HCV, obé sité , diabè te et
insulinoré sistance
Lawrence Serfaty
Service d’Hé patologie
Saint-Antoine
UMR-S 938
UPMC
Plan
•

Dé finitions: syndrome mé tabolique,
insulinoré sistance, NASH

•
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VHC et sté atose
VHC et diabè te
Fibrogé ...
Le syndrome
mé tabolique
Dé finition IDF 2005
Obésité abdominale ≥ 94 cm H, 80 cm F
et au moins deux critères:
• TG ≥ 1,7 ...
Ré partition de la population adulte par
niveau d’IMC en 2006

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Pas de
surpoids
58,4%

Source:
Trust for
America's
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Progression de l'obé sité depuis
1997
1997 : 8,2 %

+ 17%

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+ 17,7
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+ 9,7%

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Evolution du tour de taille depuis 1997
Hommes

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La ré sistance à l’insuline :
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Evaluation
Formules simples mais grossiè res
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Sté atose non alcoolique (NAFLD)
Dé finition

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Stéatose hépatique :
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de triglycérides

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Stéatose: 46%

NASH: 12%

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Physiopathologie
du syndrome
mé tabolique
HCV, sté atose et insulinoresistance:
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HCV

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Insulinoré sistance

Syndrome mé tabolique
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l’hé patite C et dans les autres
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La sté atose est corré lé e à la charge
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Fartoux et al Gut 2005
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Deux types de sté atose dans
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Insulinoré sistance
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Insulin resistance and steatosis
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Infection VHC et risque de
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Insulinoré sistance chez les souris
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L’éradication du VHC améliore
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Genotype 1
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Genotype specific inhibition of insulin
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Le degré d’insulinorésistance dépend de la
charge virale

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HCV, sté atose et insulinoresistance:
une relation complexe
HCV
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HOMA et IL28B

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progression de la fibrose,
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Le diabè te est un facteur de risque de
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La sté atose mé tabolique est un
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fibrose

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Steatosis-fibrosis :
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Steatosis

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Probabilité de progression de
fibrose entre 2 biopsies du foie

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de progression de la fibrose
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NASH et fibrose

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Impact du diabè te de type 2 sur le risque de
survenue du carcinome hé patocellulaire au
cours de l’hé patite C
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Sté atose, insulinoré sistance et
ré ponse au traitement
Facteurs mé taboliques et ré ponse
au traitement antiviral

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Insulinoré sistance
Surpoids et ré ponse au
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Sexe masculin

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11,7

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0,15

Obé sité (BMI>30)

...
La sté atose est un facteur de ré sistance
au traitement chez les patients gé notype
non 3
- 1428 patients traité s pendan...
L’insulinoré sistance est un facteur
indé pendant de ré ponse à la
bithé rapie
% de ré ponse prolongé e

13 patients infec...
Impact du HOMA sur la RVS:
Mé taanalyse

Deltenre et al. J Hepatol 2011
Impact du HOMA sur la RVS
Mé taanalyse

•

HOMA > ou < 2: diffé rence moyenne de taux de
SVR
 Tous gé notype: - 22,2% (IC...
Optimisation de la bithé rapie
pé gylé e par un traitement
insulinosensibilisant ?

Serfaty L. Hepato Gastro 2011
Facteurs pré dictifs trithé rapie
té lé pré vir (ADVANCE)

< vs >
40 ans

Caucasien
vs Africain

1a vs 1b

F0/2 vs F3/4

<...
Facteurs pré dictifs trithé rapie
bocé pré vir (SPRINT-2/RESPOND-2)

Poordad et al. Gastroenterology 2012
Trithé rapie té laprevir
Ré ponse virologique en fonction du HOM A

Serfaty L et al. Gut 2012
Trithé rapie té lapré vir
Baisse de la charge virale à S4 en fonction du HOM A

Serfaty L et al. Gut 2012
En ré sumé
VHC

Génotype 3

Génotype 1
TNF-α

Résistance
bithérapie

SOCS

Stéatose

Insulinorésistance

Stress
oxydatif

...
En pratique
•

Recherche d’une insulinoré sistance chez le patient
VHC:
 É lé ments du syndrome mé tabolique: TT, TA, G, ...
Combinaisons sans interféron ≠ 90% de guérison
358 patients G1 naï fs

