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Stattermayer F, J Hepatol 2012
L’éradication du VHC amélioreL’éradication du VHC améliore
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2842 HCV patients treated with IFN±Riba
Araze Y, Hepatology 2009
La réponse virologique soutenueLa réponse virologique sou...
Impact du traitement antiviral sur lesImpact du traitement antiviral sur les
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Bithé rapie pé gylé eBithé rapie pé gylé e
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Combinaison d’AVD sans IFNCombinaison d’AVD sans IFN
Afdhal N, et al. N Engl J Med 2014
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  • © This slide is made available for non-commercial use only. Please note that permission may be required for re-use of images in which the copyright is owned by a third party.
    Cumulative development rate of HCC based on the difference of (A) TAI, (B) sex, (C) diabetic state, and (D) mean HbA1c level during follow‐up in T2DM patients.
  • A number of cross sectional studies have shown that steatosis was associated with more severe fibrosis in chronic hepatitis C, independently from other risk factors.
  • Cette méta-analyse portant sur 34 563 patients a étudié l’impact de la RVS après un suivi moyen de 5 ans sur la mortalité, le risque de CHC, de transplantation hépatique ainsi que le taux de réinfection VHC.
    La RVS est associée à une diminution de 62-84 % de mortalité toute cause confondue, une réduction de 90 % du risque de transplantation hépatique, une réduction de 68-79 % du risque de CHC.
    Il est à noter un taux important de réinfection du VHC chez les co-infectés VIH VHC ainsi que chez les usagers de drogues ou les sujets incarcérés.
  • This figure shows you rates of sustained virologic response according to genotypes and steatosis in our 3 studies. In the two studies with genotype 1 patients, steatosis was associated with significantly lower rate of response. In the 2 studies with genotype 2 patients, steatosis was also predictive of lower rate of response. As expected, in patients infected with genotype 3, steatosis was not predictive of the response rate. In all studies, steatosis was an independent risk factor of bad response in genotype 1 and genotype 2 patients.
  • Serfaty du 2015

    1. 1. HCV, obé sité , diabè te etHCV, obé sité , diabè te et insulinoré sistanceinsulinoré sistance Lawrence SerfatyLawrence Serfaty Service d’Hé patologieService d’Hé patologie Saint-AntoineSaint-Antoine UMR-S 938UMR-S 938 UPMCUPMC
    2. 2. PlanPlan • Dé finitions: syndrome mé tabolique,Dé finitions: syndrome mé tabolique, insulinoré sistance, NAFLDinsulinoré sistance, NAFLD • FDR mé taboliques et progression deFDR mé taboliques et progression de l’hé patite Cl’hé patite C • Complications extra hé patiques de l’infectionComplications extra hé patiques de l’infection VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2 • Efficacité du traitement antiviralEfficacité du traitement antiviral
    3. 3. PlanPlan • Dé finitions: syndrome mé tabolique,Dé finitions: syndrome mé tabolique, insulinoré sistance, NAFLDinsulinoré sistance, NAFLD • FDR mé taboliques et progression deFDR mé taboliques et progression de l’hé patite Cl’hé patite C • Complications extra hé patiques de l’infectionComplications extra hé patiques de l’infection VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2 • Efficacité du traitement antiviralEfficacité du traitement antiviral
