VHB et VHC chez l’hémodialysé et le greffé rénal Dr Dominique Thabut  AP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie Hôpital Pi...
Plan <ul><li>Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux </li><...
Plan <ul><li>Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux </li><...
Introduction <ul><li>Interactions fréquentes entre hépatites virales, hémodialyse et transplantation rénale </li></ul><ul>...
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Prévalence de l'hépatite B chez les greffés rénaux Auteur Bang Hanafusa Mathurin Année 1995 1998  1999 % AgHBs+ 14% 3,2% 2...
Prévalence de l'hépatite C chez les patients ayant une IR terminale Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004
Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux Auteur Conway  Bang Genesca Cisterne Haem Hanafusa Mathurin Finelli Ann...
Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux Auteur Conway  Bang Genesca Cisterne Haem Hanafusa Mathurin Finelli Ann...
VHC Greffe rein Cirrhose Récidive post-TH VHC Greffon hépatique + immunosuppression Greffe foie Hépatite +/- sévère Surmor...
Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal <ul><li>Menaces sur le pronostic vital </li></ul><ul><li>Menaces su...
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Impact des hépatites B et C sur la survie des transplantés rénaux Non significatif Roth, Kidney Int 1994 Pol, Lancet 1990 ...
Mathurin , Hepatology 1999 Causes de mortalité après transplantation rénale à la Pitié-Salpêtrière
Impact des hépatites B et C sur la survie après transplantation rénale
Mathurin , Hepatology 1999 Impact de des hépatites B et C sur la   survie après transplantation rénale Patients  appariés ...
Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal <ul><li>Menaces sur le pronostic vital </li></ul><ul><ul><li>Cirrho...
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Fornairon , Transplantation 1996 Progression histologique de l’hépatite B après transplantation rénale
 
<ul><li>Etude de la vitesse de progression de la fibrose estimée sur 2 biopsies espacées de 3 ans, toutes prélevées dans l...
Alric, Gastroenterology 2002 ** ** * * 0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 VPF (U Metavir/an) Estimation d'après la 1ere biopsie Esti...
Histoire naturelle de l’hépatite C chez les transplantés rénaux : discordances conséquences d’un biais de sélection ? Pas ...
DEATH Intérêt des techniques non-invasives +++
Mean length : 19  ± 7 mm; mean  portal spaces n : 14 ± 7; 50 patients (45%)  ≥  F2 Biochemical markers (FibroTest) in rena...
1 - Specificity 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Biochemical markers (FibroTest) in renal situations Varaut et ...
Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal <ul><li>Menaces sur le pronostic vital </li></ul><ul><ul><li>Cirrho...
Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal <ul><li>Menaces sur le pronostic rénal </li></ul><ul><ul><li>Glomér...
Survie du  greffon  après transplantation rénale Mathurin , Hepatology 1999
<ul><li>« The NIH Consensus Statement on management of hepatitis C currently lists renal transplant as a contraindication ...
Hépatite virale chez un candidat à une transplantation rénale: ce qu’il FAUT faire <ul><ul><li>Tout candidat à la transpla...
Plan <ul><li>Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux </li><...
<ul><li>L’indication du traitement dépend de l’état hépatique et du statut greffé/non greffé </li></ul><ul><li>Tous les tr...
Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal et/ou le dialysé  <ul><li>Préhistoire </li></ul><ul><ul><li>Interféron alp...
Indications et Posologies  du traitement anti-VHB <ul><li>Insuffisants rénaux/dialysés </li></ul><ul><ul><li>Traitement in...
Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal : Lamivudine <ul><li>Ancien traitement de première intention </li></ul><ul...
Echappement à la Lamivudine Fontaine, Transplantation 2000
 
Efficacité et tolérance de l’adéfovir chez le greffé rénal et l’hémodialysé Fontaine, Transplantation 2005 -5,5 Log
Efficacité et tolérance de l’entécavir chez le greffé rénal et hépatique <ul><li>10 malades (8 greffés rénaux) </li></ul><...
Traitement Préemptif: attendre la détection de l’HBV-DNA (a) est une stratégie efficace   Survie globale Survie du greffon...
Traitement Préemptif: attendre la détection de l’HBV-DNA (a) est une stratégie efficace   <ul><li>Le traitement Préventif ...
Stratégie thérapeutique de l’hépatite B pré et post transplantation rénale, Résumé  <ul><li>Traitement classique avant la ...
Plan <ul><li>Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux </li><...
VHC en pré-greffe: Les traitements du passé <ul><li>IFN en monothérapie: 32-71% de SVR </li></ul><ul><li>PEG interféron en...
PegIFN-α2a (PEGASYS ® ) 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 0 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480 528 Time [h] PEGASYS ®  Conc. ...
