VHB et VHC chez l’hémodialysé et le
           greffé rénal


              Dr Marika RUDLER
  AP-HP, Service d’hépato-gas...
Plan
1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez
   les patients ayant une IR terminale et les
   greffés rénaux

2. T...
Plan

1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez
   les patients ayant une IR terminale et les
   greffés rénaux

2. ...
Introduction


• Interactions fréquentes entre hépatites
  virales, hémodialyse et transplantation rénale

• Faible niveau...
Prévalence de l'hépatite B chez les greffés
                 rénaux



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Prévalence de l'hépatite C chez les patients
         ayant une IR terminale




                     Poordad FF, et al. S...
Prévalence de l'hépatite C chez les greffés
                 rénaux
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Prévalence de l'hépatite C chez les greffés
                 rénaux
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Greffe rein

          VHC                 Greffon rénal + immunosuppression
Dialyse           Hépatite
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Conséquences des hépatites B et C
      chez le greffé rénal

 • Menaces sur le pronostic vital
 • Menaces sur le pronosti...
Conséquences des hépatites B et C
      chez le greffé rénal

 • Menaces sur le pronostic vital
 • Menaces sur le pronosti...
Impact des hépatites B et C sur la survie
       des transplantés rénaux


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Causes de mortalité après transplantation rénale
            à la Pitié-Salpêtrière




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Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction
du statut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non
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Impact des hépatites B et C sur la survie à
   10 ans après transplantation rénale
   Patients appariés sur age, sexe, dat...
Conséquences des hépatites B et C
      chez le greffé rénal

 • Menaces sur le pronostic vital
   – Cirrhose (+++)
   – H...
Conséquences des hépatites B et C
      chez le greffé rénal

 • Menaces sur le pronostic vital
   – Cirrhose (+++)

 La f...
Progression histologique de l’hépatite B
     après transplantation rénale




               Aggravation histologique: 85...
Progression histologique de l’hépatite C après
           transplantation rénale

  • Etude de la vitesse de progression d...
Progression histologique de l’hépatite C
     après transplantation rénale

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Histoire naturelle de l’hépatite C chez les
   transplantés rénaux : discordances
 conséquences d’un biais de sélection ?
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Intérêt des
        techniques
        non-invasives
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DEATH
Biochemical markers (FibroTest) in renal
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Conséquences des hépatites B et C
      chez le greffé rénal

 • Menaces sur le pronostic vital
   – Cirrhose (+++)
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Conséquences des hépatites B et C
      chez le greffé rénal

  • Menaces sur le pronostic rénal
     – Glomérulopathie li...
Survie du greffon après transplantation
                rénale




                         Mathurin , Hepatology 1999
Traitement
Traitement VHB Traitement VHC
• L’indication du            • Traiter le malade le +
  traitement dépend de         tôt pos...
Traitement de l’hépatite B chez le
      greffé rénal et/ou le dialysé
• Préhistoire
   –   Interféron alpha
   –   Vidara...
Indications et Posologies du traitement
                  anti-VHB
• Insuffisants rénaux/dialysés                  • Greff...
Traitement de l’hépatite B chez le
     greffé rénal : Lamivudine
• Ancien traitement de première intention
  – 100% d’eff...
Efficacité et tolérance de l’adéfovir
chez le greffé rénal et l’hémodialysé




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Efficacité et tolérance de l’entécavir
  chez le greffé rénal et hépatique
•   10 malades (8 greffés rénaux & 2 hépatiques...
Traitement Préemptif: attendre la détection de
    l’HBV-DNA (a) est une stratégie efficace

 • Le traitement Préventif es...
Stratégie thérapeutique de l’hépatite B pré
  et post transplantation rénale, Résumé

 • Traitement classique avant la gre...
Plan

• Histoire naturelle des hépatites B et C chez les
  patients ayant une IR terminale et les greffés
  rénaux
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Hépatite virale chez un candidat à une
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            ce qu’il FAUT faire
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PegIFN-α2a (PEGASYS®)
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PegIFN-α2a (PEGASYS®)

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Bithérapie PegIFN-α2a (PEGASYS®) et
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Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice


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Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice
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2 periods of treatment

1. First 14 patients
      Increase in EPO > HB fall
      HB targeted: 10 gr/dl
2. Last 9 patient...
Side effects

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   Transfusion (...
1. Coopération hépatologue/néphrologue
   +++
2. Ne pas diminuer les doses
3. Monitorage Hb/EPO
Traitement de l’hépatite C par l’interféron
       après transplantation rénale
   Auteur     N          Schéma           ...
« The NIH Consensus Statement on
  management of hepatitis C currently lists
  renal transplant as a contraindication to
 ...
Ribavirine en monothérapie après
      transplantation rénale

