HCV et NASH
 Lawrence Serfaty
 Service d’Hé patologie
    INSERM U680
  Saint-Antoine, Paris




                         ...
Sté atose non alcoolique (NAFLD)
    Dé finition

    Stéatose hépatique :
•
    accumulation intrahépatocytaire
    de tr...
Le syndrome
               mé tabolique
              Dé finition IDF 2005


Obésité abdominale ≥ 94 cm H, 80 cm F
 et au ...
La ré sistance à l’insuline :
                 dé finition et é valuation
•   Dé finition : diminution de la ré ponse à l ...
Evaluation
          Formules simples mais grossiè res
•   Formules mathé matiques basé es sur des pré lè vements à
    je...
Physiopathologie
  du syndrome
  mé tabolique
HCV, sté atose et insulinoresistance:
       une relation complexe


                 HCV



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Pré valence de la sté atose dans
               l’hé patite C


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Pré valence de la sté atose dans
       l’hé patite C et dans les autres
                 hé patopathies

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Facteurs indé pendants associé s à la
               sté atose

N=3068         OR                95%IC

Genotype 3    4.24...
La sté atose est corré lé e au degré
d ’insulinoré sistance chez les patients
               gé notype 1




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La sté atose   est corré lé e à la charge
 virale chez   les patients gé notype 3




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Ré gression de la sté atose aprè s é radication
     virale chez les patients gé notype 3




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Souris transgé nique exprimant la
             proté ine core du VHC
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Inhibition de l’activité microsomal triglyceride
     transfer protein (MTP) chez la souris
 transgé nique exprimant la pr...
Quantité de triglycerides dans Huh-7
transfectés par HCV vs non transfectées
          0.6

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Deux types de sté atose dans
               l’hé patite C

     Sté atose                             HCV
   mé tabolique
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Impact du cannabis sur la stéatose
            ajusté sur le génotype
n= 315 patients VHC
                                ...
NASH et hé patite C

•    278 patients, une hé patite C prouvé e
     histologiquement:
      HCV seul = 57%
      HCV +...
Insulin resistance and steatosis
     according to genotype




                                              VASH
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Types de sté atose en fonction du
                gé notype

    Non genotype 3                          Genotype 3
      ...
Deux types de sté atose dans
               l’hé patite C

                                  ?
     Sté atose             ...
Hé patite C et diabè te




                     150 millions
170 millions
                    Diabète type 2
   HCV +
Pré valence du diabè te dans
                   l’hé patite C

                     N              VHC     Contrô les
    ...
Pré valence de l’infection VHC dans le
               diabè te

                     N              Diabè tiques   Contrô ...
Infection VHC et risque de diabè te
 Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=14)




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Infection VHC et risque de
           diabè te/VHB
Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=8)




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Insulinorésistance: HCV versus HBV
        (Appariés: Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose)

462 patients HCV non diab...
Hépatite C et diabète

•   L’association hé patite C-diabè te pourrait être
    due :
      Au risque nosocomial ? L’inci...
Insulinoré sistance chez les souris
 transgeniques exprimant la proté ine core du
                     virus C
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L’éradication du VHC améliore
               l’insulinosensibilité
                 PegIFN+Riba
HOMA 4
    3,5
     3
    ...
L’insulinorésistance est génotype spécifique

                                                           Genotype 1


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Linhibition de la signalisation de
l’insuline est génotype spécifique




            PAZIENZA et al, Hepatology 2007;45:1...
Le degré d’insulinorésistance dépend de la
               charge virale
  145 Patients: BMI < 25 kg/m2 & Fibrosis (F0-F1)
...
L’insulinoré sistance et ses facteurs de
   risque en fonction du status VHC

              HCV -           HCV +         ...
HCV, sté atose et insulinoresistance:
       une relation complexe


                  HCV
                         Génoty...
Insulinoré sistance, sté atose et
             fibrose
Le surpoids est facteur de risque de
                 fibrose