PegIFN-α2a (PEGASYS ® ) <ul><li>Pas de relation entre cinétique  PegIFN-α2a et ClCréat </li></ul><ul><li>Utilisation de do...
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Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice 23 patients dialysés HCV Drugs* Median doses** Median  α2a - PegIFN  dose 180 µg/w...
Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice * qualitative PCR negative at week 4 ,  ** 2 logs drop in HCVRNA at week 12, ***  ...
Side effects Deltenre, et al. Hepatology 2006:44;329A *  after 1 and 4 months,  **  after 2 months First 14 patients Trans...
2 periods of treatment <ul><li>First 14 patients </li></ul><ul><ul><li>Increase in EPO > HB fall </li></ul></ul><ul><ul><l...
Variation in median EPO doses* during treatment *  Equivalent of r-HuEPO α or  β : r-HuEPO α or  β  (Eprex® or Neorecormon...
Changes in median hemoglobin levels during treatment
p=0.01 *   after 1 and 4 months,   **   after 2 months,  ***   unrelated to antiviral treatment Side effects First 14 pati...
 
<ul><li>Coopération hépatologue/néphrologue +++ </li></ul><ul><li>Ne pas diminuer les doses </li></ul><ul><li>Monitorage H...
Traitement de l’hépatite C par l’interféron après transplantation rénale Auteur Hanafusa Ichikawa Izopet Monteon Rostaing ...
<ul><li>« The NIH Consensus Statement on management of hepatitis C currently lists renal transplant as a contraindication ...
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2 questions en une … <ul><li>Qu’est-ce qu’un non-répondeur ? </li></ul><ul><li>Un non-répondeur en 2008 le sera-t-il en 20...
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Traitement Anti-VHC 1986-2002  Adapté de  Strader et al. Hepatology. 2004;39(4):1147-1171. RVS (%) IFN 6 mois IFN+RBV 6 mo...
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TMC435350: HCV GT1 Naifs Manns MP, et al.  AASLD 2008. 1 wk  3 wks 24 or 48 wks 4 wks 200 QD:PBO (9:3) 435 + PEG - IFN  +R...
Conclusions  <ul><li>HCV: maladie GRAVE chez le greffé rénal </li></ul><ul><li>Faire le bilan et montrer tous les malades ...
Perspectives  <ul><li>Traiter certains greffés par Peg-IFN ?… </li></ul>
 
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Thabut Dialysé Greffé Vhc Vhb

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  • Thabut Dialysé Greffé Vhc Vhb

    1. 1. VHB et VHC chez l’hémodialysé et le greffé rénal Dr Dominique Thabut AP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
    2. 2. Plan <ul><li>Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux </li></ul><ul><li>Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe </li></ul><ul><li>Traitement du VHC en pré et en post-greffe </li></ul><ul><li>F aut-il greffer le malade VHC non-répondeur en 2008 ? </li></ul>
    3. 3. Plan <ul><li>Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux </li></ul><ul><li>Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe </li></ul><ul><li>Traitement du VHC en pré et en post-greffe </li></ul><ul><li>Faut-il greffer le malade VHC non-répondeur en 2008 ? </li></ul>
    4. 4. Introduction <ul><li>Interactions fréquentes entre hépatites virales, hémodialyse et transplantation rénale </li></ul><ul><li>Faible niveau de preuve scientifique </li></ul>
    5. 5. N IVEAU DE PREUVE SCIE NTIFIQUE FOURNI PAR LA LITTERATURE G RADE DES RECOMMANDATIONS Niveau A - Essais c omparatifs randomisés de forte puissance - Méta - analyses d’essais comparatifs randomisés - Analyse de décision basée sur des études bien menées 1 Preuve scientifique établie Niveau B - Essais comparatifs randomisés de faible puissance - Etudes compa ratives non randomisées bien menées - Etudes de cohorte 2 Présomption scientifique Niveau C - Etudes cas - témoins Niveau D - Etudes comparatives comportant des biais importants - Etudes rétrospectives - Séries de cas - Etudes épidémiologiques descri ptives (transversale, longitudinale) 3 Faible niveau de preuve scientifique
    6. 6. Prévalence de l'hépatite B chez les greffés rénaux Auteur Bang Hanafusa Mathurin Année 1995 1998 1999 % AgHBs+ 14% 3,2% 24,2% 9,1% TR<1982 TR>1982 N - 280 834