• Efficacité biochimique mais pas virologique

• Bénéfice h...
Traitement de l’hépatite C par ribavirine
monothérapie après transplantation rénale




            29% redeviennent F2
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Ribavirine en monothérapie après
      transplantation rénale

• Efficacité biochimique mais pas virologique

• Bénéfice h...
Traitement de l’hépatite C par l’interféron
       après transplantation rénale




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Cas du greffé rénal candidat à la
           retransplantation
• Bon candidat à l’éradication virale +++

• En pratique, d...
(Peg)Interféron + Ribavirine après
  transplantation rénale : est-ce possible ?
• En transplantation hépatique : efficace ...
(Peg)Interféron + Ribavirine après
  transplantation rénale : est-ce possible ?
• 2 Expériences chez des greffés rénaux da...
(Peg)Interféron + Ribavirine après
transplantation rénale : est-ce possible ?
• Peut-on envisager un traitement chez certa...
(Peg)Interféron + Ribavirine après
transplantation rénale : est-ce possible ?

• Peut-on envisager un traitement chez cert...
(Peg)Interféron + Ribavirine après
transplantation rénale : est-ce possible ?
• Peut-on envisager un traitement chez certa...
Conclusions
• HCV: maladie GRAVE chez le greffé rénal

• Faire le bilan et montrer tous les malades à un
  hépatologue

• ...
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Rudler Dialysé Greffé Vhc Vhb

