la pratique de certaines procédures invasives potentiellement à risque de transmission au fœtus ou au nouveau-né : – Amniocentèse, biopsie des villosités chorioniques : • liquide amniotique parfois + ( 1/16 : Delamare 1999; 2/34 : Nie 2002) • Meilleure discussion du rapport bénéfice/risque • Risque théorique : aucune preuve de transmission • Recommandations d’un groupe européen* : éviter au maximum de traverser le placenta; pas de dépistage systématique avant amniocentèse – Monitorage instrumental de l’accouchement : éviter +DU Hépatites Virales 2013 * European pediatric HCV network, J Hepatol 2005
  8. 8. Relation VHC - grossesse • Influence du VHC sur le déroulement de la grossesse • Influence de la grossesse sur l’infection à VHCDU Hépatites Virales 2013
  9. 9. Influence du VHC sur le déroulement de la grossesse Absence de morbidité accrue des mères et des nouveaux-nés en présence d’hépatite C : • pas de relation entre issue de la grossesse et présence d’anticorps anti- VHC. Ainsi FCS/GEU : 6,7% des femmes VHC+ vs 8,8% des femmes VHC- • accouchement normal • pas d’excès de prématurité ni de mortalité péri- natale quelque soit le statut VHC du bébé – Âge gestationnel et poids de naissance comparablesDU Hépatites Virales 2013 E Couturier et coll, BEH 1996
  10. 10. Influence du VHC sur le déroulement de la grossesse• Femmes enceintes, état de Washington, 2003-2005 : – 506 VHC + (dont 124 UDIV+), 2022 VHC- et 1439 UDIV+ VHC- – Augmentation de la morbidité maternelle chez les femmes VHC+ • Diabète en cas de prise excessive de poids (10%) : OR = 2,51 (1,04-6,03) • Tendance à rupture prématurée des membranes (8%): OR =1,66 (0,93-2,96) – Augmentation de la morbidité des nouveaux-nés de mère VHC + • Poids de naissance < 2.500g ( 13%): OR = 2,17 (1,24-3,80) • Hypotrophie (poids<âge) (16%): OR = 1,46 (1,0-2,13) • Admission en USI néonatale (19%)2,91 : OR = (1,86-4,55) • Besoin de ventilation assistée (14%) : OR = 2,37 (1,46-3,85) • Tendance NS pour prématurité < 37 s et APGAR < 7 à 5 min – Mêmes résultats dans le sous-groupe des VHC+ non UDIV – Pas de différences entre UDIV VHC + ou – sauf pour USI et ventilation Mécanismes d’action ? VHC marqueur de risque ? VIH ?DU Hépatites Virales 2013 SA Pergam et al, AJOG 2008
  11. 11. Influence du VHC sur le déroulement de la grossesse • USA (Caroline du nord) : – Étude rétrospective sur BDD hospitalières : • 555 VHC + vs 296218 non infectées • Augmentation du risque de diabète gestationnel (OR=1,61) ; 4.7% vs 2.5% chez non infectées (p=0.049) • Canada (Colombie britannique) : – Étude prospective de femmes enceintes VHC+ vs données de laboratoire de femmes enceintes de la population générale • Prévalence du diabète : 9.5% vs 6.8% (p=0.33) • Intolérance au glucose : 2.4% vs 3.5% (p=0.57) KLB Reddick et al, J Viral Hepat 2011 ; MC Buresi et al, J obstet gynaecol Can 2010DU Hépatites Virales 2013