90 G1 ré pondeurs nuls

%RVS

Duré e tt: 8 sem

12 ...
Génotype 2/3: Sofosbuvir/RBV vs PEG/RBV
(FISSION)
n=499, naifs tt, 20% cirrhose

%SVR12

70

183

67

176

Lawitz E et al,...
L’é radication virale est associé e à un
bé né fice
hé patique, mé tabolique et…
cardiovasculaire

+

Eradication virale

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  • In a recent study, Kumar et al have studied the impact of antiviral therapy on steatosis according to genotypes and response to treatment. As you can see on these figures, patients infected with genotype 3, it means viral steatosis, had significant improvement of steatosis in case of virological response, wherea patients infected with genotype 1, it means metabolic steatosis, had no such improvement whatever the response.
  • In favour of the interaction between HCV and apo B, Perlemuter et al have shown in transgenic mice expressing HCV core protein that microsomal triglyceride transfer protein was inhibited, leading to impaired VLDL secretion and steatosis.
  • A number of cross sectional studies have shown that steatosis was associated with more severe fibrosis in chronic hepatitis C, independently from other risk factors.
  • © This slide is made available for non-commercial use only. Please note that permission may be required for re-use of images in which the copyright is owned by a third party.
    Cumulative development rate of HCC based on the difference of (A) TAI, (B) sex, (C) diabetic state, and (D) mean HbA1c level during follow‐up in T2DM patients.
  • This figure shows you rates of sustained virologic response according to genotypes and steatosis in our 3 studies. In the two studies with genotype 1 patients, steatosis was associated with significantly lower rate of response. In the 2 studies with genotype 2 patients, steatosis was also predictive of lower rate of response. As expected, in patients infected with genotype 3, steatosis was not predictive of the response rate. In all studies, steatosis was an independent risk factor of bad response in genotype 1 and genotype 2 patients.
  • This figure shows you rates of sustained virologic response according to genotypes and steatosis in our 3 studies. In the two studies with genotype 1 patients, steatosis was associated with significantly lower rate of response. In the 2 studies with genotype 2 patients, steatosis was also predictive of lower rate of response. As expected, in patients infected with genotype 3, steatosis was not predictive of the response rate. In all studies, steatosis was an independent risk factor of bad response in genotype 1 and genotype 2 patients.
  • The pathogenic link between steatosis and fibrosis could be oxidative stress.
    According to the two hits hypothesis, steatosis could increase the sensitivity of hepatocytes to oxidative stress, the second hit being HCV itself or environemental factors such as alcohol, dru…and therefore could favor fibrogenesis through lipid peroxidation.
  • Serfaty l hcv obdiabinsulin 2014