    7. 7. Prévalence de l'hépatite C chez les patients ayant une IR terminale Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004
    8. 8. Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux Auteur Conway Bang Genesca Cisterne Haem Hanafusa Mathurin Finelli Année 1992 1995 1995 1996 1996 1998 1999 2002 PCR-VHC+ - - 64% - - - - NC Ac anti-VHC+ 10%* 13%* 46% 24% 29% 29% 26% 7,8% N 343 - 241 346 339 280 834 - * Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
    9. 9. Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux Auteur Conway Bang Genesca Cisterne Haem Hanafusa Mathurin Finelli Année 1992 1995 1995 1996 1996 1998 1999 2002 PCR-VHC+ - - 64% - - - - NC Ac anti-VHC+ 10%* 13%* 46% 24% 29% 29% 26% 7,8% N 343 - 241 346 339 280 834 - * Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération Mode de contamination: DIALYSE En diminution ? Jadoul, Nephrol Dial Transplant 2004
    10. 10. VHC Greffe rein Cirrhose Récidive post-TH VHC Greffon hépatique + immunosuppression Greffe foie Hépatite +/- sévère Surmortalité hépatique ? Greffon rénal + immunosuppression Greffe rein Greffe rein Pas d’hépatite Hépatite peu sévère Greffon cardiaque+ immunosuppression Greffe coeur Dialyse
    11. 11. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal <ul><li>Menaces sur le pronostic vital </li></ul><ul><li>Menaces sur le pronostic rénal </li></ul>
    12. 12. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal <ul><li>Menaces sur le pronostic vital </li></ul><ul><li>Menaces sur le pronostic rénal </li></ul>
    13. 13. Impact des hépatites B et C sur la survie des transplantés rénaux Non significatif Roth, Kidney Int 1994 Pol, Lancet 1990 Knoll, Am J Kidney Dis 1997 Morales, Transplant Proc 1993 Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995 Péjoratif Legendre, Transplantation 1997 Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998 Hanafusa, Transplantation 1998 Mathurin, Hepatology 1999 Long suivi
    14. 14. Mathurin , Hepatology 1999 Causes de mortalité après transplantation rénale à la Pitié-Salpêtrière
    15. 15. Impact des hépatites B et C sur la survie après transplantation rénale
    16. 16. Mathurin , Hepatology 1999 Impact de des hépatites B et C sur la survie après transplantation rénale Patients appariés sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression Hépatite B Hépatite C
    17. 17. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal <ul><li>Menaces sur le pronostic vital </li></ul><ul><ul><li>Cirrhose (+++) </li></ul></ul><ul><ul><li>Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau, Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997) </li></ul></ul><ul><ul><li>Réactivation virale B </li></ul></ul><ul><ul><li>CHC sur foie non cirrhotique (Hiesse, Transplant Proc 1997) </li></ul></ul><ul><ul><li>Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ? </li></ul></ul>
    18. 18. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal <ul><li>Menaces sur le pronostic vital </li></ul><ul><ul><li>Cirrhose (+++) </li></ul></ul>La fibrose progresse-t-elle + vite chez les transplantés rénaux ?
    19. 19. Fornairon , Transplantation 1996 Progression histologique de l’hépatite B après transplantation rénale
    20. 21. <ul><li>Etude de la vitesse de progression de la fibrose estimée sur 2 biopsies espacées de 3 ans, toutes prélevées dans les 7 ans post transplantation rénale </li></ul><ul><li>3 groupes de 30 patients appariés (âge, sexe, alcool, durée de l’hépatite C, génotype) </li></ul><ul><ul><li>Transplantés rénaux (Toulouse) </li></ul></ul><ul><ul><li>Hémodialysés (Toulouse) </li></ul></ul><ul><ul><li>Contrôles (Pitié-Salpêtrière) </li></ul></ul>Alric et al, Gastroenterology 2002 Progression histologique de l’hépatite C après transplantation rénale
    21. 22. Alric, Gastroenterology 2002 ** ** * * 0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 VPF (U Metavir/an) Estimation d'après la 1ere biopsie Estimation d'après la 2e biopsie Transplantés rénaux Hémodialysés Contrôles * p<0,05 ** p<0,05 Progression histologique de l’hépatite C après transplantation rénale
