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Conséquences des hépatites B et C      chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital • Menaces sur le pronostic ré...
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Conséquences des hépatites B et C      chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital   – Cirrhose (+++)   – Hépati...
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Traitement
Traitement VHB Traitement VHC• L’indication du  traitement dépend de       • Dépend du stade de  l’état hépatique et du   ...
Traitement de l’hépatite B chez le     greffé rénal et/ou le dialysé• Traitements déjà obsolètes   –Lamivudine            ...
Indications et Posologies du traitement                  anti-VHB• Insuffisants rénaux/dialysés                      • Gre...
Traitement de l’hépatite B chez le     greffé rénal : Lamivudine• Ancien traitement de première intention  – 100% d’effica...
Bénéfices du traitement anti-viral     chez les greffés rénaux               Analyse rétrospective: 42 pts                ...
Bénéfices du traitement anti-viral     chez les greffés rénaux
Bénéfices du traitement anti-viral     chez les greffés rénaux
Bénéfices du traitement anti-viral     chez les greffés rénaux•   Viro-suppression=93%•   Bonne tolérance•   Aucun décès e...
Proposition des auteurs• Traitement chez tous les greffés AgHBs+  (aggravation fibrose en l’absence de  traitement)• Atten...
Stratégie thérapeutique de l’hépatite B   pré et post transplantation rénale •   Traitement classique avant la greffe •   ...
Plan• Histoire naturelle des hépatites B et C chez les  patients ayant une IR terminale et les greffés  rénaux• Traitement...
Hépatite virale chez un candidat à une transplantation                        rénale:                  ce qu’il FAUT faire...
PegIFN-α2a (PEGASYS®)                         6.0                                                               Group 1: C...
PegIFN-α2a (PEGASYS®)Pas de relation entre cinétique PegIFN-α2a                         et ClCréat Utilisation de doses st...
Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice            32 patients dialysés HCV        Drugs*               Median doses**Medi...
Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice   %                             *              **                            ***  ...
2 périodes de traitement1. 14 premiers patients   Majoration dose EPO > si chute HB   Objectif HB : 10 gr/dL2. 16 dernie...
Effets indésirables                         14 premiers   16 derniers                                                     ...
1. Coopération hépatologue/néphrologue   +++2. Ne pas diminuer les doses3. Monitorage Hb/EPO
Traitement de l’hépatite C par l’interféron      après transplantation rénale   Auteur     N          Schéma           % r...
Traitement à l’ère des trithérapies• Aucune donnée chez des dialysés• Utilisation bocéprévir (pas d’élimination  rénale) s...
Ribavirine en monothérapie après      transplantation rénale• Efficacité biochimique mais pas virologique• Bénéfice histol...
Combinaison d’anti-viraux sans INF chez les G1                                   SVR>95%                             Poord...
Sofosbuvir + riba chez les G1,2,3,       avec ou sans INT                              SVR=100%                           ...
Conclusions VHB• HBV: maladie facile à traiter chez le greffé  rénal et les patients en dialyse• AVANT LA GREFFE: Faire le...
Conclusions VHC• HCV: maladie GRAVE chez le greffé rénal• Faire le bilan et montrer tous les malades à un  hépatologue• Do...
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  • Only patients candidates for RT were treated. Patients with a lowered survival like those having diabetes, heart failure are not optimal candidates for therapy.
  • Overall = 11/14 --- 6/12 ---- 2 ignorés G1/4 = 7/10 ------- 3/9 ----- 1 ignoré G2/3 = 4/4 -------- 3/3 ------ 1 ignoré
  • Pas de relation entre transfusion et doublement EPO par rapport à la dose avant le traitement ni entre transfusion et EPO > 10000 U/semaine.