    1. 1. HCV, obé sité , diabè te et insulinoré sistance Lawrence Serfaty Service d’Hé patologie Saint-Antoine UMR-S 938 UPMC
    2. 2. Plan • Dé finitions: syndrome mé tabolique, insulinoré sistance, NASH • • • • VHC et sté atose VHC et diabè te Fibrogé nè se et facteurs mé tabolique Traitement antiviral
    3. 3. Le syndrome mé tabolique Dé finition IDF 2005 Obésité abdominale ≥ 94 cm H, 80 cm F et au moins deux critères: • TG ≥ 1,7 mmol/l • HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F • TA ≥ 130/85 ou traitement • G à jeun ≥ 5,6 mmol/l ou D2T Alberti Lancet 2005
    4. 4. Ré partition de la population adulte par niveau d’IMC en 2006 USA Pas de surpoids 58,4% Source: Trust for America's Health 2005 Surpoids 29,2 % 24% 60% Obé sité modé ré e 11,6 % 53,5% 29,2% 9,4% 4,9% Moins de 18,5 Obé sité 12,4 % 18,5 à 24,9 25,0 à 29,9 30,0 à 34,9 3% Obé sité massive 2,2% 0,8% 35,0 à 39,9 40,0 ou plus Obé sité et surpoids : 41,6 % Enquête ObEpi 2006
    5. 5. Progression de l'obé sité depuis 1997 1997 : 8,2 % + 17% 2000 : 9,6 % + 17,7 2003 : 11,3 % % 2006 : 12,4 % + 9,7% Augmentation moyenne relative de l’obésité par an = + 5,7 % Enquête ObEpi 2006
    6. 6. Evolution du tour de taille depuis 1997 Hommes Femme 1997 90,5 cm 79,2 s cm + 1,2 cm + 1,9 cm 2000 91,7 cm 81,1 cm + 0,8 cm + 1,2 cm 2003 92,5 cm 82,3 cm 2006 92,9 cm + 0,4 cm 83,7 cm + 1,4 cm en 9 ans , 4 cm 2 en 9 ans , 5 cm 4 Enquête ObEpi 2006
    7. 7. La ré sistance à l’insuline : dé finition et é valuation • Dé finition : diminution de la ré ponse à l ’insuline  soit ré ponse biologique normale requé rant une quantité d’insuline é levé e (normoglycé mie au prix d’un hyperinsulinisme).  soit ré ponse biologique insuffisante pour l’insuliné mie (intolé rance au glucose ou diabè te avec des insuliné mies é levé es). • Situation fré quente :  syndrome mé tabolique, obé sité andro ï de, diabè te de type 2 • Elle est dé tecté e par :  Hyperinsuliné mie en regard de la glycé mie normoglycé mie ou intolé rance au glucose) • (si Elle est mesuré e rarement par les mé thodes de ré fé rence:  Clamp euglycé mique hyperinsulinique
    8. 8. Evaluation Formules simples mais grossiè res • • Formules mathé matiques basé es sur des pré lè vements à jeun Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance HOMA: Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5 ré sistance à l’insuline si > 3 • Quantitative Insulin Check Index QUICKI : 1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)]) HGPO : Bon compromis • • • Formules mathé matiques basé es sur les pré lè vements de glycé mie et d’insuliné mie aux diffé rents temps de l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min) Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1] Bien corré lé e au clamp
    9. 9. Sté atose non alcoolique (NAFLD) Dé finition • Stéatose hépatique : accumulation intrahépatocytaire de triglycérides • Stéato-hépatite Non Alcoolique (NASH) : Stéatose + lésions nécrotico-inflammatoire (10 à 20 % des cas) • 1ère cause: obésité • Elément du syndrome d’insulinorésistance Marchesini Hepatology 2003
    10. 10. Prévalence dans la population générale: US Stéatose: 46% NASH: 12% Cirrhose: 3% Williams CD et al, Gastroenterology 2011
    11. 11. Physiopathologie du syndrome mé tabolique
    12. 12. HCV, sté atose et insulinoresistance: une relation complexe HCV Sté atose Insulinoré sistance Syndrome mé tabolique