  12. 12. Influence du traitement du VHC sur le déroulement de la grossesse • Aucune étude épidémiologique de l’éventuel effet tératogène • Plusieurs articles sur « risque en rapport avec l’utilisation paternelle de ribavirine avant ou au moment de la conception » – 4 cases reports = 18 cas de grossesse • 12 enfants bien portants (1 paire de jumeaux) • 5 fausses-couches • 2 avortements thérapeutiques • Aucun cas de malformation congénitale • Risque en rapport avec la prise de ribavirine par la mère avant ou après la conception : ??? – 1 cas de ribavirine IV 1er trimestre (SRAS) : BB bien portant – 1 cas de grossessse 3 mois après fin de ttt : BB bien portant – ~ 100 grossesses déclarées sous ribavirine : devenir ????? • Dans le doute : rappeler la nécessité d’une contraception : « contrat traitement – contraception »DU Hépatites Virales 2013
  13. 13. Influence de la grossesse sur l’infection à VHC • Sur le taux des transaminases ALAT – diminution au cours de la grossesse → taux normal au 3ème trimestre chez 80 à 90 % des femmes – réascension dans les 3 à 6 mois après l’accouchement • Sur la virémie – augmentation de l’ARN du VHC au 3ème trimestre – phénomène de tolérance immunitaireDU Hépatites Virales 2013
  14. 14. Evolution des ALAT et de la virémie C au cours de la grossesse ALAT (UI/ml) ARN du VHC (logUI/ml) 300 5 GROSSESSE 4 200 3 2 100 1 0 Troisième < 3 mois après 0 Avant la Premier Second grossesse trimestre trimestre trimestre la grossesseDU Hépatites Virales 2013
  15. 15. Influence de la grossesse sur l’infection à VHC • Sur les lésions histologiques – Etude cas-témoins, avant-après grossesse cas témoins (n=12) (n=12) Knodell 1ère biopsie 4,8 1,3 5,3 2,0 4,3 3,2 ans Knodell 2ème biopsie 8,4 3,6 5,3 3,3 p=0,016 en moyenne 1,6 ans après accouchement - Etude rétrospective sur femmes VHC + : association entre ATCD de grossesses et vitesse de progression de la fibrose plus faibleDU Hépatites Virales 2013 H. Fontaine et al, Lancet 2000; V. Di Martino et al, Hepatology 2004
  16. 16. Réponse virologique prolongée après une grossesse ALAT UI/l 160 158 Génotype 4 140 140 Virémie : 6,12 logUI/ml 4,26 logUI/ml PCR(50UI) - - - 120 111 100 80 74 60 PBH : A2F1 PBH : A1F0 Grossesse Knodell : 11 Knodell : 3 ALAT N 40 19 21 21 20ARN-VHC 0 + + + + + - -- -DU Hépatites Virales 2013 C. Barrault et al
  17. 17. Transmission mère-enfant du VHC • Définition • ARN-VHC + sur ≥2 prélèvements à 3 mois d’intervalle, la 1ère année • Fréquence – Estimée à partir de 77 cohortes et 5798 paires M-E : (LTF Yeung et al, Hepatology 2001) Global femmes ARN + taux brut(DS) 5,6 % (0,3 %) 8,1 % (0,5 %) taux pondéré(DS) 1,7 % (0,2 %) 4,3 % (0,3 %) – Estimée à partir d’une étude prospective européenne (EPHN) de 1479 paires M-E : (L Pembrey et al, J Hepatol 2005) • 6,2 % [ IC 95 % : 5,0 – 7,5 %) enfants PCR + au moins une fois • 4,5 % [3,5 – 5,7 %] en excluant les enfants qui acquièrent une PCR -DU Hépatites Virales 2013
  18. 18. Transmission mère-enfant du VHC • Moment de la transmission : – Classiquement périnatal : PCR + > 1 mois • Après rupture des membranes ou passage dans la filière – In utero : • Cas rapportés de variants différents chez l’enfant à la naissance • Étude européenne de 54 enfants infectés nés de mère VHC + : (J Mok et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005) 31 % [19 – 46 %] avaient une PCR + dès le 3ème jour pas de facteur de risque évident • Expliquerait l’inefficacité de la césarienneDU Hépatites Virales 2013