    4. 4. Le syndromeLe syndrome mé taboliquemé tabolique Dé finition IDF 2005Dé finition IDF 2005 Alberti Lancet 2005 Obésité abdominaleObésité abdominale ≥≥ 94 cm H, 80 cm F94 cm H, 80 cm F et au moins deux critères:et au moins deux critères: • TGTG ≥≥ 1,7 mmol/l1,7 mmol/l • HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l FHDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F • TATA ≥≥ 130/85 ou traitement130/85 ou traitement • G à jeunG à jeun ≥≥ 5,6 mmol/l ou D2T5,6 mmol/l ou D2T
    5. 5. Ré partition de la population adulte parRé partition de la population adulte par niveau d’IMC en 2006niveau d’IMC en 2006 0,8%2,2% 9,4% 29,2% 53,5% 4,9% Moins de 18,5 18,5 à 24,9 25,0 à 29,9 30,0 à 34,9 35,0 à 39,9 40,0 ou plus Pas de surpoids 58,4% Surpoids 29,2 % Obé sité 12,4 % Obé sité modé ré e 11,6 % Obé sité massive Obé sité et surpoids : 41,6 % 60%60% 24%24% 3%3%USAUSA Source: Trust for America's Health 2005 Enquête ObEpi 2006
    6. 6. 1997 : 8,2 % 2000 : 9,6 % 2003 : 11,3 % 2006 : 12,4 % + 17% + 17,7 % Progression de l'obé sité depuisProgression de l'obé sité depuis 19971997 Augmentation moyenne relative de l’obésité par an = + 5,7 % + 9,7% Enquête ObEpi 2006
    7. 7. Evolution du tour de taille depuis 1997Evolution du tour de taille depuis 1997 2,4 cm en 9 ans Hommes 1997 90,5 cm 2000 91,7 cm 2003 92,5 cm 2006 92,9 cm + 1,2 cm + 0,8 cm + 0,4 cm Femme s79,2 cm 81,1 cm 82,3 cm 83,7 cm + 1,9 cm + 1,2 cm + 1,4 cm 4,5 cm en 9 ans Enquête ObEpi 2006
    8. 8. La ré sistance à l’insuline :La ré sistance à l’insuline : dé finition et é valuationdé finition et é valuation • Dé finition : diminution de la ré ponse à l ’insulineDé finition : diminution de la ré ponse à l ’insuline  soit ré ponse biologique normale requé rant une quantitésoit ré ponse biologique normale requé rant une quantité d’insuline é levé e (normoglycé mie au prix d’un hyper-d’insuline é levé e (normoglycé mie au prix d’un hyper- insulinisme).insulinisme).  soit ré ponse biologique insuffisante pour l’insuliné miesoit ré ponse biologique insuffisante pour l’insuliné mie (intolé rance au glucose ou diabè te avec des insuliné mies(intolé rance au glucose ou diabè te avec des insuliné mies é levé es).é levé es). • Situation fré quente :Situation fré quente :  syndrome mé tabolique, obé sité androsyndrome mé tabolique, obé sité androï de, diabè te deï de, diabè te de type 2type 2 • Elle est dé tecté e par :Elle est dé tecté e par :  Hyperinsuliné mie en regard de la glycé mie (siHyperinsuliné mie en regard de la glycé mie (si normoglycé mie ou intolé rance au glucose)normoglycé mie ou intolé rance au glucose) • Elle est mesuré e rarement par les mé thodes deElle est mesuré e rarement par les mé thodes de ré fé rence:ré fé rence:  Clamp euglycé mique hyperinsuliniqueClamp euglycé mique hyperinsulinique
    9. 9. EvaluationEvaluation Formules simples mais grossiè resFormules simples mais grossiè res • Formules mathé matiques basé es sur des pré lè vements àFormules mathé matiques basé es sur des pré lè vements à jeunjeun • Homeostasis Model Assessment of Insulin ResistanceHomeostasis Model Assessment of Insulin Resistance HOMAHOMA:: Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5 ré sistance à l’insuline si > 3ré sistance à l’insuline si > 3 • Quantitative Insulin Check IndexQuantitative Insulin Check Index QUICKIQUICKI:: 1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)])1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)]) HGPO : Bon compromisHGPO : Bon compromis • Formules mathé matiques basé es sur les pré lè vementsFormules mathé matiques basé es sur les pré lè vements de glycé mie et d’insuliné mie aux diffé rents temps dede glycé mie et d’insuliné mie aux diffé rents temps de l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min)l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min) • Formule de Belfiore :Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1] • Bien corré lé e au clampBien corré lé e au clamp