    22. 23. Histoire naturelle de l’hépatite C chez les transplantés rénaux : discordances conséquences d’un biais de sélection ? Pas ou peu de fibrose Hépatite peu sévère VHC Greffon rénal + immunosuppression F2F3/cirrhose Surmortalité hépatique VHC Greffon rénal + immunosuppression Greffe rein
    23. 24. DEATH Intérêt des techniques non-invasives +++
    24. 25. Mean length : 19 ± 7 mm; mean portal spaces n : 14 ± 7; 50 patients (45%) ≥ F2 Biochemical markers (FibroTest) in renal situations Varaut et al. Transplantation 05 Dialysis n = 50 Tx n = 60 Total n = 110 Score < 0.2 NPV (F  1) 21 0.71 14 0.86 35 0.77 Score > 0.6 PPV (F2-4) 4 0.75 13 0.69 17 0.71 % discordance 28 22 25 Diagnostic accuracy 72 78 75
    25. 26. 1 - Specificity 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Biochemical markers (FibroTest) in renal situations Varaut et al. Transplantation 05
    26. 27. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal <ul><li>Menaces sur le pronostic vital </li></ul><ul><ul><li>Cirrhose (+++) </li></ul></ul><ul><ul><li>Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau, Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997) </li></ul></ul><ul><ul><li>Réactivation virale B </li></ul></ul><ul><ul><li>CHC sur foie non cirrhotique (Hiesse, Transplant Proc 1997) </li></ul></ul><ul><ul><li>Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ? </li></ul></ul>
    27. 28. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal <ul><li>Menaces sur le pronostic rénal </li></ul><ul><ul><li>Glomérulopathie liée au VHC ( Rostaing, Transplantation 1995 ; Pascual, Transplantation 1997 ) : récurrente et de novo +++, ou au VHB </li></ul></ul><ul><ul><li>Dysfonction d’origine cardiovasculaire ou liée au diabète ( Bruchfeld, Transplantation 2004 ) </li></ul></ul><ul><ul><li>Hépatotoxicité de l’azathioprine ( Pol, Transplantation 1996 ) </li></ul></ul>
    28. 29. Survie du greffon après transplantation rénale Mathurin , Hepatology 1999
    29. 30. <ul><li>« The NIH Consensus Statement on management of hepatitis C currently lists renal transplant as a contraindication to treatment with interferon » </li></ul>UpToDate 2008 Traiter AVANT la transplantation +++
    30. 31. Hépatite virale chez un candidat à une transplantation rénale: ce qu’il FAUT faire <ul><ul><li>Tout candidat à la transplantation rénale VHC doit avoir une estimation de la fibrose: biopsie hépatique transjugulaire +++, méthodes non invasives </li></ul></ul><ul><ul><li>Envisager transplantation foie+rein si F4 </li></ul></ul><ul><ul><li>Tout candidat à la transplantation rénale VHC doit être traité pour son VHC +++ </li></ul></ul>
    31. 32. Plan <ul><li>Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux </li></ul><ul><li>Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe </li></ul><ul><li>Traitement du VHC en pré et en post-greffe </li></ul><ul><li>Faut-il greffer le malade VHC non-répondeur en 2008 ? </li></ul>
    32. 33. <ul><li>L’indication du traitement dépend de l’état hépatique et du statut greffé/non greffé </li></ul><ul><li>Tous les traitements disponibles et actuels sont utilisables en pré- et post-greffe </li></ul><ul><li>Traiter le malade le + tôt possible, AVANT la greffe, indications larges </li></ul><ul><li>Après la greffe, utilisation d’IFN contre-indiquée </li></ul>Traitement VHB Traitement VHC
    33. 34. Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal et/ou le dialysé <ul><li>Préhistoire </li></ul><ul><ul><li>Interféron alpha </li></ul></ul><ul><ul><li>Vidarabine (toxique) </li></ul></ul><ul><ul><li>Vaccinothérapie (inefficace) </li></ul></ul><ul><ul><li>Ganciclovir </li></ul></ul><ul><li>Traitements déjà obsolètes </li></ul><ul><ul><li>Lamivudine </li></ul></ul><ul><ul><li>Adéfovir </li></ul></ul><ul><ul><li>Famciclovir </li></ul></ul><ul><li>Traitements actuels </li></ul><ul><ul><li>Entécavir </li></ul></ul><ul><ul><li>Telbivudine </li></ul></ul><ul><ul><li>Ténofovir </li></ul></ul>Totalement abandonnés Représentent 90% des articles publiés à ce jour Peu de données