  • Rudler 3

    1. 1. Transplantation rénale, hémodialyse et hépatites virales Dr Marika RUDLER AP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France Jeudi 17 janvier 2013
    2. 2. Données anciennes VHB: analogues de 2 ème générationVHC: trithérapie et autres thérapies à venir, sans interféron
    3. 3. Plan1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en post-greffe. Mise à jour analogues 2ème génération1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en post-greffe
    4. 4. Plan1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en post-greffe1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en post-greffe
    5. 5. Prévalence de lhépatite B chez les greffés rénaux Auteur Année N % AgHBs+ Bang 1995 - 14% Hanafusa 1998 280 3,2% Mathurin 1999 834 TR<1982 24,2% TR>1982 9,1% TR> 2000* 0,6 % Vaccination systématique des dialysés dès 1982 Moindre recours aux transfusions (EPO) Mesures d’hygiène *Boubchir, JFHOD 2011
    6. 6. Prévalence de lhépatite C chez les patients ayant une IR terminale Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004
    7. 7. Prévalence de lhépatite C en France chez les patients ayant une IR terminale Baisse prévalence: 7.7% PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie Ancienneté de la période de dialyse Amélioration prévention de la transmission Sauné, Nephrol dial transplant 2011
    8. 8. Prévalence de lhépatite C chez les greffés rénaux Auteur Année N Ac anti-VHC+ PCR-VHC+ Conway 1992 343 10%* - Bang 1995 - 13%* - Genesca 1995 241 46% 64% Cisterne 1996 346 24% - Haem 1996 339 29% - Hanafusa 1998 280 29% - Mathurin 1999 834 26% - Boubchir 2011 1903 2,2% * Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
    9. 9. Prévalence de lhépatite C chez les greffés rénaux Auteur Année N Ac anti-VHC+ PCR-VHC+ Conway 1992 343 10%* - Bang 1995 - 13%* - Mode de contamination: DIALYSE 64% Genesca 1995 241 46% En diminution ? 346 Cisterne 1996 24% - Haem 1996 339 29% - Jadoul, Nephrol Dial Transplant 2004 Hanafusa 1998 280 29% - Mathurin 1999 834 26% - Finelli 2002 - 7,8% NC * Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
    10. 10. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital • Menaces sur le pronostic rénal
    11. 11. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital • Menaces sur le pronostic rénal
    12. 12. Impact des hépatites B et C sur la survie des transplantés rénaux Long suivi Non significatif Roth, Kidney Int 1994 Pol, Lancet 1990 Knoll, Am J Kidney Dis 1997 Péjoratif Morales, Transplant Proc 1993 Legendre, Transplantation 1997 Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995 Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998 Hanafusa, Transplantation 1998 Mathurin, Hepatology 1999
    13. 13. Causes de mortalité après transplantation rénale à la Pitié-Salpêtrière Mathurin , Hepatology 1999
    14. 14. Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction dustatut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non infectés Mathurin , Hepatology 1999
    15. 15. Impact des hépatites B et C sur la survie à 10 ans après transplantation rénale Patients appariés sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression Hépatite B Hépatite C Mathurin , Hepatology 1999
    16. 16. Impact des hépatites B et C sur la survie à 10ans après transplantation rénale: actualisation des données • 1903 greffes rénales à Lille entre 1989 et 2009 VHB Non infectés p Survie (10 ans) 90.9 86.7 0.39 Survie greffon (10 ans) 56.1 60.4 0.35 VHC Non infectés p Survie (10 ans) 79.4 86.7 0.02 Survie greffon (10 ans) 41.6 63 0.005 *Boubchir, JFHOD 2011
    17. 17. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital – Cirrhose (+++) – Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau, Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997) – Réactivation virale B – CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997) – Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
    18. 18. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital – Cirrhose (+++) La fibrose progresse-t-elle + vite chez les transplantés rénaux ?
    19. 19. Progression histologique de l’hépatite B après transplantation rénale Aggravation histologique: 85% Cirrhose 28% Fornairon , Transplantation 1996
    20. 20. Progression histologique de l’hépatite C après transplantation rénale • Etude de la vitesse de progression de la fibrose estimée sur 2 biopsies espacées de 3 ans, toutes prélevées dans les 7 ans post transplantation rénale • 3 groupes de 30 patients appariés (âge, sexe, alcool, durée de l’hépatite C, génotype) – Transplantés rénaux (Toulouse) – Hémodialysés (Toulouse) – Contrôles non transplantés non dialysés (Pitié-Salpêtrière) Alric et al, Gastroenterology 2002
