Rudler transpl rénale 2014

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  • Only patients candidates for RT were treated. Patients with a lowered survival like those having diabetes, heart failure are not optimal candidates for therapy.
  • Overall = 11/14 --- 6/12 ---- 2 ignorés
    G1/4 = 7/10 ------- 3/9 ----- 1 ignoré
    G2/3 = 4/4 -------- 3/3 ------ 1 ignoré
  • Pas de relation entre transfusion et doublement EPO par rapport à la dose avant le traitement ni entre transfusion et EPO > 10000 U/semaine.
  • Rudler transpl rénale 2014

    1. 1. Transplantation rénale, hémodialyse et hépatites virales Dr Marika RUDLER AP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France Mercredi 15 janvier 2014
    2. 2. Données anciennes VHB: analogues de 2 ème génération VHC: trithérapie et autres thérapies à venir, sans interféron
    3. 3. Plan 1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux 1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en post-greffe. Mise à jour analogues 2ème génération 1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en post-greffe
    4. 4. Plan 1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux 1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en post-greffe 1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en post-greffe
    5. 5. Prévalence de l'hépatite B chez les greffés rénaux Auteur Année N % AgHBs+ Bang Hanafusa Mathurin 1995 1998 1999 280 834 14% 3,2% 24,2% 9,1% 0,6 % TR<1982 TR>1982 TR> 2000* Vaccination systématique des dialysés dès 1982 Moindre recours aux transfusions (EPO) Mesures d’hygiène *Boubchir, JFHOD 2011
    6. 6. Prévalence de l'hépatite C chez les patients ayant une IR terminale Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004
    7. 7. Prévalence de l'hépatite C en France chez les patients ayant une IR terminale Baisse prévalence: 7.7% PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie Ancienneté de la période de dialyse Amélioration prévention de la transmission Sauné, Nephrol dial transplant 2011
    8. 8. Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux Auteur Année N Ac anti-VHC+ PCR-VHC+ Conway Bang Genesca Cisterne Haem Hanafusa Mathurin Boubchir 1992 1995 1995 1996 1996 1998 1999 2011 343 241 346 339 280 834 1903 10%* 13%* 46% 24% 29% 29% 26% 2,2% 64% - * Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
    9. 9. Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux Auteur Année N Ac anti-VHC+ PCR-VHC+ Conway 1992 343 10%* Bang 1995 13%* Genesca 1995 241 46% Mode de contamination: DIALYSE 64% Cisterne 1996 24% En diminution ? 346 Haem 1996 339 29% Jadoul, Nephrol Dial Transplant 2004 Hanafusa 1998 280 29% Mathurin 1999 834 26% Finelli 2002 7,8% NC * Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
    10. 10. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital • Menaces sur le pronostic rénal
    11. 11. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital • Menaces sur le pronostic rénal
    12. 12. Impact des hépatites B et C sur la survie des transplantés rénaux Long suivi Non significatif Roth, Kidney Int 1994 Pol, Lancet 1990 Knoll, Am J Kidney Dis 1997 Morales, Transplant Proc 1993 Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995 Péjoratif Legendre, Transplantation 1997 Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998 Hanafusa, Transplantation 1998 Mathurin, Hepatology 1999
    13. 13. Causes de mortalité après transplantation rénale à la Pitié-Salpêtrière Mathurin , Hepatology 1999
    14. 14. Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction du statut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non infectés Mathurin , Hepatology 1999
    15. 15. Impact des hépatites B et C sur la survie à 10 ans après transplantation rénale Patients appariés sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression Hépatite B Hépatite C Mathurin , Hepatology 1999