    10. 10. Sté atose non alcoolique (NAFLD)Sté atose non alcoolique (NAFLD) Dé finitionDé finition • Stéatose hépatique :Stéatose hépatique : accumulation intrahépatocytaireaccumulation intrahépatocytaire de triglycéridesde triglycérides • Stéato-hépatite Non AlcooliqueStéato-hépatite Non Alcoolique (NASH) : Stéatose + lésions(NASH) : Stéatose + lésions nécrotico-inflammatoirenécrotico-inflammatoire (10 à 20 % des cas)(10 à 20 % des cas) • 1ère cause: obésité1ère cause: obésité • Elément du syndrome d’insulino-Elément du syndrome d’insulino- résistancerésistance Marchesini Hepatology 2003
    11. 11. Prévalence dans la population générale: USPrévalence dans la population générale: US Stéatose: 46% NASH: 12% Cirrhose: 3% Williams CD et al, Gastroenterology 2011
    12. 12. PhysiopathologiePhysiopathologie du syndromedu syndrome mé taboliquemé tabolique
    13. 13. PlanPlan • Dé finitions: syndrome mé tabolique,Dé finitions: syndrome mé tabolique, insulinoré sistance, NAFLDinsulinoré sistance, NAFLD • FDR mé taboliques et progression deFDR mé taboliques et progression de l’hé patite Cl’hé patite C • Complications extra hé patiques de l’infectionComplications extra hé patiques de l’infection VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2 • Efficacité du traitement antiviralEfficacité du traitement antiviral
    14. 14. Le surpoids est facteur de risque deLe surpoids est facteur de risque de fibrosefibrose 22 23 24 25 26 27 28 29 Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3/4 BMIBMI FibroseFibrose Hourigan et al. Hepatology 2001
    15. 15. Perte pondé rale : impact sur laPerte pondé rale : impact sur la fibrosefibrose HOMA 4,2 2,5 n=19 patients VHC, BMI 30, stéatose 3-6 mois= -6 kg Hickman IJ et al, Gut 2002 3 2 1 0 Pre Post GradeofSteatosis 6 4 2 0 Pre Post StageofFibrosis 5 3 1
    16. 16. Le diabè te est un facteur de risque deLe diabè te est un facteur de risque de fibrosefibrose Normal glycemiaHigh glycemia Ratziu et al. J Hepatol 2003
    17. 17. 2.22.2 2.62.6 3.23.2 4.54.5 0.28 0.28 0.26 0.25 (p=0.9) Moucari R et al. EASL 2007 6 5 4 3 2 HOMA-IR(moy±DS) p<0.001 F0-F1 F2 F3 F4 Fibrose (Metavir) La sé vé rité de la fibrose estLa sé vé rité de la fibrose est corré lé e au degrécorré lé e au degré d’insulinoré sistanced’insulinoré sistance N = 600 VHCN = 600 VHC
    18. 18. Impact du diabè te de type 2 sur le risque deImpact du diabè te de type 2 sur le risque de survenue du carcinome hé patocellulaire ausurvenue du carcinome hé patocellulaire au cours de l’hé patite Ccours de l’hé patite C Arase Y et al. Hepatology 2013 4302 patient VHC traités par interféron Le diabète était un facteur de risque indépendant du stade de fibrose (OR=1,7)
    19. 19. La sté atose: 2 types dans l’hé patiteLa sté atose: 2 types dans l’hé patite CC SurpoidsSurpoids Genotype 3Genotype 3StéatoseStéatose Alcool Sté atose mé tabolique Insulinoré sistance DiabèteDiabète Sté atose virale (viré mie) HCVHCV Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002 Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000 Adinolfi et al, Hepatology 2001 Monto et al, Hepatology 2002 Poynard et al, Hepatology 2003