    21. 21. Progression histologique de l’hépatite C après transplantation rénale 0,25 Estimation daprès la 1ere biopsie * 0,2 Estimation daprès la 2e biopsie VPF (U Metavir/an) ** 0,15 ** 0,1 N=30 dans chaque groupe * 0,05 0 Transplantés Hémodialysés Contrôles rénaux NB: F3/F4<15% * p<0,05 ** p<0,05 Alric, Gastroenterology 2002
    22. 22. Histoire naturelle de l’hépatite C chez les transplantés rénaux : discordances conséquences d’un biais de sélection ? Greffe rein VHC Greffon rénal + immunosuppression Pas ou Pas ou Hépatite Hépatite peu de peu de peu peu fibrose fibrose sévère sévère VHC Greffon rénal + immunosuppression F2F3/cir F2F3/cir Surmortalité Surmortalité rhose rhose hépatique hépatique
    23. 23. FibroTest chez les dialysés/greffés Dialyse Tx Total n = 50 n = 60 n = 110 Score < 0.2 21 14 35 NPV (F≤1) 0.71 0.86 0.77 Score > 0.6 4 13 17 PPV (F2-4) 0.75 0.69 0.71 % discordance 28 22 25 Diagnostic 72 78 75 accuracyLongueur moyenne de la biopsie : 19 ± 7 mm; espaces porte n : 14 ± 7; 50 patients (45%) ≥ F2 Varaut et al. Transplantation 05
    24. 24. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital – Cirrhose (+++) – Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB ou au VHC – Réactivation virale B – CHC sur foie non cirrhotique – Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
    25. 25. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic rénal – Glomérulopathie liée au VHC (Rostaing, Transplantation 1995 ; Pascual, Transplantation 1997) : récurrente et de novo +++, ou au VHB – Dysfonction d’origine cardiovasculaire ou liée au diabète (Bruchfeld, Transplantation 2004) – Hépatotoxicité de l’azathioprine (Pol, Transplantation 1996)
    26. 26. Traitement
    27. 27. Traitement VHB Traitement VHC• L’indication du traitement dépend de • Dépend du stade de l’état hépatique et du fibrose et du génotype statut greffé/non greffé • Après la greffe,• Tous les traitements utilisation d’IFN contre- disponibles et actuels indiquée sont utilisables en pré- et post-greffe • Double greffe si cirrhose• Discuter de la double greffe si cirrhose
    28. 28. Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal et/ou le dialysé• Traitements déjà obsolètes –Lamivudine Représentent 90% des –Adéfovir articles publiés à ce jour• Traitements actuels –Entécavir Peu de données –Ténofovir
    29. 29. Indications et Posologies du traitement anti-VHB• Insuffisants rénaux/dialysés • Greffés rénaux• EVALUATION DE L’ATTEINTE HEPATIQUE – Réactivations sévères post – Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2-F4 greffe ou MEH – Traitement PREEMPTIF – Ne pas traiter un malade en attente de Ou Traitement PREVENTIF ? greffe dès l’inscription si pas d’indication – Posologies classiques hépatique car l’attente peut être longue – Envisager la double greffe si F4 – Posologies adaptées à la clairance de la créatinine – Entécavir/Ténofovir
    30. 30. Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal : Lamivudine• Ancien traitement de première intention – 100% d’efficacité virologique initiale (Fontaine, Transplantation 2000) – Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney Dis 2001) – Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique (Chang, Gastroenterology 1998) – Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001)
    31. 31. Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux Analyse rétrospective: 42 pts Analyse rétrospective: 42 pts 15 ans après greffe 15 ans après greffe Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%) Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%) Evaluation régulière //PBH ou marqueurs non- Evaluation régulière PBH ou marqueurs non- invasifs invasifs Objectifs: Survie et survie du greffon en Objectifs: Survie et survie du greffon en comparaison avec une cohorte historique comparaison avec une cohorte historique Cosconea, J Hepatol 2012
    32. 32. Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux
    33. 33. Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux
    34. 34. Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux• Viro-suppression=93%• Bonne tolérance• Aucun décès en rapport avec l’HTP• 8 décès (CHC)
    35. 35. Proposition des auteurs• Traitement chez tous les greffés AgHBs+ (aggravation fibrose en l’absence de traitement)• Attention au CHC: Echo et αFP