    13. 13. Pré valence de la sté atose dans l’hé patite C et dans les autres hé patopathies n Bach Lefkowitch Czaja Serfaty Rozario 50 161 60 100 127 HCV 72 % 69 % 52 % 76% 62% * Chronic hepatitis B or autoimmune liver disease Té moins* 19 % 43 % 22 % 20% 50%
    14. 14. Facteurs indé pendants associé s à la sté atose N=3068 OR 95%IC Genotype 3 4.24 3.38-5.34 Diabè te 1.62 1.15-2.3 Alcool 1.41 1.09-1.83 BMI 1.12 1.10-1.15 Age 1.02 1.01-1.03 Leandro et al, Gastroenterology 2006
    15. 15. La sté atose est corré lé e au degré d ’insulinoré sistance chez les patients gé notype 1 Fartoux et al Gut 2005
    16. 16. La sté atose est corré lé e à la charge virale chez les patients gé notype 3 Fartoux et al Gut 2005
    17. 17. Ré gression de la sté atose aprè s é radication virale chez les patients gé notype 3 Kumar et al, Hepatology 2002
    18. 18. Inhibition de l’activité microsomal triglyceride transfer protein (MTTP) chez la souris transgé nique exprimant la proté ine core du VHC TG Assembly Apo B + MTTP HCV core Impaired VLDL secretion Intracytoplasmic TG storage Steatosis Perlemuter et al. FASEB J 2002.
    19. 19. Deux types de sté atose dans l’hé patite C Sté atose mé tabolique Insulinoré sistance Surpoids HCV Surpoids Sté atose virale (viré mie) Diabète Stéatose Alcool Genotype 3 Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000 Adinolfi et al, Hepatology 2001 Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002 Monto et al, Hepatology 2002 Poynard et al, Hepatology 2003
    20. 20. Sté atose et polymorphismes gé né tiques Auteurs Nombre patients Type sté atose Polymorphismes Tillmann 325 Gé notype 1 IL28B Trépo 537 Gé notypes non 3 PNPLA3 Valenti 325 + 494 Gé notypes non 3 PNPLA3 Ohnishi 153 Gé notype 1b IL28B Clark 972 Gé notype 1 IL28B, PNPLA3 Cai 626 Gé notypes non 3 PNPLA3, IL28B, PPARg Gé notype 3 MTTP Tillmann HL, J Hepatol 2011 Valenti L, Hepatology 2011 Clark PJ, Dig Dis Sci 2012 Trepo E, Hepatology 2011 Ohnishi M, J Gastroenterol 2012 Cai T, J Hepatol 2011
    21. 21. NASH et hé patite C • 278 patients, une hé patite C prouvé e histologiquement:    HCV HCV HCV seul = 57% + sté atose = 34% + NASH = 9% Bedossa P et al, Hepatology 2007
    22. 22. Insulin resistance and steatosis according to genotype VASH (Viral Associated Steato-Hepatitis) Bedossa P et al, Hepatology 2007
    23. 23. Types de sté atose en fonction du gé notype Non genotype 3 Unclassified Genotype 3 Unclassified Viral Metabolic Metabolic Viral Poynard et al, Hepatology 2001
    24. 24. Deux types de sté atose dans l’hé patite C ? Sté atose mé tabolique Insulinoré sistance Surpoids Surpoids Sté atose virale (viré mie) Diabète Stéatose Alcool HCV Genotype 3 Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000 Adinolfi et al, Hepatology 2001 Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002 Monto et al, Hepatology 2002 Poynard et al, Hepatology 2003
    25. 25. Hé patite C et diabè te 170 millions HCV + 150 millions Diabète type 2
    26. 26. Pré valence du diabè te dans l’hé patite C N Population é tudié e VHC Contrô les 100 cirrhoses 50% 9% 304 hé patopathies 24% 9% Mason 1117 hé patites virales 21% 12% Caronia 1232 cirrhoses virales 23,6% 9,4% Allison Grimber t
    27. 27. Pré valence de l’infection VHC dans le diabè te N Population é tudié e Mason Okan Sangiorgio Simo Diabè tiques Contrô les 594 diabè te 377 thyroide 4,2% 1,6% 692 diabè te 1014 don sang 7,5% 0,1% 1514 diabè te 7,6% - 176 diabè te 6172 don sang 11,5% 2,5%
    28. 28. Infection VHC et risque de diabè te M é ta analyse é tudes ré trospectives (n=14) White DL et al, J Hepatol 2008