  19. 19. Facteurs de transmission virologiques• La charge virale chez la mère : – Relation entre importance de la CV et risque de transmission • Forte charge virale = risque accru de transmission (Otho et al, NEJM 1994; Resti et al, BMJ 1998; Conte et al, Hepatology 2000; Mast et al, JID 2005….) • Importants chevauchements de charge virale entre mères transmettant et mères ne transmettant pas le VHC – Pas de seuil standardisé (UI) pour définir haut risque vs bas risque • Techniques différentes dans les études multicentriques • Dates de détermination hétérogènes – Pas de recommandation possible de prévention • Pas de traitement anti-viral actuellement utilisable pendant la grossesse • Possibilité future de traitement par AVD ???• Le génotype • Pas de relation évidente entre génotype et transmission • Même fréquence chez enfants infectés que dans la populationDU Hépatites Virales 2013
  20. 20. Caractéristiques maternelles • Mères utilisatrices de drogue IV – taux pondéré = 8,6 % vs 3,4 % chez non UDIV (Yeung et al) (VIH ? Charge virale ? Génotype ? ) – Non retrouvé dans l ’étude européenne • Co-infection de la mère par le VIH Taux de transmission Femmes enceintes Yeung et al EPHN* ALHICE femmes VIH + 19,4 % 8,7 % 10,9 % femmes VIH - 3,5 % 5,5 % 3,8 % * 83 % des femmes VIH + étaient traitées (dont 44 % par HAART) Yeung et al, Hepatology 2001; EPHN, JID 2005; Mariné-Barjoan, AIDS 2007 • Facteurs génétiques : missmatch HLA – DRB1 protecteur (Bevilacqua E et al, EPHN, Virology 2009)DU Hépatites Virales 2013
  21. 21. Circonstances de l’accouchement • Durée d’ouverture des membranes – Plus longue en cas de transmission (accouchement voie basse ou césarienne en urgence) : • 4,5 h vs 2,6 h dans l’étude européenne • > 6h associé à OR = 9,3 E.E. Mast et al, • Monitorage foetal interne : OR = 6,7 JID 2005DU Hépatites Virales 2013
  22. 22. Circonstances de l’accouchement (2) • Mode d’accouchement Transmission VHC (IC 95 %) UK EPNH ALHICE Vaginal 7,7 (4,5-11,9) Césarienne 5,4 (3,9-6,9) 4,2 (1,7-8,4) en urgence 5,9 (1,0-17,2) Césarienne programmée 0 ( 0 – 7,4) 7,3 (5,0-9,6) 10,6 (3,6-23,1) Méta-analyse (Arch Gynecol Obstet 2011) : OR =1.1 pour césarienne vs vaginal, mais pas de dissociation entre césarienne programmée et césarienne en urgence! Gibb et al, Lancet 2000; EPHN JID 2005, Mariné-Barjoan, AIDS 2007DU Hépatites Virales 2013
  23. 23. Rôle de l’allaitement • ARN du VHC inconstamment mis en évidence dans le colostrum et le lait (15 – 50 %) • quantité plus faible dans le lait que le sérum 2 à 4 log •Taux de transmission selon le type d’allaitement au sein au biberon Yeung (2001) 6,0 % 6,3 % EPHN (2005) 4,9 % 5,7 % • EE Mast et al (JID 2005) : 0/19 femmes colostrum ou lait ARN+ ont transmis au BB malgré allaitement au seinDU Hépatites Virales 2013
  24. 24. En conclusion 1. Avant la grossesse : proposer un traitement anti-viral si nécessaire, sinon après (?) 2. Pendant la grossesse : - pas de surveillance particulière - PCR (quantitative) pour évaluer le risque - pas de mesure connue pour prévenir le risque 3. Après la grossesse : - autoriser l’allaitement si la mère le désire - chez le bébé : PCR après 6 mois, sérologie à 2 ans pour rechercher une transmissionDU Hépatites Virales 2013