    34. 35. Indications et Posologies du traitement anti-VHB <ul><li>Insuffisants rénaux/dialysés </li></ul><ul><ul><li>Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2-F4 ou MEH </li></ul></ul><ul><ul><li>Ne pas traiter un malade en attente de greffe dès l’inscription si pas d’indication hépatique car l’attente peut être longue </li></ul></ul><ul><ul><li>Posologies adaptées à la clairance de la créatinine </li></ul></ul><ul><ul><li>Entecavir </li></ul></ul><ul><li>Greffés rénaux </li></ul><ul><ul><li>Réactivations sévères post greffe </li></ul></ul><ul><ul><li>Traitement PREEMPTIF </li></ul></ul><ul><ul><li>Ou Traitement PREVENTIF ? </li></ul></ul><ul><ul><li>Posologies classiques </li></ul></ul>
    35. 36. Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal : Lamivudine <ul><li>Ancien traitement de première intention </li></ul><ul><ul><li>100% d’efficacité virologique initiale (Fontaine, Transplantation 2000) </li></ul></ul><ul><ul><li>Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney Dis 2001) </li></ul></ul><ul><ul><li>Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique (Chang, Gastroenterology 1998) </li></ul></ul><ul><ul><li>Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001) </li></ul></ul>
    36. 37. Echappement à la Lamivudine Fontaine, Transplantation 2000
    37. 39. Efficacité et tolérance de l’adéfovir chez le greffé rénal et l’hémodialysé Fontaine, Transplantation 2005 -5,5 Log
    38. 40. Efficacité et tolérance de l’entécavir chez le greffé rénal et hépatique <ul><li>10 malades (8 greffés rénaux) </li></ul><ul><li>9 ADV-R, 1 LAM-R </li></ul><ul><li>50% négativation PCRHBV </li></ul><ul><li>Aucun effet 2aire néphrologique </li></ul>Kamar, Transplantation 2008
    39. 41. Traitement Préemptif: attendre la détection de l’HBV-DNA (a) est une stratégie efficace Survie globale Survie du greffon Chan, Hepatology 2002
    40. 42. Traitement Préemptif: attendre la détection de l’HBV-DNA (a) est une stratégie efficace <ul><li>Le traitement Préventif est-il supérieur au traitement Préemptif ? </li></ul><ul><ul><li>Pas d’essai </li></ul></ul><ul><ul><li>Permet d’espacer la surveillance par PCRHBV </li></ul></ul>
    41. 43. Stratégie thérapeutique de l’hépatite B pré et post transplantation rénale, Résumé <ul><li>Traitement classique avant la greffe </li></ul><ul><li>Traitement systématique après la greffe, préventif ? </li></ul><ul><li>Nouveaux analogues nucléosidiques en pré- et post-transplantation </li></ul><ul><ul><li>La meilleure prise en charge pourrait être entécavir puis entécavir+ténofovir en cas d’échappement (en attente de confirmation factuelle) </li></ul></ul>
    42. 44. Plan <ul><li>Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux </li></ul><ul><li>Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe </li></ul><ul><li>Traitement du VHC en pré et en post-greffe </li></ul><ul><li>Faut-il greffer le malade VHC non-répondeur en 2008 ? </li></ul>
    43. 45. VHC en pré-greffe: Les traitements du passé <ul><li>IFN en monothérapie: 32-71% de SVR </li></ul><ul><li>PEG interféron en monothérapie: 14-75% de SVR </li></ul><ul><li>IFN-Ribavirine: 17-55% de SVR (doses faibles de Riba) </li></ul>
    44. 46. PegIFN-α2a (PEGASYS ® ) 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 0 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480 528 Time [h] PEGASYS ® Conc. [ng/mL] Martin et al. AASLD 2000 Group 1: Clcr  100 (n=5) Group 2: 100 <Clcr >80 (n=4) Group 3: 80  Clcr >60 (n=5) Group 4: 60  Clcr >40 (n=6) Group 5: 40  Clcr >20 (n=3)
    45. 47. PegIFN-α2a (PEGASYS ® ) <ul><li>Pas de relation entre cinétique PegIFN-α2a et ClCréat </li></ul><ul><li>Utilisation de doses standard de PegIFN possible </li></ul>Martin P, et al. Hepatology 2000, Lamb MW, et al. Hepatology 2001A