    29. 29. Infection VHC et risque de diabè te/VHB Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=8)
    30. 30. Insulinorésistance: HCV versus HBV (Appariés: Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose) 462 patients HCV non diabè tiques: HOMA > 3 chez 32% 35 % HOMA-IR > 3 (%) 40 30 P < 0.001 20 10 5% 0 HBV n=80 HCV n=240 Moucari et al. Gastroenterology (in press)
    31. 31. Insulinoré sistance chez les souris transgeniques exprimant la proté ine core du virus C Insulin tolerance test Role du TNF-α Shintani et al. Gastroenterology 2004
    32. 32. L’éradication du VHC améliore l’insulinosensibilité PegIFN+Riba HOMA 4 3,5 3 2,5 SVR RR NR 2 1,5 1 0,5 0 0 6 12 18 Month Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
    33. 33. Sustained virological response reduces incidence of onset of type 2 diabetes in chronic hepatitis C 2842 HCV patients treated with IFN±Riba Araze Y, Hepatology 2009
    34. 34. L’insulinorésistance est génotype spécifique Genotype 1 Genotype 3 Hui et al. Gastroenterology 2004 Moucari et al. Gastroenterology in press
    35. 35. Genotype specific inhibition of insulin signaling Pazienza et al, Hepatology 2007;45:1164-1171
    36. 36. Le degré d’insulinorésistance dépend de la charge virale Mean Serum HCV RNA (10 6 IU/ml) 145 Patients: BMI < 25 kg/m2 & Fibrosis (F0-F1) IR: 22/145 (15 %) – Genotypes 1 or 4: 21/22 (96 %) 1.98 2 P = 0.007 1,5 1 1.350 0.940 0,5 0 HOMA-IR < 2 2 < HOMA-IR < 4 HOMA-IR ≥ 4 Moucari et al. Gastroenterology in press
    37. 37. HCV, sté atose et insulinoresistance: une relation complexe HCV Génotype 3 Sté atose Génotype 1 Insulinoré sistance Syndrome mé tabolique
    38. 38. HOMA et IL28B Stattermayer F, J Hepatol 2012
    39. 39. Insulinoré sistance, sté atose et progression de la fibrose, carcinome hé patocellulaire
    40. 40. Le surpoids est facteur de risque de fibrose BMI 29 28 27 26 25 24 23 22 Grade 0 Grade 1 Grade 2 Fibrose Grade 3/4 Hourigan et al. Hepatology 2001
    41. 41. Le diabè te est un facteur de risque de fibrose High glycemia Normal glycemia Ratziu et al. J Hepatol 2003
    42. 42. La sté atose mé tabolique est un facteur de risque indé pendant de fibrose Hourrigan et al, Hepatology 1999 Adinolfi et al, Hepatology 2001 Fartoux et al, Gut 2005 Monto et al, Hepatology 2002 Rubbia-Brandt et al, Gut 2004 Massard et al, J Hepatol 2006
    43. 43. Steatosis-fibrosis : a complex relationship Steatosis Inflammation Apoptosis Insulin resistance Stellate cells Oxidative stress Cytokines Fibrogenesis CTGF
    44. 44. Probabilité de progression de fibrose entre 2 biopsies du foie La sté atose est un facteur de progression de la fibrose - n=135 hépatites minimes (≤A1F1) - 2 biopsies à 61 mois d’intervalle - progression fibrose = F3/F4 1 Stéatose 0.8 > 30% 0.6 10-30% 0.4 5-10% 0.2 < 5% 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois Fartoux et al. Hepatology 2005
    45. 45. NASH et fibrose % patie nts F3-F 4 278 patients, une hé patite C prouvé e histologiquement 60 50 40 30 20 10 0 Non stéatose Stéatose pure NASH Bedossa et al. Hepatology 2007
    46. 46. Sté atose + consommation d’alcool chez le patient VHC Progression rate of fibrosis 0.6 * 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Alcohol < 20g > 20g Steatosis < 20g > 20g Steatosis> Serfaty et al, Am J Gastroenterol 2002
    47. 47. La sé vé rité de la fibrose est corré lé e au degré d’insulinoré sistance N = 600 VHC HOMA-IR (moy±DS) 6 p<0.001 5 4.5 4 3.2 3 2.6 2 2.2 0.28 F0-F1 0.28 0.26 F2 F3 Fibrose (Metavir) 0.25 (p=0.9) F4 Moucari R et al. EASL 2007