BMI 2 9
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Le diabè te est un facteur de risque de
                 fibrose




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La sté atose mé tabolique est un
    facteur de risque indé pendant de
                  fibrose
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  • In a recent study, Kumar et al have studied the impact of antiviral therapy on steatosis according to genotypes and response to treatment. As you can see on these figures, patients infected with genotype 3, it means viral steatosis, had significant improvement of steatosis in case of virological response, wherea patients infected with genotype 1, it means metabolic steatosis, had no such improvement whatever the response.
  • In favour of the interaction between HCV and apo B, Perlemuter et al have shown in transgenic mice expressing HCV core protein that microsomal triglyceride transfer protein was inhibited, leading to impaired VLDL secretion and steatosis.
  • Since a strong link was found between HCV genotype 3 and cannabis smoking, the relationship between steatosis and cannabis intake was studied following adjustment on genotype. In patients with genotype 3 like in those with genotype non-3, the proportion of patients with severe steatosis was significantly greater in daily cannabis smokers than in non smokers and occasional smokers.
  • A number of cross sectional studies have shown that steatosis was associated with more severe fibrosis in chronic hepatitis C, independently from other risk factors.
  • Serfaty Du 2009

    1. 1. HCV et NASH Lawrence Serfaty Service d’Hé patologie INSERM U680 Saint-Antoine, Paris QuickTime™ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image.
    2. 2. Sté atose non alcoolique (NAFLD) Dé finition Stéatose hépatique : • accumulation intrahépatocytaire de triglycérides Stéato-hépatite Non Alcoolique • (NASH) : Stéatose + lésions nécrotico-inflammatoire (10 à 20 % des cas) 1ère cause: obésité • Elément du syndrome d’insulino- • résistance Marchesini Hepatology 2003
    3. 3. Le syndrome mé tabolique Dé finition IDF 2005 Obésité abdominale ≥ 94 cm H, 80 cm F et au moins deux critères: • TG ≥ 1,7 mmol/l • HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F • TA ≥ 130/85 ou traitement • G à jeun ≥ 5,6 mmol/l ou D2T Alberti Lancet 2005
    4. 4. La ré sistance à l’insuline : dé finition et é valuation • Dé finition : diminution de la ré ponse à l ’insuline  soit ré ponse biologique normale requé rant une quantité d’insuline é levé e (normoglycé mie au prix d’un hyper- insulinisme).  soit ré ponse biologique insuffisante pour l’insuliné mie (intolé rance au glucose ou diabè te avec des insuliné mies é levé es). • Situation fré quente :  syndrome mé tabolique, obé sité andro ï de, diabè te de type 2 • Elle est dé tecté e par :  Hyperinsuliné mie en regard de la glycé mie (si normoglycé mie ou intolé rance au glucose) • Elle est mesuré e rarement par les mé thodes de ré fé rence:  Clamp euglycé mique hyperinsulinique  « Minimal model de Bergman » HGPIV
    5. 5. Evaluation Formules simples mais grossiè res • Formules mathé matiques basé es sur des pré lè vements à jeun • Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance HOMA: Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5 ré sistance à l’insuline si > 3 • Quantitative Insulin Check Index QUICKI : 1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)]) HGPO : Bon compromis • Formules mathé matiques basé es sur les pré lè vements de glycé mie et d’insuliné mie aux diffé rents temps de l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min) • Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1] • Bien corré lé e au clamp