    46. 48. Bithérapie PegIFN-α2a (PEGASYS ® ) et ribavirine Bruchfeld A, et al. J Viral Hepat 2006, Carriero D, et al. Intern j Artif Organs 2008, Van Leusen, Nephrol Dial Transplant 2008 , Rendina M, et al. J Hepatol 2007 Bruchfeld 2006 Carriero 2008 Van Leusen 2008 Rendina 2007 Patients (n) 6 12 7 35 PegIFN-α2a (µg/week) 50-135 135 135 135 Ribavirin (mg/week) 1200-2000 1400 700-1400 700-1400 EPO (UI/week) 10000-30000 ? ? 12000-40000 Tt discontinuation (n) 3 (+ 1 death) 2 (+2 deaths) 0 5 End-of Tt VR (%) 100 ? 100 97 SVR (%) 50 28 71 97
    47. 49. Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice 23 patients dialysés HCV Drugs* Median doses** Median α2a - PegIFN dose 180 µg/week (135-180) Median Ribavirin dose 172 mg/day (135-180)
    48. 50. Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice * qualitative PCR negative at week 4 , ** 2 logs drop in HCVRNA at week 12, *** available in 17 patients % *** ** *
    49. 51. Side effects Deltenre, et al. Hepatology 2006:44;329A * after 1 and 4 months, ** after 2 months First 14 patients Transfusion (n) 7/14 Transfusion for HB < 7 gr/dl (n) 2/14 Discontinuation of therapy (n) severe asthenia* (n) retinal hemorrhage** (n) 3/14 2/14 1/14 Death (n) 0/14
    50. 52. 2 periods of treatment <ul><li>First 14 patients </li></ul><ul><ul><li>Increase in EPO > HB fall </li></ul></ul><ul><ul><li>HB targeted: 10 gr/dl </li></ul></ul><ul><li>Last 9 patients </li></ul><ul><ul><li>Increase in EPO from the start of the treatment </li></ul></ul><ul><ul><li>HB targeted: 11 gr/dl </li></ul></ul>
    51. 53. Variation in median EPO doses* during treatment * Equivalent of r-HuEPO α or β : r-HuEPO α or β (Eprex® or Neorecormon®) doses = darbepoietin α (Aranesp®) doses x 200)
    52. 54. Changes in median hemoglobin levels during treatment
    53. 55. p=0.01 * after 1 and 4 months, ** after 2 months, *** unrelated to antiviral treatment Side effects First 14 patients Last 9 patients Transfusion (n) 7/14 0/9 Transfusion for HB < 7 gr/dl (n) 2/14 0/9 Discontinuation of therapy (n) severe asthenia* (n) retinal hemorrhage** (n) 3/14 2/14 1/14 0/9 0/9 0/9 Death (n) 0/14 1/9 ***
    54. 57. <ul><li>Coopération hépatologue/néphrologue +++ </li></ul><ul><li>Ne pas diminuer les doses </li></ul><ul><li>Monitorage Hb/EPO </li></ul>
    55. 58. Traitement de l’hépatite C par l’interféron après transplantation rénale Auteur Hanafusa Ichikawa Izopet Monteon Rostaing Tokumoto Thervet N 10 1 15 2 16 6 13 Schéma 9MU/j 2 sem puis 3MUx3/sem 22 sem 9MU/j 2 sem puis 9MUx3/sem 22 sem 3 MUx3/sem 6 mois 5 MUx3/sem 4 mois 3 MUx3/sem 6 mois 5-10MU/j 2 sem puis 3-5 MUx3/sem 22 sem 3-5MUx3/sem % réponse virologique 20 0 0 0 0 50 0 Rejet 5% 100% 33% 0% 29% 33% 15% Retour en dialyse NC NC 13% 0% 19% 50% NC 48% Rejet (65% retour en dialyse) 6% SVR
    56. 59. <ul><li>« The NIH Consensus Statement on management of hepatitis C currently lists renal transplant as a contraindication to treatment with interferon » </li></ul>UpToDate 2008
    57. 60. Ribavirine en monothérapie après transplantation rénale <ul><li>Efficacité biochimique mais pas virologique </li></ul><ul><li>Bénéfice histologique possible en cas d’atteinte sévère ? </li></ul>Garnier, Transpl Proc 1997 Kamar, Am J Kidney 2003 Fontaine, Transplantation 2004
    58. 61. Traitement de l’hépatite C par ribavirine monothérapie après transplantation rénale Fontaine et al. Transplantation 2004 29% redeviennent F2 25% réversion de cirrhose
    59. 62. <ul><li>Avant traitement : </li></ul><ul><li>- protéinurie patente : </li></ul><ul><li>5/12 ( > 1g/jour) </li></ul><ul><li>Après traitement : </li></ul><ul><li>- 1/5 :  protéinurie </li></ul><ul><li>- 3/5 : microalbuminurie </li></ul><ul><li>- 1/5 : pas microalbuminurie </li></ul>Ribavirin impact on renal function Kamar et al. Transplantation 2003
    60. 63. Ribavirine en monothérapie après transplantation rénale <ul><li>Efficacité biochimique mais pas virologique </li></ul><ul><li>Bénéfice histologique possible en cas d’atteinte sévère ? </li></ul>Garnier, Transpl Proc 197 Kamar, Am J Kidney 2003 Fontaine, Transplantation 2004 Avis d’expert: AUCUNE indication
    61. 64. Traitement de l’hépatite C par l’interféron après transplantation rénale La greffe rénale est-elle vraiment une CONTRE-INDICATION à l’IFN ???