    16. 16. Impact des hépatites B et C sur la survie et la survie des greffons: actualisation des données en 2013 • Méthodes: extraction des données Cristal patients inscrits (1995-2012) • Classement des patients en fonction de leur statut viral – VHB, VHC, co-infection, non-infectés • Analyse de – Prévalence, survie du patient, survie du greffon, survie sans dialyse Fontaine, AFEF 2013
    17. 17. Patients 34276 inscrits 32308 premières greffes 24138 avec statut sérologique connu 94.2% non 94.2% non infectés infectés 1.1.75% VHB 1.1.75% VHB 3.72% VHC 3.72% VHC 0.3% VHB-VHC 0.3% VHB-VHC Fontaine, AFEF 2013
    18. 18. Survie en fonction du statut virologique Fontaine, AFEF 2013
    19. 19. Survie du greffon en fonction du statut virologique Fontaine, AFEF 2013
    20. 20. Facteurs prédictifs de survie du patients: analyse multivariée Variable HR IC 95% p Ag HBs+ 1.078 0.737-1.578 0.69 AC anti VHC 2.005 1.657-2.428 <10-3 VHB-VHC 2.871 1.490-5.533 0.001 Sexe 1.227 1.163-1.401 <10-3 Age 1.060 1.056-1.065 <10-3 IMC 1.003 0.992-1.014 0.63 Donneur: OH 1.040 0.939-1.151 0.45 Mêmes résultats en ce qui concerne la survie du greffon
    21. 21. Conclusions • Prévalence 2 à 5 fois plus élevée que dans la population générale • VHB: pas d’impact à l’ère des analogues de 2ème génération • VHC: impact qui persiste • VHB-BHV: impact le plus péjoratif
    22. 22. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital – Cirrhose (+++) – Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau, Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997) – Réactivation virale B – CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997) – Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
    23. 23. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital – Cirrhose (+++) La fibrose progresse-t-elle + vite chez les transplantés rénaux ?
    24. 24. Progression histologique de l’hépatite B après transplantation rénale Aggravation histologique: 85% Cirrhose 28% Fornairon , Transplantation 1996
    25. 25. Progression histologique de l’hépatite C après transplantation rénale • Etude de la vitesse de progression de la fibrose estimée sur 2 biopsies espacées de 3 ans, toutes prélevées dans les 7 ans post transplantation rénale • 3 groupes de 30 patients appariés (âge, sexe, alcool, durée de l’hépatite C, génotype) – Transplantés rénaux (Toulouse) – Hémodialysés (Toulouse) – Contrôles non transplantés non dialysés (Pitié-Salpêtrière) Alric et al, Gastroenterology 2002
    26. 26. Progression histologique de l’hépatite C après transplantation rénale VPF (U Metavir/an) 0,25 Estimation d'après la 1ere biopsie * 0,2 Estimation d'après la 2e biopsie ** 0,15 ** 0,1 N=30 dans chaque groupe * 0,05 0 Transplantés rénaux * p<0,05 ** p<0,05 Hémodialysés Contrôles NB: F3/F4<15% Alric, Gastroenterology 2002
    27. 27. Histoire naturelle de l’hépatite C chez les transplantés rénaux : discordances conséquences d’un biais de sélection ? Greffe rein VHC Greffon rénal + immunosuppression Pas ou Pas ou peu de peu de fibrose fibrose VHC Hépatite Hépatite peu peu sévère sévère Greffon rénal + immunosuppression F2F3/cir F2F3/cir rhose rhose Surmortalité Surmortalité hépatique hépatique
    28. 28. FibroTest chez les dialysés/greffés Dialyse n = 50 Tx n = 60 Total n = 110 Score < 0.2 NPV (F≤1) 21 0.71 14 0.86 35 0.77 Score > 0.6 PPV (F2-4) 4 0.75 13 0.69 17 0.71 % discordance 28 22 25 Diagnostic accuracy 72 78 75 Longueur moyenne de la biopsie : 19 ± 7 mm; espaces porte n : 14 ± 7; 50 patients (45%) ≥ F2 Varaut et al. Transplantation 05
    29. 29. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital – Cirrhose (+++) – Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB ou au VHC – Réactivation virale B – CHC sur foie non cirrhotique – Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