    48. 48. Perte pondé rale et fibrose chez les patients VHC n=19 patients VHC, BMI 30, sté atose 3 6 Stage of Fibrosis Grade of Steatosis 3-6 mois= -6 kg 2 1 5 4 3 2 1 0 0 Pre HOMA 4,2 Post Pre Post 2,5 Hickman IJ et al, Gut 2002
    49. 49. Impact du diabè te de type 2 sur le risque de survenue du carcinome hé patocellulaire au cours de l’hé patite C 4302 patient VHC traité s par interfé ron Le diabè te é tait un facteur de risque indé pendant du stade d Arase Y et al. Hepatology 2013
    50. 50. Sté atose, insulinoré sistance et ré ponse au traitement
    51. 51. Facteurs mé taboliques et ré ponse au traitement antiviral • • • BM I Sté atose mé tabolique Insulinoré sistance
    52. 52. Surpoids et ré ponse au traitement Odds ratio Sexe masculin 0,35 Genotype 2/3 11,7 Cirrhose 0,15 Obé sité (BMI>30) 0,24 Bressler et al. hepatology 2003
    53. 53. La sté atose est un facteur de ré sistance au traitement chez les patients gé notype non 3 - 1428 patients traité s pendant 12 mois par IFN/PegIFN α2b + ribavirine - sté atose > 5%: 63% %RVS 100 90 80 70 60 Non stéatose Stéatose 50 40 30 - 22% 20 10 0 Génotype 1 Génotype 2 Génotype 3 Poynard et al. Hepatology 2003
    54. 54. L’insulinoré sistance est un facteur indé pendant de ré ponse à la bithé rapie % de ré ponse prolongé e 13 patients infecté s par le gé notype 1, traité s pendant 12 mois par bithé rap 70 60 50 40 30 20 10 0 HOMA<2 HOMA 2-4 HOMA>4 Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
    55. 55. Impact du HOMA sur la RVS: Mé taanalyse Deltenre et al. J Hepatol 2011
    56. 56. Impact du HOMA sur la RVS Mé taanalyse • HOMA > ou < 2: diffé rence moyenne de taux de SVR  Tous gé notype: - 22,2% (IC -35,1% à -9.4%, p <0,001)  Gé notype 1: - 11,3% (IC -22,6% à -3.4%, p =0,05). Deltenre et al. J Hepatol 2011
    57. 57. Optimisation de la bithé rapie pé gylé e par un traitement insulinosensibilisant ? Serfaty L. Hepato Gastro 2011
    58. 58. Facteurs pré dictifs trithé rapie té lé pré vir (ADVANCE) < vs > 40 ans Caucasien vs Africain 1a vs 1b F0/2 vs F3/4 < vs > 30 Jacobson I et al. NEJM 2011
    59. 59. Facteurs pré dictifs trithé rapie bocé pré vir (SPRINT-2/RESPOND-2) Poordad et al. Gastroenterology 2012
    60. 60. Trithé rapie té laprevir Ré ponse virologique en fonction du HOM A Serfaty L et al. Gut 2012
    61. 61. Trithé rapie té lapré vir Baisse de la charge virale à S4 en fonction du HOM A Serfaty L et al. Gut 2012
    62. 62. En ré sumé VHC Génotype 3 Génotype 1 TNF-α Résistance bithérapie SOCS Stéatose Insulinorésistance Stress oxydatif CTGF Fibrose Diabète Type 2
    63. 63. En pratique • Recherche d’une insulinoré sistance chez le patient VHC:  É lé ments du syndrome mé tabolique: TT, TA, G, TG, HDL  HOMA, QUICKI: insuliné mie ajeun ± HGPO  Sté atose: é chographie, scanner, steatotest, NASH test, ± PBH • Correction des facteurs de risque mé tabolique  Ré gime + exercice  Equilibre du diabè te
    64. 64. Combinaisons sans interféron ≠ 90% de guérison 358 patients G1 naï fs 90 G1 ré pondeurs nuls %RVS Duré e tt: 8 sem 12 sem 12 sem Kowdley K et al, AASLD 2012
    65. 65. Génotype 2/3: Sofosbuvir/RBV vs PEG/RBV (FISSION) n=499, naifs tt, 20% cirrhose %SVR12 70 183 67 176 Lawitz E et al, NEJM 2013
    66. 66. L’é radication virale est associé e à un bé né fice hé patique, mé tabolique et… cardiovasculaire + Eradication virale Insulinorésistance - Diabète Complications cardiovasculaires

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