    62. 65. Cas du greffé rénal candidat à la retransplantation <ul><li>Bon candidat à l’éradication virale +++ </li></ul><ul><li>En pratique, difficultés liées à : </li></ul><ul><ul><li>Risque de rupture capsulaire compliquant un rejet aigu/rejet chronique et nécessitant une détransplantation (Carbognin, Am J Transplant 2006) </li></ul></ul><ul><ul><li>Détransplanter le malade </li></ul></ul>
    63. 66. (Peg)Interféron + Ribavirine après transplantation rénale : est-ce possible ? <ul><li>En transplantation hépatique : efficace et faible risque de rejet (Samuel, Gastroenterology 2003) </li></ul><ul><li>1 Expérience positive dans l’hépatite aiguë C post TR (Tang, J Hepatol 2003) </li></ul><ul><ul><li>4 cas traités par IFN alpha 3MUx3/semaine + 1-1,2 g/j ribavirine </li></ul></ul><ul><ul><li>3 clairances virales / Pas de modification de la fonction rénale </li></ul></ul><ul><li>2 Expériences positives chez des greffés foie-rein avec cryoglobulinémie (Montalbano, J Clin Gastroenterology 2007, Mukherjee Transplantation 07) </li></ul>
    64. 67. (Peg)Interféron + Ribavirine après transplantation rénale : est-ce possible ? <ul><li>2 Expériences chez des greffés rénaux dans l’hépatite chronique C : </li></ul><ul><ul><li>17% de RA humoral post TR indépendamment de la date du traitement (Baid, Am J Transplant 2003) , développement d’ Ac anti-HLA donneur-spécifique (liés à IFN ?) </li></ul></ul><ul><ul><li>27% de SVR mais 10% de RA avec une « ultralow dose » (1 MUx3/sem) d’IFN + 600mg/j riba 48s (Shu, Transplantation 2004) </li></ul></ul><ul><li>L’intérêt d’une sélection des bons candidats (selon leur profil immunologique) n’a pas été évalué </li></ul>
    65. 68. (Peg)Interféron + Ribavirine après transplantation rénale : est-ce possible ? <ul><li>Peut-on envisager un traitement chez certains malades ? </li></ul>
    66. 69. (Peg)Interféron + Ribavirine après transplantation rénale : est-ce possible ? <ul><li>Peut-on envisager un traitement chez certains malades ? </li></ul><ul><ul><li>Glomérulonéphrites associées à l’HCV </li></ul></ul><ul><ul><li>Hépatite cholestatique fibrosante ou fibrose sévère/cirrhose </li></ul></ul>
    67. 70. (Peg)Interféron + Ribavirine après transplantation rénale : est-ce possible ? <ul><li>Peut-on envisager un traitement chez certains malades ? </li></ul><ul><ul><li>Glomérulonéphrites associées à l’HCV </li></ul></ul><ul><ul><li>Récurrence possible post-greffe, liée au statut HCV </li></ul></ul><ul><ul><li>Indication à une bithérapie </li></ul></ul>Cruzado, Am J Transplant 2003 Alric, Am J Kid Dis 2004
    68. 71. (Peg)Interféron + Ribavirine après transplantation rénale : est-ce possible ? <ul><li>Peut-on envisager un traitement chez certains malades ? </li></ul><ul><ul><li>Glomérulonéphrites associées à l’HCV </li></ul></ul><ul><ul><li>Hépatite cholestatique fibrosante ou fibrose sévère/cirrhose </li></ul></ul>Alternative à la greffe hépatique ?…
    69. 72. Plan <ul><li>Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux </li></ul><ul><li>Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe </li></ul><ul><li>Traitement du VHC en pré et en post-greffe </li></ul><ul><li>F aut-il greffer le malade VHC non-répondeur en 2008 ? </li></ul>
    70. 73. 2 questions en une … <ul><li>Qu’est-ce qu’un non-répondeur ? </li></ul><ul><li>Un non-répondeur en 2008 le sera-t-il en 2012 ??? </li></ul>
    71. 74. 2 questions en une … <ul><li>Qu’est-ce qu’un non-répondeur ? </li></ul><ul><li>Un non-répondeur en 2008 le sera-t-il en 2012 ??? </li></ul>