  25. 25. Mère anti-VHC + Contrôler VIH ARN du VHC ? ARN VHC indétectable ARN VHC positif Pas de risque détection précoce étude différée +++ (inquiétude familiale) ARN VHC à 3 mois ARN VHC négatif ARN VHC positif pas de contamination vérifier sérologie VHC confirmer positivité vers 2 ans vers 2 ans 3-6 mois plus tard Si ARN + : surveiller anti-VHC Société Française de Pédiatrie ARN VHC et ALAT +/- ARN VHCDU Hépatites Virales 2013 Evaluer à 3 ans et ALAT
  26. 26. IL28B et infection chez le couple mère-enfant • Statut ARN + ou – de la mère – Polymorphisme CC associé à ARN – (résolution spontanée) – Mères CC : 39%, vs mères non-CC : 18% • Transmission mère-enfant – Liée à la charge virale de la mère, pas au génotype de l’IL28B • Evolution de l’infection chez l’enfant – Nouveau-nés CC : • 8/9 ont une infection résolutive – Nouveau-nés non CC : • 6/13 ont une infection résolutive (p = 0.05) seul facteur en analyse multivariée, associé à la clearance virale chez le NNDU Hépatites Virales 2013 A Ruiz-Extremra, Hepatology 2011
  27. 27. VHB : femme enceinte et enfant • Femme enceinte – prévalence de l’infection – dépistage de l ’infection – relation VHB et grossesse • Enfant – transmission mère-enfant avant 1992 – prévention : • Pendant la grossesse ? • séro-vaccination anti –HBs à la naissanceDU Hépatites Virales 2013
  28. 28. Prévalence de l’infection à VHB chez la femme enceinte • Portage chronique de l ’Ag HBs : – Femmes : 0,16 % : enquête de prévalence 2003 – Femmes enceintes (Limoges /15 ans) : 0,65 % nées en France : 0,26 %, nées à l’étranger : 2,72 % • Hépatite aiguë B pendant la grossesse: incidence estimée : 0,5/ 105 en 1997. incidence estimée : 0,2/105 en 2010 chez femmes en âge de procréerDU Hépatites Virales 2013
  29. 29. VHB : couverture vaccinale par tranche d’âge 90 SOFRES - Médical, SmithKline Beecham, avril 1998 80 89 70 80 60 50 59 40 41 30 37 20 27 10 19 0 7 0 à 12 13 à 15 16 à 20 21 à 24 25 à 34 35 à 44 45 à 54 > 55 Age en 1998DU Hépatites Virales 2013
  30. 30. VHB : couverture vaccinale par tranche d’âge 90 SOFRES - Médical, SmithKline Beecham, avril 1998 80 89 70 80 60 50 59 40 41 30 37 20 27 10 19 0 7 0 à 12 13 à 15 31 àà 20 28 à 30 16 35 36 à 39 Age en 2013 Chez les femmes scolarisées en France dans les années 90DU Hépatites Virales 2013
  31. 31. Dépistage de l’Ag HBs chez la femme enceinte • Obligatoire depuis mars 1992 • au sixième mois de grossesse permet le diagnostic du portage chronique de l’Ag HBs (sans précision sur la réplication) et de l’hépatite aiguë au 3ème trimestre • Respect de l’obligation ? – France (Limousin) 1999 : 74% de dépistage du VHB – France (Picardie) 2006 : absence de traçabilité du dépistage : 10%, pas de rattrapage à l’accouchement ni sérovaccination des BBDU Hépatites Virales 2013
  32. 32. Relation VHB - grossesse • Influence du VHB sur le déroulement de la grossesse • Influence de la grossesse sur l’infection à VHBDU Hépatites Virales 2013
  33. 33. Influence du VHB sur le déroulement de la grossesse  Classiquement : Absence de morbidité accrue des mères et des nouveaux-nés de mères Ag HBs +: • accouchement normal • pas de relation entre issue de la grossesse et présence de l ’Ag HBs : • pas d’excès de prématurité ni de mortalité péri- natale (en dehors de l ’hépatite aiguë)  Etudes négatives récentesDU Hépatites Virales 2013