  1. 1. VHB et VHC chez l’hémodialysé et le greffé rénal Dr Marika RUDLER AP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  2. 2. Plan 1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux 2. Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe 3. Traitement du VHC en pré et en post-greffe
  3. 3. Plan 1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux 2. Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe 3. Traitement du VHC en pré et en post-greffe
  4. 4. Introduction • Interactions fréquentes entre hépatites virales, hémodialyse et transplantation rénale • Faible niveau de preuve scientifique
  5. 5. Prévalence de l'hépatite B chez les greffés rénaux Auteur Année N % AgHBs+ Bang 1995 - 14% Hanafusa 1998 280 3,2% Mathurin 1999 834 TR<1982 24,2% TR>1982 9,1%
  6. 6. Prévalence de l'hépatite C chez les patients ayant une IR terminale Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004
  7. 7. Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux Auteur Année N Ac anti-VHC+ PCR-VHC+ Conway 1992 343 10%* - Bang 1995 - 13%* - Genesca 1995 241 46% 64% Cisterne 1996 346 24% - Haem 1996 339 29% - Hanafusa 1998 280 29% - Mathurin 1999 834 26% - Finelli 2002 - 7,8% NC * Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
  8. 8. Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux Auteur Année N Ac anti-VHC+ PCR-VHC+ Conway 1992 343 10%* - Bang 1995 - 13%* - Genesca de contamination: DIALYSE 64% Mode 1995 241 46% Cisterne En diminution ? 346 1996 24% - Haem 1996 339 29% - Jadoul, Nephrol Dial Transplant 2004 Hanafusa 1998 280 29% - Mathurin 1999 834 26% - Finelli 2002 - 7,8% NC * Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
  9. 9. Greffe rein VHC Greffon rénal + immunosuppression Dialyse Hépatite Surmortalité +/- Greffe rein hépatique ? sévère
  10. 10. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital • Menaces sur le pronostic rénal
  11. 11. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital • Menaces sur le pronostic rénal
  12. 12. Impact des hépatites B et C sur la survie des transplantés rénaux Long suivi Non significatif Roth, Kidney Int 1994 Pol, Lancet 1990 Knoll, Am J Kidney Dis 1997 Péjoratif Morales, Transplant Proc 1993 Legendre, Transplantation 1997 Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995 Pouteil- Noble, Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998 Hanafusa, Transplantation 1998 Hanafusa, Mathurin, Hepatology 1999
  13. 13. Causes de mortalité après transplantation rénale à la Pitié-Salpêtrière Mathurin , Hepatology 1999
  14. 14. Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction du statut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non infectés Mathurin , Hepatology 1999
  15. 15. Impact des hépatites B et C sur la survie à 10 ans après transplantation rénale Patients appariés sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression d’ Hépatite B Hépatite C Mathurin , Hepatology 1999
  16. 16. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital – Cirrhose (+++) – Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau, Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997) – Réactivation virale B – CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997) – Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
  17. 17. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital – Cirrhose (+++) La fibrose progresse-t-elle + vite chez les transplantés rénaux ?
  18. 18. Progression histologique de l’hépatite B après transplantation rénale Aggravation histologique: 85% Cirrhose 28% Fornairon , Transplantation 1996
  19. 19. Progression histologique de l’hépatite C après transplantation rénale • Etude de la vitesse de progression de la fibrose estimée sur 2 biopsies espacées de 3 ans, toutes prélevées dans les 7 ans post transplantation rénale • 3 groupes de 30 patients appariés (âge, sexe, alcool, durée de l’hépatite C, génotype) – Transplantés rénaux (Toulouse) – Hémodialysés (Toulouse) – Contrôles non transplantés non dialysés(Pitié-Salpêtrière) Alric et al, Gastroenterology 2002 al,
  20. 20. Progression histologique de l’hépatite C après transplantation rénale 0,25 Estimation d'après la 1ere d'aprè biopsie * VPF (U Metavir/an) 0,2 Estimation d'après la 2e d'aprè biopsie ** 0,15 ** 0,1 N=30 dans chaque groupe * 0,05 0 Transplantés Transplanté Hémodialysés modialysé Contrôles rénaux NB: F3/F4<15% * p<0,05 ** p<0,05 Alric, Gastroenterology 2002
  21. 21. Histoire naturelle de l’hépatite C chez les transplantés rénaux : discordances conséquences d’un biais de sélection ? Greffe rein VHC Greffon rénal + immunosuppression Pas ou Hépatite peu de peu fibrose sévère VHC Greffon rénal + immunosuppression F2F3/cirr Surmortalité hose hépatique
  22. 22. Intérêt des techniques non-invasives +++ DEATH
  23. 23. Biochemical markers (FibroTest) in renal situations Dialysis Tx Total n = 50 n = 60 n = 110 Score < 0.2 21 14 35 NPV (F≤1) 0.71 0.86 0.77 Score > 0.6 4 13 17 PPV (F2-4) 0.75 0.69 0.71 % discordance 28 22 25 Diagnostic 72 78 75 accuracy Mean length : 19 ± 7 mm; mean portal spaces n : 14 ± 7; 50 patients (45%) ≥ F2 Varaut et al. Transplantation 05