    72. 75. 2 questions en une … <ul><li>Qu’est-ce qu’un non-répondeur ? </li></ul><ul><li>Un non-répondeur en 2008 le sera-t-il en 2012 ??? </li></ul>
    73. 76. Traitement Anti-VHC 1986-2002 Adapté de Strader et al. Hepatology. 2004;39(4):1147-1171. RVS (%) IFN 6 mois IFN+RBV 6 mois PEG+RBV 12 mois IFN 12 mois IFN+RBV 12 mois PEG IFN 12 mois 1986 1998 2001 2002 6 16 34 42 39 54-56 0 20 40 60 80 100 Problème pour GT1
    74. 77. Molécules en Développement Phase 1 Phase 3 Phase 2 Protease Inhibitors Polymerase Inhibitors • Telaprevir (Vertex) • Boceprevir (Schering Plough) Novel Mechanisms of Action <ul><li>• ITMN-191 (Intermune/Roche) </li></ul><ul><li>MK-7009 (Merck) </li></ul><ul><li>• GS-9190 (Gilead) </li></ul><ul><li>• BMS-790052 (BMS) </li></ul><ul><li>PF-00868554 (Pfizer) </li></ul><ul><li>ANA598 (Anadys) </li></ul><ul><li>BILB 1941 (Boehringer Ingelheim) </li></ul>• Bavituximab (Peregrine) <ul><li>• TMC435350 (Medivir/Tibotec) </li></ul><ul><li>BI 201335 </li></ul><ul><li>(Boehringer Ingelheim) </li></ul>• R7128 (Pharmasset/Roche) • DEBIO-025 (Debiopharm) • NIM811 (Novartis) • Nitazoxanide (Romark) • Celgosivir (Migenix)
    75. 78. Telaprevir (750 mg/8h) PROVE1 & PROVE2: GT1 Naifs McHutchison J, et al. 43rd EASL 2008; Abstract 4 * Significatif vs PR PROVE-1 (USA) 0 10 20 30 40 50 60 70 RVS (%) 67% 41% * * 79 79 17 75 PROVE-2 (Europe) 0 10 20 30 40 50 60 70 RVS (%) 48% RVS 12 * 36% Dusheiko G, et al. 43rd EASL 2008; Abstract 58 81 82 78 82 TVR + PR 12 S,puis PR 36 S TVR + PR 12 S puis PR 12 S 61% 35% 62% 68% TVR + PR 12 S PR 48 S TVR + P 12 S (Pas de RBV)
    76. 79. TELAPREVIR: PROVE 3: GT1 Non Naifs TVR+ PR 12 S + PR 12 S Vertex Pharmaceuticals. Press release June 09 2008 52% 41% 73% 44% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Total NR Rechuteurs Echapeurs RVS S 12
    77. 80. TMC435350: HCV GT1 Naifs Manns MP, et al. AASLD 2008. 1 wk 3 wks 24 or 48 wks 4 wks 200 QD:PBO (9:3) 435 + PEG - IFN +RBV PEG - IFN + RBV 200 QD:PBO + PEG - IFN + RBV (9:3) PEG - IFN + RBV Cohort 1 (G1 naive) Cohort 2 (G1 naive) 75 QD:PBO (9:3) PEG - IFN + RBV 25 QD:PBO (9:3) 435 + PEG - IFN + RBV PEG - IFN + RBV 25 QD:PBO + PEG - IFN + RBV (9:3) PEG - IFN + RBV 75 QD:PBO + PEG - IFN + RBV (9:3) PEG - IFN + RBV 435 + PEG - IFN + RBV 1 wk 3 wks 24 or 48 wks 4 wks 1 wk 3 wks 24 or 48 wks 4 wks 200 QD:PBO (9:3) 435 + PEG - IFN +RBV PEG - IFN + RBV 200 QD:PBO (9:3) 435 + PEG - IFN +RBV PEG - IFN + RBV 200 QD:PBO + PEG - IFN + RBV (9:3) PEG - IFN + RBV 200 QD:PBO + PEG - IFN + RBV (9:3) PEG - IFN + RBV Cohort 1 (G1 naive) Cohort 2 (G1 naive) 75 QD:PBO (9:3) PEG - IFN + RBV 25 QD:PBO (9:3) 435 + PEG - IFN + RBV PEG - IFN + RBV 25 QD:PBO + PEG - IFN + RBV (9:3) PEG - IFN + RBV 75 QD:PBO + PEG - IFN + RBV (9:3) PEG - IFN + RBV 435 + PEG - IFN + RBV 75 QD:PBO (9:3) PEG - IFN + RBV 25 QD:PBO (9:3) 435 + PEG - IFN + RBV PEG - IFN + RBV 25 QD:PBO + PEG - IFN + RBV (9:3) PEG - IFN + RBV 75 QD:PBO + PEG - IFN + RBV (9:3) PEG - IFN + RBV 435 + PEG - IFN + RBV
    78. 81. Conclusions <ul><li>HCV: maladie GRAVE chez le greffé rénal </li></ul><ul><li>Faire le bilan et montrer tous les malades à un hépatologue </li></ul><ul><li>TRAITER au maximum AVANT la greffe … ça va changer … </li></ul><ul><li>Ne pas greffer les malades F3- F4 du rein seul </li></ul>
    79. 82. Perspectives <ul><li>Traiter certains greffés par Peg-IFN ?… </li></ul>

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