  34. 34. Etudes de l’impact du portage chronique de l’Ag HBs sur le devenir de la grossesse • Etude chinoise – Hôpital tertiaire recevant les parturientes à haut risque – 253 femmes Ag HBs +/253 temoins appariées – Plusieurs complications prénatales – En analyse multivariée : • Diabète gestationnel OR = 2,04 (p= 0,008) • Hémorragie en ante partum OR = 2,18 (p = 0,023) • Menace de travail prématuré OR 2,01 (p = 0,046) – Pas de complications néonatales autres qu’un âge gestationnel inférieur (38,3 vs 38,7 semaines p = 0,04 …..) • Étude américaine – Sur base de données hospitalières des grossesses 1995-2005 ( 300.000) – En analyse multivariée : • Naissance prématurée OR= 1.65 (p<0.001) KY Tse et al : J Hepatol 2005; KLB Reddick et al, J viral hepat 2011DU Hépatites Virales 2013
  35. 35. Influence de la grossesse sur l’infection à VHB • Absence d ’aggravation des lésions hépatiques • Évolution de la virémie pendant la grossesse variable (A. Soderstrom et al, Scand J Infect Dis 2003) : – soit stable – soit ↑ d’1 log en fin de grossesse ou juste après accouchement • Réactivations décrites, avec décompensation ou hépatite fulminante (Nguyen et al, Alim Pharmacol Ther 2009) • cas rapportés de diminution, voire d’arrêt de la réplication virale dans les mois suivant l’accouchement (Lin et al, J med Virol 1989) • Possibilité d’exacerbation après accouchement – ALAT avec médiane à 4 N dans les 6 mois après accouchement – chez 45 % des femmes étudiées et 62 % des femmes traités par Lamivudine en fin de grossesse (ter Borg et al, J Viral Hepatitis 2008)DU Hépatites Virales 2013
  36. 36. Transmission mère-enfant du VHB • Bien étudiée dans les années 80 dans les pays asiatiques à partir de mères Ag HBs + : Marqueur sérique Risque de transmission chez la mère néonatale Ag HBe + 90-95 % HBV-DNA + # 100 % anti HBe + 20 %DU Hépatites Virales 2013
  37. 37. Prévention de la transmission : Séro-vaccination anti-HBs Schéma vaccinal recommandé en France Naissance 1 mois 6 mois* <24h •HBIG : 100 UI IM • VACCIN IM VACCIN IM VACCIN IM 1 dose enfant 2ème dose 3ème dose *en respectant un minimum de 60 j entre 2è et 3è doseDU Hépatites Virales 2013
  38. 38. Prévention de la transmission : Séro-vaccination anti-HBs Schéma vaccinal recommandé en France Naissance 1 mois (2 mois) 6 mois* <24h •HBIG : 100 UI IM • VACCIN IM VACCIN IM (VACCIN IM) VACCIN IM Dose supplémentaire 1 dose enfant 2ème dose Pour <2kg, <32sem 3ème dose *en respectant un minimum de 60 j Contrôle 1 à 4 mois après rappel (examen du 9ème mois) entre 2è et 3è dose Respect de cette recommandation ?DU Hépatites Virales 2013
  39. 39. Transmission mère-enfant du VHB malgré séro-vaccination • Une séro-vaccination bien conduite protection efficace chez # 95 % des nouveaux-nés • Causes d’échec d’une sérovaccination bien conduite ? : – Transmission in utero – Transmission périnatale – Virus mutantsDU Hépatites Virales 2013