    6. 6. Physiopathologie du syndrome mé tabolique
    7. 7. HCV, sté atose et insulinoresistance: une relation complexe HCV Insulinoré sistance Sté atose Syndrome mé tabolique
    8. 8. Pré valence de la sté atose dans l’hé patite C Nombre Nombre de % avec Intervalle d’é tudes patients sté atose 30* 6849 56 (34,8-85,9) 10** 3090 50,9 ND * Personnal review **Meta-analysis, Leandro et al, Gastroenterology 2006
    9. 9. Pré valence de la sté atose dans l’hé patite C et dans les autres hé patopathies n HCV Té moins* Bach 50 72 % 19 % Lefkowitch 161 69 % 43 % Czaja 60 52 % 22 % Serfaty 100 76% 20% Rozario 127 62% 50% * Chronic hepatitis B or autoimmune liver disease
    10. 10. Facteurs indé pendants associé s à la sté atose N=3068 OR 95%IC Genotype 3 4.24 3.38-5.34 Diabè te 1.62 1.15-2.3 Alcool 1.41 1.09-1.83 BMI 1.12 1.10-1.15 Age 1.02 1.01-1.03 Leandro et al, Gastroenterology 2006
    11. 11. La sté atose est corré lé e au degré d ’insulinoré sistance chez les patients gé notype 1 QuickTime™ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. Fartoux et al Gut 2005
    12. 12. La sté atose est corré lé e à la charge virale chez les patients gé notype 3 QuickTime™ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. Fartoux et al Gut 2005
    13. 13. Ré gression de la sté atose aprè s é radication virale chez les patients gé notype 3 Kumar et al, Hepatology 2002
    14. 14. Souris transgé nique exprimant la proté ine core du VHC 1 month-old 3 month-old 6 month-old 9 month-old Moriya et al. J Gen Virol 1997
    15. 15. Inhibition de l’activité microsomal triglyceride transfer protein (MTP) chez la souris transgé nique exprimant la proté ine core du VHC TG Apo B + Assembly MTP HCV core Impaired VLDL secretion Intracytoplasmic TG storage Steatosis Perlemuter et al. FASEB J 2002.
    16. 16. Quantité de triglycerides dans Huh-7 transfectés par HCV vs non transfectées 0.6 0.5 ~3 fois 0.4 O. D. 0.3 0.2 0.1 0 1b 2a 3a 3h 4h 5a GFP ABID et al, J Hepatol 2005;42:744-751
    17. 17. Deux types de sté atose dans l’hé patite C Sté atose HCV mé tabolique Insulinoré sistance Surpoids Surpoids Sté atose virale (viré mie) Diabète Genotype 3 Stéatose Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000 Alcool Adinolfi et al, Hepatology 2001 Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002 Monto et al, Hepatology 2002 Poynard et al, Hepatology 2003
    18. 18. Impact du cannabis sur la stéatose ajusté sur le génotype n= 315 patients VHC p=0.03 (Mantel Haenszel test) 60 51.6% Non fumeurs et fumeurs occas Steatose ≥ 30% (%) 45 Fumeurs quotidiens 28.6% 30 20.0% 12.3% 15 0 25/204 9/45 10/35 16/31 Génotype Non 3 3 Hezode et al. Gastroenterology 2008
    19. 19. NASH et hé patite C • 278 patients, une hé patite C prouvé e histologiquement:  HCV seul = 57%  HCV + sté atose = 34%  HCV + NASH = 9% QuickTime™ et un QuickTime™ et un décompresseur TIFF (non compressé) décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. sont requis pour visionner cette image. Bedossa P et al, Hepatology 2007
    20. 20. Insulin resistance and steatosis according to genotype VASH (Viral Associated Steato-Hepatitis) QuickTime™ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. Bedossa P et al, Hepatology 2007
    21. 21. Types de sté atose en fonction du gé notype Non genotype 3 Genotype 3 Unclassified Viral Unclassified Metabolic Viral Metabolic Poynard et al, Hepatology 2001
    22. 22. Deux types de sté atose dans l’hé patite C ? Sté atose HCV mé tabolique Insulinoré sistance Surpoids Surpoids Sté atose virale (viré mie) Diabète Genotype 3 Stéatose Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000 Alcool Adinolfi et al, Hepatology 2001 Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002 Monto et al, Hepatology 2002 Poynard et al, Hepatology 2003