    20. 20. La sté atose est associé e de faç onLa sté atose est associé e de faç on indé pendante à la fibroseindé pendante à la fibrose Hourrigan et al, Hepatology 1999 Adinolfi et al, Hepatology 2001 Fartoux et al, Gut 2005 Monto et al, Hepatology 2002 Rubbia-Brandt et al, Gut 2004 Massard et al, J Hepatol 2006
    21. 21. Fartoux et al. Hepatology 2005 10-30% 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois > 30% < 5% 5-10% Probabilitédeprogressionde fibroseentre2biopsiesdufoie - n=135 hépatites minimes (≤A1F1) - 2 biopsies à 61 mois d’intervalle - progression fibrose = F3/F4 La sté atose est un facteurLa sté atose est un facteur de progression de la fibrosede progression de la fibrose Stéatose
    22. 22. NASH et fibroseNASH et fibrose 0 10 20 30 40 50 60 Non stéatose Stéatose pure NASH %patientsF3-F4 Bedossa et al. Hepatology 2007 278 patients, une hé patite C prouvé e histologiquement
    23. 23. 00 0.10.1 0.20.2 0.30.3 0.40.4 0.50.5 0.60.6 ProgressionrateoffibrosisProgressionrateoffibrosis < 20g< 20g > 20g> 20g < 20g< 20g > 20g> 20g ** SteatosisSteatosis SteatosisSteatosis>> AlcoholAlcohol Sté atose + consommation d’alcoolSté atose + consommation d’alcool chez le patient VHCchez le patient VHC Serfaty et al, Am J Gastroenterol 2002
    24. 24. Steatosis-fibrosis :Steatosis-fibrosis : a complex relationshipa complex relationship SteatosisSteatosis FibrogenesisFibrogenesis Oxidative stress Apoptosis Insulin resistanceInsulin resistance Stellate cells CTGF InflammationInflammation Cytokines
    25. 25. • Recherche d’une insulinoré sistance chez le patientRecherche d’une insulinoré sistance chez le patient VHC:VHC:  É lé ments du syndrome mé tabolique: TT, TA, G, TG, HDLÉ lé ments du syndrome mé tabolique: TT, TA, G, TG, HDL  HOMA, QUICKI: insuliné mie ajeun ± HGPOHOMA, QUICKI: insuliné mie ajeun ± HGPO  Sté atose: é chographie, scanner, steatotest, NASH test, ±Sté atose: é chographie, scanner, steatotest, NASH test, ± PBHPBH • Correction des facteurs de risque mé taboliqueCorrection des facteurs de risque mé tabolique  Ré gime + exerciceRé gime + exercice  Equilibre du diabè teEquilibre du diabè te En pratiqueEn pratique
    26. 26. PlanPlan • Dé finitions: syndrome mé tabolique,Dé finitions: syndrome mé tabolique, insulinoré sistance, NAFLDinsulinoré sistance, NAFLD • FDR mé taboliques et progression deFDR mé taboliques et progression de l’hé patite Cl’hé patite C • Complications extra hé patiques de l’infectionComplications extra hé patiques de l’infection VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2 • Efficacité du traitement antiviralEfficacité du traitement antiviral
    27. 27. Lee M-H et al, J Infect Dis 2012;206:469–477 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 19.8% 12.2% 11.0% Etude de cohorte REVEAL 23 820 adultes, Taiwan, 1 095 sérologie positive; 69,4 % ARN VHC détectable 20 Sérologie positive et ARN détectable Sérologie négative Sérologie positive et ARN indétectable 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 12.8% 1.6% 0.7% Mortalitécumulative(%) p<0.001 en comparant 3 groupes p<0.001 en comparant ARN positif vs ARN indétectable Hépatique Mortalitécumulative(%) p<0.001 en comparant 3 groupes p<0.001 en comparant ARN positif vs ARN indétectable Extra-hépatique Cardio-vasculaire, rénale, cancer Suivi (années) Suivi (années) augmenteaugmente la mortalité hé patique et extra-la mortalité hé patique et extra- hé patiquehé patique