  24. 24. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital – Cirrhose (+++) – Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau, Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997) – Réactivation virale B – CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997) – Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
  25. 25. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic rénal – Glomérulopathie liée au VHC (Rostaing, Transplantation 1995 ; Pascual, Transplantation 1997) : récurrente et de novo +++, ou au VHB – Dysfonction d’origine cardiovasculaire ou liée au diabète (Bruchfeld, Transplantation 2004) – Hépatotoxicité de l’azathioprine(Pol, Transplantation 1996)
  26. 26. Survie du greffon après transplantation rénale Mathurin , Hepatology 1999
  27. 27. Traitement
  28. 28. Traitement VHB Traitement VHC • L’indication du • Traiter le malade le + traitement dépend de tôt possible, AVANT la l’état hépatique et du greffe, indications statut greffé/non greffé larges • Tous les traitements • Après la greffe, disponibles et actuels utilisation d’IFN contre- sont utilisables en pré- indiquée et post-greffe
  29. 29. Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal et/ou le dialysé • Préhistoire – Interféron alpha – Vidarabine (toxique) Totalement abandonnés – Vaccinothérapie (inefficace) – Ganciclovir • Traitements déjà obsolètes – Lamivudine Représentent 90% des – Adéfovir articles publiés à ce jour – Famciclovir • Traitements actuels Peu de données – Entécavir – Telbivudine – Ténofovir
  30. 30. Indications et Posologies du traitement anti-VHB • Insuffisants rénaux/dialysés • Greffés rénaux – Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2- – Réactivations sévères post F4 ou MEH greffe – Ne pas traiter un malade en attente de – Traitement PREEMPTIF greffe dès l’inscription si pas Ou Traitement PREVENTIF ? d’indication hépatique car l’attente – Posologies classiques peut être longue – Posologies adaptées à la clairance de la créatinine – Entecavir
  31. 31. Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal : Lamivudine • Ancien traitement de première intention – 100% d’efficacité virologique initiale (Fontaine, Transplantation 2000) – Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney Dis 2001) – Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique (Chang, Gastroenterology 1998) – Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001)
  32. 32. Efficacité et tolérance de l’adéfovir chez le greffé rénal et l’hémodialysé Fontaine, Transplantation 2005 -5,5 Log
  33. 33. Efficacité et tolérance de l’entécavir chez le greffé rénal et hépatique • 10 malades (8 greffés rénaux & 2 hépatiques) • 9 ADV-R, 1 LAM-R • Suivi médian de 16 mois • 50% négativation PCRHBV • Aucun effet 2aire néphrologique Kamar, Transplantation 2008
  34. 34. Traitement Préemptif: attendre la détection de l’HBV-DNA (a) est une stratégie efficace • Le traitement Préventif est-il supérieur au traitement Préemptif ? – Pas d’essai – Permet d’espacer la surveillance par PCRHBV
  35. 35. Stratégie thérapeutique de l’hépatite B pré et post transplantation rénale, Résumé • Traitement classique avant la greffe • Traitement systématique après la greffe, préventif ? • Nouveaux analogues nucléosidiques en pré- et post-transplantation – La meilleure prise en charge pourrait être entécavir puis entécavir+ténofovir en cas d’échappement (en attente de confirmation factuelle)
  36. 36. Plan • Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux • Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe • Traitement du VHC en pré et en post-greffe
  37. 37. Hépatite virale chez un candidat à une transplantation rénale: ce qu’il FAUT faire 1. Tout candidat à la transplantation rénale VHC doit avoir une estimation de la fibrose: biopsie hépatique transjugulaire +++, méthodes non invasives 2. Envisager transplantation foie+rein si F4 3. Tout candidat à la transplantation rénale VHC doit être traité pour son VHC +++
  38. 38. PegIFN-α2a (PEGASYS®) 6.0 Group 1: Clcr ≥100 (n=5) PEGASYS® Conc. [ng/mL] 5.0 Group 2: 100 <Clcr >80 (n=4) Group 3: 80 ≤Clcr >60 (n=5) 4.0 Group 4: 60 ≤Clcr >40 (n=6) 3.0 Group 5: 40 ≤Clcr >20 (n=3) 2.0 1.0 0.0 0 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480 528 Time [h] Martin et al. AASLD 2000
  39. 39. PegIFN-α2a (PEGASYS®) Pas de relation entre cinétique PegIFN-α2a et ClCréat Utilisation de doses standard de PegIFN possible Martin P, et al. Hepatology 2000, Lamb MW, et al. Hepatology 2001A
  40. 40. Bithérapie PegIFN-α2a (PEGASYS®) et ribavirine Bruchfeld Carriero Van Rendina 2006 2008 Leusen 2007 2008 Patients (n) 6 12 7 35 α PegIFN-α2a (µg/week) 50-135 135 135 135 Ribavirin (mg/week) 1200-2000 1400 700-1400 700-1400 EPO (UI/week) 10000-30000 ? ? 12000-40000 Tt discontinuation (n) 3 (+ 1 death) 2 (+2 deaths) 0 5 End-of Tt VR (%) 100 ? 100 97 SVR (%) 50 28 71 97 Bruchfeld A, et al. J Viral Hepat 2006, Carriero D, et al. Intern j Artif Organs 2008, Van Leusen, Nephrol Dial Transplant 2008 , Rendina M, et al. J Hepatol 2007