    23. 23. Hé patite C et diabè te 150 millions 170 millions Diabète type 2 HCV +
    24. 24. Pré valence du diabè te dans l’hé patite C N VHC Contrô les Population é tudié e Allison 100 50% 9% cirrhoses Grimbert 304 24% 9% hé patopathies Mason 1117 21% 12% hé patites virales Caronia 1232 23,6% 9,4% cirrhoses virales
    25. 25. Pré valence de l’infection VHC dans le diabè te N Diabè tiques Contrô les Population é tudié e Mason 594 diabè te 4,2% 1,6% 377 thyroide Okan 692 diabè te 7,5% 0,1% 1014 don sang Sangiorgio 1514 diabè te 7,6% - Simo 176 diabè te 11,5% 2,5% 6172 don sang
    26. 26. Infection VHC et risque de diabè te Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=14) QuickTime™ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. White DL et al, J Hepatol 2008
    27. 27. Infection VHC et risque de diabè te/VHB Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=8) QuickTime™ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image.
    28. 28. Insulinorésistance: HCV versus HBV (Appariés: Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose) 462 patients HCV non diabè tiques: HOMA > 3 chez 32% 35 % 40 P < 0.001 HOMA-IR > 3 (%) 30 20 5% 10 0 HBV n=80 HCV n=240 Moucari et al. Gastroenterology (in press)
    29. 29. Hépatite C et diabète • L’association hé patite C-diabè te pourrait être due :  Au risque nosocomial ? L’incidence du diabète est 12 fois plus élevé chez les patients VHC. Metha et al, Hepatology 2003  A la stéatose ? La stéatose virale génotype 3 n’est pas associée à une insulinorésistance. Fartoux et al, Gut 2005  A l’infection VHC ?
    30. 30. Insulinoré sistance chez les souris transgeniques exprimant la proté ine core du virus C Insulin tolerance test Role du TNF-α Shintani et al. Gastroenterology 2004
    31. 31. L’éradication du VHC améliore l’insulinosensibilité PegIFN+Riba HOMA 4 3,5 3 2,5 SVR 2 RR NR 1,5 1 0,5 0 0 6 12 18 Month Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
    32. 32. L’insulinorésistance est génotype spécifique Genotype 1 Genotype 3 Hui et al. Gastroenterology 2004 QuickTime™ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. Moucari et al. Gastroenterology in press
    33. 33. Linhibition de la signalisation de l’insuline est génotype spécifique PAZIENZA et al, Hepatology 2007;45:1164-1171
    34. 34. Le degré d’insulinorésistance dépend de la charge virale 145 Patients: BMI < 25 kg/m2 & Fibrosis (F0-F1) IR: 22/145 (15 %) – Genotypes 1 or 4: 21/22 (96 %) Mean Serum HCV RNA (106 IU/ml) 1.98 2 P = 0.007 1,5 1.350 0.940 1 0,5 0 HOMA-IR < 2 2 < HOMA-IR < 4 HOMA-IR ≥ 4 Moucari et al. Gastroenterology in press
    35. 35. L’insulinoré sistance et ses facteurs de risque en fonction du status VHC HCV - HCV + p n 10144 239 age 42.0 38.9 0.001 BMI 26.2 25.3 0.001 Sd Met 16.8 % 13.2 % 0.2 HOMA 2.4 3.0 0.001 Shaheen M, Diabetes Research and Clinical Practice 2007
    36. 36. HCV, sté atose et insulinoresistance: une relation complexe HCV Génotype 1 Génotype 3 Insulinoré sistance Sté atose Syndrome mé tabolique
    37. 37. Insulinoré sistance, sté atose et fibrose
    38. 38. Le surpoids est facteur de risque de fibrose BMI 2 9 28 27 26 25 24 23 22 G ra de 0 G ra de 1 G ra de 2 G ra de 3 / 4 Fibrose Hourigan et al. Hepatology 2001
    39. 39. Le diabè te est un facteur de risque de fibrose High glycemia Normal glycemia Ratziu et al. J Hepatol 2003
    40. 40. La sté atose mé tabolique est un facteur de risque indé pendant de fibrose

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