    28. 28. Hill AM, Royaume Uni, AASLD 2014, Abs. 44 Effets de la RVS sur le dé cè s/toute causeEffets de la RVS sur le dé cè s/toute cause :: mé ta-analyse de 34 563 patientsmé ta-analyse de 34 563 patients Mono-infectés 10 études -90 -80 -30 -20 -10 Réductiondurisquededécès% -70 -60 -50 -40 -71 -62 Cirrhoses mono-infectés 3 études -73 -84 Co-infectés VIH VHC 2 études -75 -73 Univarié Multivarié 0
    29. 29. VHC Inflammation chronique Progression fibroseMaladies cardiovasculaires Système nerveux central Cirrhose CHC Insulinorésistance Diabète type 2 Auto-immunité Lympho-prolifération Complications hé patiques etComplications hé patiques et extra-hé patiques de l’infectionextra-hé patiques de l’infection VHCVHC
    30. 30. 170 millions170 millions HCV +HCV + 150 millions150 millions Diabète type 2Diabète type 2 Hé patite C et diabè teHé patite C et diabè te
    31. 31. Pré valence du diabè te dansPré valence du diabè te dans l’hé patite Cl’hé patite C NN Population é tudié ePopulation é tudié e VHCVHC Contrô lesContrô les AllisonAllison 100100 cirrhosescirrhoses 50%50% 9%9% GrimberGrimber tt 304304 hé patopathieshé patopathies 24%24% 9%9% MasonMason 11171117 hé patites viraleshé patites virales 21%21% 12%12% CaroniaCaronia 12321232 cirrhoses viralescirrhoses virales 23,6%23,6% 9,4%9,4%
    32. 32. Pré valence de l’infection VHC dans lePré valence de l’infection VHC dans le diabè tediabè te NN PopulationPopulation é tudié eé tudié e Diabè tiquesDiabè tiques Contrô lesContrô les MasonMason 594 diabè te594 diabè te 377 thyroide377 thyroide 4,2%4,2% 1,6%1,6% OkanOkan 692 diabè te692 diabè te 1014 don sang1014 don sang 7,5%7,5% 0,1%0,1% SangiorgioSangiorgio 1514 diabè te1514 diabè te 7,6%7,6% -- SimoSimo 176 diabè te176 diabè te 6172 don sang6172 don sang 11,5%11,5% 2,5%2,5%
    33. 33. Infection VHC et risque de diabè teInfection VHC et risque de diabè te Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=14)Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=14) White DL et al, J Hepatol 2008
    34. 34. Infection VHC et risque deInfection VHC et risque de diabè te/VHBdiabè te/VHB Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=8)Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=8)
    35. 35. Degré insulinorésistance: HCVDegré insulinorésistance: HCV versusversus HBVHBV (Appariés:(Appariés: Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose)Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose) 0 10 20 30 40 HBV n=80 HCV n=240 5 % 35 % HOMA-IR>3(%)HOMA-IR>3(%) P < 0.001P < 0.001 Moucari et al. Gastroenterology (in press) 462 patients HCV non diabè tiques: HOMA > 3 chez 32%
    36. 36. Insulinoré sistance chez les sourisInsulinoré sistance chez les souris transgeniques exprimant la proté ine core dutransgeniques exprimant la proté ine core du virus Cvirus C Shintani et al. Gastroenterology 2004 Insulin tolerance test Role du TNF-α
    37. 37. 0 0,5 1 1,5 2 MeanSerumHCVRNA(10MeanSerumHCVRNA(1066 IU/ml)IU/ml) 0.940 1.350 1.98 HOMA-IR < 2HOMA-IR < 2 2 < HOMA-IR < 42 < HOMA-IR < 4 HOMA-IRHOMA-IR ≥≥ 44 Le degré d’insulinorésistance dépend de laLe degré d’insulinorésistance dépend de la charge viralecharge virale P = 0.007P = 0.007 IR: 22/145 (15 %) – Genotypes 1 or 4: 21/22 (96 %) 145 Patients: BMI < 25 kg/m145 Patients: BMI < 25 kg/m22 & Fibrosis (F0-F1)& Fibrosis (F0-F1) Moucari et al. Gastroenterology in press
    38. 38. HOMA et IL28BHOMA et IL28B Stattermayer F, J Hepatol 2012