    36. 36. Stratégie thérapeutique de l’hépatite B pré et post transplantation rénale • Traitement classique avant la greffe • Evaluation de l’atteinte hépatique • Traitement systématique après la greffe • Nouveaux analogues nucléosidiques en pré- et post-transplantation – En pratique: Entécavir/Ténofovir, à adapter sur la fonction rénaleDiscuter au cas par cas de la double greffe chez les F4
    37. 37. Plan• Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux• Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe• Traitement du VHC en pré et en post-greffe
    38. 38. Hépatite virale chez un candidat à une transplantation rénale: ce qu’il FAUT faire 1. Tout candidat à la transplantation rénale VHC doit avoir une estimation de la fibrose: biopsie hépatique transjugulaire +++, méthodes non invasives 2. Envisager transplantation foie+rein si F4 3. La discussion de traitement dépend du stade de fibrose et du génotype (possibilité future de traitement sans INF)
    39. 39. PegIFN-α2a (PEGASYS®) 6.0 Group 1: Clcr ≥100 (n=5)PEGASYS® Conc. [ng/mL] 5.0 Group 2: 100 <Clcr >80 (n=4) Group 3: 80 ≤Clcr >60 (n=5) 4.0 Group 4: 60 ≤Clcr >40 (n=6) 3.0 Group 5: 40 ≤Clcr >20 (n=3) 2.0 1.0 0.0 0 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480 528 Time [h] Martin et al. AASLD 2000
    40. 40. PegIFN-α2a (PEGASYS®)Pas de relation entre cinétique PegIFN-α2a et ClCréat Utilisation de doses standard de PegIFN possible Martin P, et al. Hepatology 2000, Lamb MW, et al. Hepatology 2001A
    41. 41. Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice 32 patients dialysés HCV Drugs* Median doses**Median α2a-PegIFN dose 180 µg/week (135-180) Median Ribavirin dose 172 mg/day (135-180) Deltenre, APT 2011
    42. 42. Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice % * ** *** * qualitative PCR negative at week 4, ** 2 logs drop in HCVRNA at week 12, *** available in 17 patients
    43. 43. 2 périodes de traitement1. 14 premiers patients  Majoration dose EPO > si chute HB  Objectif HB : 10 gr/dL2. 16 derniers patients  Augmentation des doses d’EPO dès le début du traitement  Objectif HB: 11 gr/dl
    44. 44. Effets indésirables 14 premiers 16 derniers p patients patientsTransfusion (%) 50 20 0.08Hb (g/dL) 9.6 10.6 0.02Hb<10g/dL 58 5 0.007
    45. 45. 1. Coopération hépatologue/néphrologue +++2. Ne pas diminuer les doses3. Monitorage Hb/EPO
    46. 46. Traitement de l’hépatite C par l’interféron après transplantation rénale Auteur N Schéma % réponse Rejet Retour en virologique dialyse Hanafusa 10 9MU/j 2 sem puis 20 5% NC 3MUx3/sem 22 sem Ichikawa 1 9MU/j 2 sem puis 0 100% NC 9MUx3/sem 22 sem Izopet 15 3 MUx3/sem 6 mois 0 33% 13% Monteon 2 5 MUx3/sem 4 mois 0 0% 0% Rostaing 16 3 MUx3/sem 6 mois 0 29% 19% Tokumoto 6 5-10MU/j 2 sem puis 50 33% 50% 3-5 MUx3/sem 22 sem Thervet 13 3-5MUx3/sem 0 15% NC 48% Rejet (65% retour en dialyse) 6% SVR
    47. 47. Traitement à l’ère des trithérapies• Aucune donnée chez des dialysés• Utilisation bocéprévir (pas d’élimination rénale) sans adaptation posologique plutôt que le télaprévir• Majorer les doses d’EPO• Expérience Pitié: 3 patients, tolérance correcte; 2 patients SVR 10 semaines, 1 toujours en cours, répondeur
    48. 48. Ribavirine en monothérapie après transplantation rénale• Efficacité biochimique mais pas virologique• Bénéfice histologique possible en cas d’atteinte sévère ? Avis d’expert: AUCUNE indication Garnier, Transpl Proc 197 Kamar, Am J Kidney 2003 Fontaine, Transplantation 2004
    49. 49. Combinaison d’anti-viraux sans INF chez les G1 SVR>95% Poordad F et al. N Engl J Med 2013;368:45-53.
    50. 50. Sofosbuvir + riba chez les G1,2,3, avec ou sans INT SVR=100% Gane, NEJM 2012
    51. 51. Conclusions VHB• HBV: maladie facile à traiter chez le greffé rénal et les patients en dialyse• AVANT LA GREFFE: Faire le bilan de l’atteinte hépatique et traiter si indication hépatique• TRAITER APRES la greffe en systématique• Discuter au cas par cas de la double greffe chez des patients F4
    52. 52. Conclusions VHC• HCV: maladie GRAVE chez le greffé rénal• Faire le bilan et montrer tous les malades à un hépatologue• Double greffe pour les F3-F4• Discuter au cas par cas de la double greffe pour les F4 guéris• Ne pas traiter systématiquement avant la greffe les G1,2,3++++, si la fibrose est peu avancée (≤F2) des stratégies sans INF seront disponibles bientôt• Traitement systématique des G 4,5,6

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