  40. 40. Transmission in utero du VHB • Fréquence : – estimée par le % de nouveaux-nés étant Ag HBs + à la naissance, sur sang veineux périphérique – 2 à 5% en Asie, mères le plus souvent Ag HBe+ • Mécanisme : – passage transplacentaire du virus ? – Favorisé par contractions/menaces d’accouchement prématuré • Essais de prévention (Yuan J, J Viral hepat, 2006) – HBIg 400 UI/4 sem > 28ème semaine • Pas de modification de l’ADN chez la mère • Marqueurs HBV chez NN : – Absence d’Ac anti-HBs dans le groupe traité – Ac anti-HBc + 1,7% vs 1,5 % (NS)DU Hépatites Virales 2013
  41. 41. Transmission mère-enfant du VHB malgré séro-vaccination Fréquence en Occident • Pas de données en France – Depuis la mise en place de la DO des hépatites aigues B (2003-2011): – 7 BB nés de mère Ag HBs +, – n’ayant pas reçu la sérovaccination – dont 2 hépatites fulminantes • En Italie (A Mele et al, J Infect Dis 2001) : – 522 BB nés de mère Ag HBs + – Ayant reçu une séro-vaccination à la naissance – À 5-14 ans après immunisation : • 17 (3,3 %) anti-HBc + • dont 3 (0,6 %) Ag HBs + • 400 (79,2 %) anti-HBs > 10 mUI/mlDU Hépatites Virales 2013
  42. 42. Transmission périnatale du VHB malgré une sérovaccination bien conduite • Facteurs explicatifs : – importance de la charge virale +++ – accouchement difficile avec durée de rupture des membranes Taux de transmission au NN (Ag HBs + à M12) Copies/mlDU Hépatites Virales 2013 ADN du VHB chez la mère Yuan J, J viral hepatitis 2006
  43. 43. Transmission périnatale du VHB malgré une sérovaccination bien conduite • Résultats divergent selon les études : Taux de transmission M-E 12 9.62 10 8 6 4.91 5.46 4 3.02 2 0 0 toutes < 6 log 6.0-6.99 log 7.0-7.99 log > 8 log femmes ADN-VHB maternel (log copies/ml) GR Han, AASLD 2011DU Hépatites Virales 2013
  44. 44. Transmission périnatale du VHB malgré une séro-vaccination bien conduite • Prévention : – Traitement anti-viral chez la mère pour la charge virale avant l’accouchement • Traitement par lamivudine : inconstamment efficace – M van Zonneveld et al (J viral Hepatitis, 2003) : 150 mg/j le dernier mois chez 8 femmes à forte CV : transmission 1/8 vs 7/25 chez femmes non traitées (p=0.35) • SN Kazim et al (Lancet 2002) : 1 cas de transmission malgré CV indétectable sous Lamivudine 150 mg/j débutée avant grossesse • GG Su et al (World J Gastroenterol 2004) : 38 femmes traités pendant toute la grossesse : 0 cas d’enfant contaminé à la naissance • WM Xu et al (J Viral Hepatitis 2008) : LAM 1 mois 10/56 (18%) vs Placebo 23/59 (39%, p=0.014) • Risque d’exacerbation à l’arrêt après l’accouchementDU Hépatites Virales 2013
  45. 45. Prevention de la transmission intra-utérine du VHB par lamivudine – méta-analyse AgHBs + à la naissance Lamivudine vs. contrôle OR = 0,38 [0,15 – 0,94] ADN du VHB + à la naissance Lamivudine vs. contrôle OR = 0,22 [0,12 – 0,40]DU Hépatites Virales 2013 SHI Z et al, Obstet Gynecol 2010
  46. 46. Telbivudine en fin de grossesse pour la prévention de la transmission périnatale du VHB 190 femmes Ag HBs+, Ag Hbe+, ADN>6 log c/ml; étude non randomisée, Telbivudine 600 mg/j (20-30 s →4-24 s post partum) vs pas de traitement Evolution de l’ADN chez les mères Résultats chez enfants p=0.134 p<0.001 p<0.001 ADN du VHB (log10 copies/ml) % enfants Ag HBs+ p=0.004DU Hépatites Virales 2013 Han RG, AASLD 2010
  47. 47. Prevention de la transmission périnatale du VHB par telbuvidine – méta-analyse Deng et al, Virology Journal 2012DU Hépatites Virales 2013