  41. 41. Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice 23 patients dialysés HCV Drugs* Median doses** Median α2a-PegIFN dose 180 µg/week (135-180) Median Ribavirin dose 172 mg/day (135-180)
  42. 42. Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice % * ** *** * qualitative PCR negative at week 4, ** 2 logs drop in HCVRNA at week 12, *** available in 17 patients
  43. 43. 2 periods of treatment 1. First 14 patients Increase in EPO > HB fall HB targeted: 10 gr/dl 2. Last 9 patients Increase in EPO from the start of the treatment HB targeted: 11 gr/dl
  44. 44. Side effects First 14 patients Last 9 patients Transfusion (n) 7/14 p=0.01 0/9 Transfusion for HB < 7 gr/dl (n) 2/14 0/9 Discontinuation of therapy (n) 3/14 0/9 severe asthenia* (n) 2/14 0/9 retinal hemorrhage** (n) 1/14 0/9 Death (n) 0/14 1/9*** * after 1 and 4 months, ** after 2 months, *** unrelated to antiviral treatment
  45. 45. 1. Coopération hépatologue/néphrologue +++ 2. Ne pas diminuer les doses 3. Monitorage Hb/EPO
  46. 46. Traitement de l’hépatite C par l’interféron après transplantation rénale Auteur N Schéma % réponse Rejet Retour en virologique dialyse Hanafusa 10 9MU/j 2 sem puis 20 5% NC 3MUx3/sem 22 sem Ichikawa 1 9MU/j 2 sem puis 0 100% NC 9MUx3/sem 22 sem Izopet 15 3 MUx3/sem 6 mois 0 33% 13% Monteon 2 5 MUx3/sem 4 mois 0 0% 0% Rostaing 16 3 MUx3/sem 6 mois 0 29% 19% Tokumoto 6 5-10MU/j 2 sem puis 50 33% 50% 3-5 MUx3/sem 22 sem Thervet 13 3-5MUx3/sem 0 15% NC 48% Rejet (65% retour en dialyse) 6% SVR
  47. 47. « The NIH Consensus Statement on management of hepatitis C currently lists renal transplant as a contraindication to treatment with interferon » UpToDate 2008
  48. 48. Ribavirine en monothérapie après transplantation rénale • Efficacité biochimique mais pas virologique • Bénéfice histologique possible en cas d’atteinte sévère ? Garnier, Transpl Proc 1997 Kamar, Am J Kidney 2003 Fontaine, Transplantation 2004
  49. 49. Traitement de l’hépatite C par ribavirine monothérapie après transplantation rénale 29% redeviennent F2 25% réversion de cirrhose Fontaine et al. Transplantation 2004
  50. 50. Ribavirine en monothérapie après transplantation rénale • Efficacité biochimique mais pas virologique • Bénéfice histologique possible en cas d’atteinte sévère ? Avis d’expert: AUCUNE indication Garnier, Transpl Proc 197 Kamar, Am J Kidney 2003 Fontaine, Transplantation 2004
  51. 51. Traitement de l’hépatite C par l’interféron après transplantation rénale La greffe rénale est-elle vraiment une CONTRE- INDICATION à l’IFN ???
  52. 52. Cas du greffé rénal candidat à la retransplantation • Bon candidat à l’éradication virale +++ • En pratique, difficultés liées à : – Risque de rupture capsulaire compliquant un rejet aigu/rejet chronique et nécessitant une détransplantation (Carbognin, Am J Transplant 2006) – Détransplanter le malade
  53. 53. (Peg)Interféron + Ribavirine après transplantation rénale : est-ce possible ? • En transplantation hépatique : efficace et faible risque de rejet (Samuel, Gastroenterology 2003) • 1 Expérience positive dans l’hépatite aiguë C post TR (Tang, J Hepatol 2003) – 4 cas traités par IFN alpha 3MUx3/semaine + 1-1,2 g/j ribavirine – 3 clairances virales / Pas de modification de la fonction rénale • 2 Expériences positives chez des greffés foie-rein avec cryoglobulinémie (Montalbano, J Clin Gastroenterology 2007, Mukherjee Transplantation 07)
  54. 54. (Peg)Interféron + Ribavirine après transplantation rénale : est-ce possible ? • 2 Expériences chez des greffés rénaux dans l’hépatite chronique C : – 17% de RA humoral post TR indépendamment de la date du traitement (Baid, Am J Transplant 2003) , développement d’ Ac anti-HLA donneur-spécifique (liés à IFN ?) – 27% de SVR mais 10% de RA avec une « ultralow dose » (1 MUx3/sem) d’IFN + 600mg/j riba 48s (Shu, Transplantation 2004) • L’intérêt d’une sélection des bons candidats (selon leur profil immunologique) n’a pas été évalué
  55. 55. (Peg)Interféron + Ribavirine après transplantation rénale : est-ce possible ? • Peut-on envisager un traitement chez certains malades ? 1. Glomérulonéphrites associées à l’HCV 2. Hépatite cholestatique fibrosante ou fibrose sévère/cirrhose
  56. 56. (Peg)Interféron + Ribavirine après transplantation rénale : est-ce possible ? • Peut-on envisager un traitement chez certains malades ? 1. Glomérulonéphrites associées à l’HCV – Récurrence possible post-greffe, liée au statut HCV – Indication à une bithérapie Cruzado, Am J Transplant 2003 Alric, Am J Kid Dis 2004
  57. 57. (Peg)Interféron + Ribavirine après transplantation rénale : est-ce possible ? • Peut-on envisager un traitement chez certains malades ? 1. Glomérulonéphrites associées à l’HCV 2. Hépatite cholestatique fibrosante ou fibrose sévère/cirrhose Alternative à la greffe hépatique ?…
  58. 58. Conclusions • HCV: maladie GRAVE chez le greffé rénal • Faire le bilan et montrer tous les malades à un hépatologue • TRAITER au maximum AVANT la greffe • Ne pas greffer les malades F3- F4 du rein seul

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