    39. 39. L’éradication du VHC amélioreL’éradication du VHC améliore l’insulinosensibilitél’insulinosensibilité 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 0 6 12 18 SVR RR NR HOMA Month Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005 PegIFN+Riba
    40. 40. Charge virale et HOMA chez lesCharge virale et HOMA chez les patients traité s par AVDpatients traité s par AVD Moucari R et al. Gut 2012
    41. 41. 2842 HCV patients treated with IFN±Riba Araze Y, Hepatology 2009 La réponse virologique soutenueLa réponse virologique soutenue diminue l’incidence du diabète de type 2diminue l’incidence du diabète de type 2
    42. 42. Impact du traitement antiviral sur lesImpact du traitement antiviral sur les complications lié es au diabè te chez lescomplications lié es au diabè te chez les patients VHCpatients VHC Infarctus cerebralAccident coronarien Insuffisance rénale terminale Hsu YC et al. Hepatology 2014; 59:1293-1302
    43. 43. PlanPlan • Dé finitions: syndrome mé tabolique,Dé finitions: syndrome mé tabolique, insulinoré sistance, NAFLDinsulinoré sistance, NAFLD • FDR mé taboliques et progression deFDR mé taboliques et progression de l’hé patite Cl’hé patite C • Complications extra hé patiques de l’infectionComplications extra hé patiques de l’infection VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2 • Efficacité du traitement antiviralEfficacité du traitement antiviral
    44. 44. Bithé rapie pé gylé eBithé rapie pé gylé e Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005 %deréponseprolongée 13 patients infecté s par le gé notype 1, traité s pendant 12 mois par bithé rap 0 10 20 30 40 50 60 70 HOMA<2 HOMA 2-4 HOMA>4
    45. 45. Combinaison d’AVD sans IFNCombinaison d’AVD sans IFN Afdhal N, et al. N Engl J Med 2014 Absence of Cirrhosis Cirrhosis 179/179 32/33 178/178 33/33 181/182 31/32 179/179 36/36 SVR12(%) 12 Weeks 24 Weeks LDV/SOF + RBV LDV/SOF + RBVLDV/SOF LDV/SOF
    46. 46. Sofo/ledipasvir 12 vs 24 semaines chez lesSofo/ledipasvir 12 vs 24 semaines chez les patients cirrhotiques G1 en é chec de traitementpatients cirrhotiques G1 en é chec de traitement par IPpar IP 75/7774/77 LDV/SOF 24 sem. LDV/SOF + RBV 12 sem. Bourlière M , France, AASLD 2014, Abs. LB-6 actualisé
    47. 47. 100% 20% 10% Screened and treated Cured All HCV patients PEG-IFN/RBV 100% 20% 95% SVR 19% 100% 90% 85% 95% SVR and improved screening Courtesy M. Manns
    48. 48. Take Home MessageTake Home Message • Les facteurs mé taboliques, en particulier leLes facteurs mé taboliques, en particulier le diabè te de type 2, favorisent la progressiondiabè te de type 2, favorisent la progression de la fibrose et la survenue du CHC chez lesde la fibrose et la survenue du CHC chez les patients atteints d’hé patite C.patients atteints d’hé patite C. • Leur pré sence justifie une surveillanceLeur pré sence justifie une surveillance rapproché e des patients et doit faire discuterrapproché e des patients et doit faire discuter l’indication du traitement anti viral (+ leurl’indication du traitement anti viral (+ leur correction).correction). • Les donné es cliniques et expé rimentalesLes donné es cliniques et expé rimentales suggè rent que le VHC est diabè togè ne.suggè rent que le VHC est diabè togè ne. • Les facteurs mé taboliques n’ont pasLes facteurs mé taboliques n’ont pas d’influence sur l’efficacité des traitementsd’influence sur l’efficacité des traitements sans interfé ron.sans interfé ron.

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