    30. 30. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic rénal – Glomérulopathie liée au VHC (Rostaing, Transplantation 1995 ; Pascual, Transplantation 1997) : récurrente et de novo +++, ou au VHB – Dysfonction d’origine cardiovasculaire ou liée au diabète (Bruchfeld, Transplantation 2004) – Hépatotoxicité de l’azathioprine (Pol, Transplantation 1996)
    31. 31. Traitement
    32. 32. Traitement VHB Traitement VHC • L’indication du traitement dépend de l’état hépatique et du statut greffé/non greffé • Tous les traitements disponibles et actuels sont utilisables en préet post-greffe • Discuter de la double greffe si cirrhose • Dépend du stade de fibrose et du génotype • Après la greffe, utilisation d’IFN contreindiquée • Discuter double greffe si cirrhose
    33. 33. Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal et/ou le dialysé • Traitements déjà obsolètes –Lamivudine –Adéfovir Représentent 90% des articles publiés à ce jour • Traitements actuels –Entécavir –Ténofovir Peu de données
    34. 34. Indications et Posologies du traitement anti-VHB • Insuffisants rénaux/dialysés • EVALUATION DE L’ATTEINTE HEPATIQUE – Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2-F4 ou MEH – Ne pas traiter un malade en attente de greffe dès l’inscription si pas d’indication hépatique car l’attente peut être longue – Envisager la double greffe si F4 – Posologies adaptées à la clairance de la créatinine – Entécavir/Ténofovir • Greffés rénaux – Réactivations sévères post greffe – Traitement PREEMPTIF Ou Traitement PREVENTIF ? – Posologies classiques
    35. 35. Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal : Lamivudine • Ancien traitement de première intention – 100% d’efficacité virologique initiale (Fontaine, Transplantation 2000) – Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney Dis 2001) – Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique (Chang, Gastroenterology 1998) – Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001)
    36. 36. Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux Analyse rétrospective: 42 pts Analyse rétrospective: 42 pts 15 ans après greffe 15 ans après greffe Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%) Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%) Evaluation régulière //PBH ou marqueurs nonEvaluation régulière PBH ou marqueurs noninvasifs invasifs Objectifs: Survie et survie du greffon en Objectifs: Survie et survie du greffon en comparaison avec une cohorte historique comparaison avec une cohorte historique Cosconea, J Hepatol 2012
    37. 37. Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux avec VHB 42 patients, suivi de 15 ans
    38. 38. Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux avec VHB 100% Mathurin Ahn Cosconea Survie 5 ans Survie 10 ans Survie greffo 5 Survie greffo 1 0 n n ans ans
    39. 39. Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux avec VHB • • • • Viro-suppression=93% Bonne tolérance Aucun décès en rapport avec l’HTP 8 décès (CHC)
    40. 40. Proposition des auteurs • Traitement chez tous les greffés AgHBs+ (aggravation fibrose en l’absence de traitement) • Attention au CHC: Echo et αFP tous les 6 mois
    41. 41. Stratégie thérapeutique de l’hépatite B pré et post transplantation rénale • • • • Traitement classique avant la greffe Evaluation de l’atteinte hépatique Traitement systématique après la greffe Nouveaux analogues nucléosidiques en pré- et post-transplantation – En pratique: Entécavir/Ténofovir, à adapter sur la fonction rénale Discuter au cas par cas de la double greffe chez les F4
    42. 42. Plan • Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux • Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe • Traitement du VHC en pré et en post-greffe