  48. 48. Prévention de la transmission périnarale du VHB par Tenofovir • Série de cas (CQ Pan et al, Dig Dis Sci 2012) : – 11 femmes Ag Hbe +, ADN-VHB ≥7 log UI/ml – TDF pendant une médiane de 10 sem avant accouchement – Diminution de la CV de 8,87 0,45 à 5,25 1,79 – Enfants séro-vaccinés à la naissance – Tous AgHBs négatif à 28-36 sem après la naissance (5 allaités) – Aucune malformation congénitale – Mères : • Pas d’exacerbation définie par ALAT > 5 fois la valeur de base ou >10N • Rebond de la CV >2 log copies chez toutesDU Hépatites Virales 2013
  49. 49. Analogues et risque malformatif• Registre de déclaration volontaire des grossesses sous analogues• Malformations fœtales dans la population générale (registre CDC) : 2,7 % Tous les Première exposition aux ARV LAM TDF analogues Nombre d’anomalies / 91/3.089 14/606 126/4.329 naissances vivantes 1er trimestre 2,9 % 2,3 % 2,9 % Prévalence (IC95) (2,4-3,6) (1,3-3,9) (2,4-3,5) Nombre d’anomalies / 121/4.631 5/336 145/5.618 naissances vivantes 2e et 3e trimestres 2,6 % 1,5 % 2,6 % Prévalence (IC95) (2,2-3,1) (0,5-3,4) (2,2-3,0) • Majorité des patientes sont VIH + (multithérapies) www.APRegistry.comDU Hépatites Virales 2013 Brown RS et al. EASL 2009
  50. 50. Prévention de la transmission intra-utérine ou périnatale du VHB • Traitement par Tenofovir : (recommandation EASL- demande RTU) – Niveau de risque B chez la femme enceinte pour la FDA – Large utilisation chez les femmes VIH + • Bonne tolérance • pas d’excès de malformations chez le NN – Puissance anti-virale B – Bon profil de résistance – Peu de données sur le risque d’exacerbation de l’hépatite B – Très faible passage dans le lait maternel +++ (sous une forme non biodisponible) • L’allaitement ne représente pas un risque supplémentaire chez les NNDU Hépatites séro-vaccinés, mais CI en cas de traitement de la mère par analogues ? Virales 2013
  51. 51. Rôle des mutants VHB dans la transmission périnatale du NN bien vacciné • Efficacité de la vaccination chez des mutants pre-C, antiHBe – ? • Problème des infections occultes Ag HBs -, en rapport avec des mutants de l’Ag de surface – Pas d’échecs de vaccination évidents chez les enfants de mères réplicatives Ag HBs +, Ag HBe - – Prévalence des infections dites « occultes » (mutants du déterminant a de l’Ag de surface) mérite d’être estimée mais ne semble pas responsable d’échecs de la vaccinationDU Hépatites Virales 2013
  52. 52. En conclusion • La sérovaccination des nouveaux-nés a permis d ’éviter la transmission mère-enfant du VHB chez la majorité des nouveau-nés à risque • Des problèmes persistent : – Qualité du dépistage pour vaccination de tous les enfants nés de mère Ag HBs + – Vaccination complète avec strict respect du schéma vaccinal pour une immunisation optimale (efficacité à long terme) – Prévention efficace de la transmission in utero ou perinatale, « résiduelle », notamment chez les femmes avec CV > 7-8 log UI • Mesure systématique de l’ADN après dépistage d’un Ag HBs + • Proposition d’un traitement court par TDF en cas de forte charge virale >7 log UIDU Hépatites Virales 2013

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