    43. 43. Hépatite virale chez un candidat à une transplantation rénale: ce qu’il FAUT faire 1. Tout candidat à la transplantation rénale VHC doit avoir une estimation de la fibrose: biopsie hépatique transjugulaire +++, méthodes non invasives 2. Envisager transplantation foie+rein si F4 3. La discussion de traitement dépend du stade de fibrose et du génotype (possibilité future de traitement sans INF)
    44. 44. PegIFN-α2a (PEGASYS®) PEGASYS® Conc. [ng/mL] 6.0 Group 1: Clcr ≥100 (n=5) 5.0 Group 2: 100 <Clcr >80 (n=4) Group 3: 80 ≤Clcr >60 (n=5) 4.0 Group 4: 60 ≤Clcr >40 (n=6) Group 5: 40 ≤Clcr >20 (n=3) 3.0 2.0 1.0 0.0 0 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480 528 Time [h] Martin et al. AASLD 2000
    45. 45. PegIFN-α2a (PEGASYS®) Pas de relation entre cinétique PegIFN-α2a et ClCréat Utilisation de doses standard de PegIFN possible Martin P, et al. Hepatology 2000, Lamb MW, et al. Hepatology 2001A
    46. 46. Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice 32 patients dialysés HCV Drugs* Median doses** Median α2a-PegIFN dose 180 µg/week (135-180) Median Ribavirin dose 172 mg/day (135-180) Deltenre, APT 2011
    47. 47. Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice % * ** *** * qualitative PCR negative at week 4, ** 2 logs drop in HCVRNA at week 12, *** available in 17 patients
    48. 48. 2 périodes de traitement 1. 14 premiers patients  Majoration dose EPO > si chute HB  Objectif HB : 10 gr/dL 1. 16 derniers patients  Augmentation des doses d’EPO dès le début du traitement  Objectif HB: 11 gr/dL
    49. 49. Effets indésirables 14 premiers patients 16 derniers patients p Transfusion (%) 50 20 0.08 Hb (g/dL) 9.6 10.6 0.02 Hb<10g/dL 58 5 0.007
    50. 50. 1. Coopération hépatologue/néphrologue +++ 2. Ne pas diminuer les doses 3. Monitorage Hb/EPO
    51. 51. Traitement de l’hépatite C par l’interféron après transplantation rénale Auteur N Schéma % réponse virologique Rejet Retour en dialyse Hanafusa 10 20 5% NC Ichikawa 1 0 100% NC Izopet Monteon Rostaing Tokumoto 15 2 16 6 0 0 0 50 33% 0% 29% 33% 13% 0% 19% 50% Thervet 13 9MU/j 2 sem puis 3MUx3/sem 22 sem 9MU/j 2 sem puis 9MUx3/sem 22 sem 3 MUx3/sem 6 mois 5 MUx3/sem 4 mois 3 MUx3/sem 6 mois 5-10MU/j 2 sem puis 3-5 MUx3/sem 22 sem 3-5MUx3/sem 0 15% NC 48% Rejet (65% retour en dialyse) 6% SVR
    52. 52. Ribavirine en monothérapie après transplantation rénale • Efficacité biochimique mais pas virologique • Bénéfice histologique possible en cas d’atteinte sévère ? Avis d’expert: AUCUNE indication Garnier, Transpl Proc 197 Kamar, Am J Kidney 2003 Fontaine, Transplantation 2004
    53. 53. Traitement à l’ère des premières trithérapies • Aucune donnée chez des dialysés • Utilisation bocéprévir (pas d’élimination rénale) sans adaptation posologique plutôt que le télaprévir • Majorer les doses d’EPO • Expérience Pitié: 2 patients, tolérance correcte; 2 patients SVR 24.
    54. 54. Traitement en 2014 • Génotype 2 : – SOF + RBV pdt 12 semaines • Génotype 3 : – SOF + RBV pdt 24 semaines SOF SMV: pas d’adaptation posologique Pas d’études chez les IR ou dialysés – PEG-IFN + RBV + SOF pdt 12 semaines • Génotypes 1/4 – PEG-IFN + RBV + SMV pdt 24-48 semaines (TGR) – PEG-IFN + RBV + SOF pdt 12 semaines – SOF + SMV ± RBV pdt 12 semaines
    55. 55. Conclusions VHB • HBV: maladie facile à traiter chez le greffé rénal et les patients en dialyse • AVANT LA GREFFE: Faire le bilan de l’atteinte hépatique et traiter si indication hépatique • TRAITER APRES la greffe en systématique • Discuter au cas par cas de la double greffe chez des patients F4
    56. 56. Conclusions VHC • HCV: maladie GRAVE chez le greffé rénal • Faire le bilan et montrer tous les malades à un hépatologue • Double greffe pour les F3-F4 avec réplication virale • Discuter au cas par cas de la double greffe pour les F4 guéris • Ne pas traiter systématiquement avant la greffe, si la fibrose est peu avancée (≤F2) des stratégies sans INF seront disponibles bientôt

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