Virus de lhépatite A et E                  Virus et marqueurs diagnostiques                                  Vincent THIBA...
Hépatites virales                           mode de transmission préférentiel      parentéral                             ...
V.Thibault DU_janv.-11 3
Historique VHA     Avant J.C.: “La Jaunisse” (Ikterus / kirrhos)     1745 : Cockayne, hépatites épidémiques     1908 : McD...
Virus de lhépatite AV.Thibault DU_janv.-11 5
Virus de l’Hépatite A                                               •   Famille : Picornaviridae                          ...
P1 prot. Capside                   P2                           P3         0                      Structurales            ...
Cycle de multiplication du VHA en culture de cellules            Attachement                             Libération       ...
Hepatitis A Virus Suppresses RIG-I Mediated IRF-3 Activation To                Block Induction of Beta Interferon         ...
VHA : physiopathologie                                       Absence deffet cytopathique direct :                         ...
Propriétés Physiques du VHA                       Agents                     Stabilité                       Chaleur      ...
VHA et agents physiques ou chimiques                            http://www.invs.sante.fr/publications/2009/guide_hepatite_...
Variabilité génétique                           P1 prot. Capside             P2                         P3         0      ...
Génotypes et         phylogénie    VP1/P2A    Génotypes : >15% variations    Sous types : 7.5% variations     Daprès Naina...
Répartition mondiale des génotypesGénotypes infectant lhomme en noir , les singes en rouge.Souche PA21 (génotype IIIA), is...
Application à létude     de diffusion de                       I    certaines souches     Diffusion du génotype IIA en    ...
VHA : Paramètres BiologiquesAc anti-VHA = hépatite A ancienne ou vaccinationIgM anti-VHA = hépatite aiguë A (clinique)    ...
IgM HAV uniquement à bon escient !                                      1%                                     11 %       ...
Marqueurs biochimiques                     Diagnostic                   ⌦ Transaminases (ALAT, ASAT)                      ...
Quantification de la virémie ?                                   Limite de                                   quantificatio...
Durée de la virémie: conséquences cliniques et biologiques          6-7         5-6       2-5 Log particules/mLSuivi de 13...
Hépatite A : le vaccin                                   virus inactivé     AVAXIM 160U suspension injectable seringue pré...
Difficultés diagnostiques                                     En routine                            Adresser prélèvements ...
SRAS ?                            Hépatite E ?            GrippeV.Thibault DU_janv.-11 24
Historique VHE           Découverte dépendante de la connaissance des virus des hépatites             ⌦1955 : Inde, hépati...
Coloured transmission electron micrograph of hepatitis E virus particles (purple)    Holmberg, Lancet Vol 376 September 11...
VHE                     Virus non enveloppé                                              Sphérique (SRV)     Famille : Hep...
Organisation génomique                         Non structurales                Structurales                               ...
Similarités des souches humaines et animalesBilic et al. Journal of General Virology          (2009), 90, 863–873 Sporadiq...
Evolution VHEAnthropotropic        enzootic 536 to 1344 years ago                             Purdy MA, Khudyakov YE. Evol...
V.Thibault DU_janv.-11 35
Culture et Modèles animaux• Culture          Difficile         Culture primaire d’hépatocytes de macaques (cynomolgus)    ...
Résistance thermique du VHE…                                 VHE dans des suspensions fécales :                           ...
VHE et contamination des eaux   Presence of hepatitis A virus (HAV) and hepatitis E virus (HEV) in                        ...
VHE : Paramètres BiologiquesKhuroo MS, Khuroo MS.Seroepidemiology of a second epidemic of hepatitisE in a population that ...
Virémie et excrétion fécale                       Virémie                                            SellesDétection du RN...
HEV – virémie-                                       selle   transmission                                      serum      ...
Immunodépression, hépatite chronique et                  stratégie diagnostique       Dans le cadre dune investigation che...
Stratégie Diagnostique    Marqueurs non biologiques          circonstances de la maladie (voyage, autres causes, épidémie)...
Incidence des cas dhépatite E en France :                 un gradient Nord-SudRenou et al. 2008 Aliment Pharmacol Ther 27,...
Performance des tests                                        Panels                                        50 sérums ARN H...
Stratégie Diagnostique                         Se donner les moyens de faire le diagnostic      Diagnostic Indirect       ...
VHE et traitement         Efficacité du PEG-IFN         Efficacité de la ribavirine chez les patients           ⌦Pas de mé...
VHE et vaccination 20 μg dantigène rHEV (capside exprimée dans baculovirus) dans 0.5 ml de PBS sur 0.5 mg dhydroxyde dalum...
HEV 239 (Hecolin; Xiamen Innovax Biotech,                                          Xiamen, China),           VHE et vaccin...
Difficultés diagnostiques                                    En routine                         Adresser les prélèvements ...
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Virus de l'hépatite a et e virus et marqueurs diagnostiques

  1. 1. Virus de lhépatite A et E Virus et marqueurs diagnostiques Vincent THIBAULT Laboratoire de Virologie Groupe Hospitalier Pitié-SalpêtrièreAssistance Publique Hôpitaux de Paris V.Thibault DU_janv.-11 1
  2. 2. Hépatites virales mode de transmission préférentiel parentéral féco-oral B non A, non B A 1965 D 1972 Vaccin 1977 C E Vaccin 1990 1991 (Vaccin) F, G, TTV, autres…V.Thibault DU_janv.-11 2
  3. 3. V.Thibault DU_janv.-11 3
  4. 4. Historique VHA Avant J.C.: “La Jaunisse” (Ikterus / kirrhos) 1745 : Cockayne, hépatites épidémiques 1908 : McDonald, "notion de virus…" Reproduction de la maladie 1942 : Volontaires (Voegt, Havens), Paul 1943 ingestion feces/serum Entité clinique : 1995 : Vaccin 17-18ème siècle - 1923 Blumer - 1947 McCallum (VHA "infectious"-VHB recommandations 1996 : "serum") Transmission nosocomiale (préparation vaccinale : variole, fièvre jaune…) Visualisation : 1973 (Feinstone) 1999 : recommandations Développement de la sérologie : épidémiologie 1979 : culture (Provost et Hilleman) 1981... : Clonage, Séquences nucléotidiques 1991… : Vaccination 2006 : Déclaration obligatoireV.Thibault DU_janv.-11 4
  5. 5. Virus de lhépatite AV.Thibault DU_janv.-11 5
  6. 6. Virus de l’Hépatite A • Famille : Picornaviridae Capside (entérovirus type 72) • Genre : hépatovirus • Taille 27-32 nm27-32nm ARN (+) • Non enveloppé • Structure icosaèdrique • ARN simple brin, Vpg • polarité positive • lié de façon covalente à une protéine Vpg V.Thibault DU_janv.-11 6
  7. 7. P1 prot. Capside P2 P3 0 Structurales Non structurales 7478 1B 1C 1D 2A 2B 2C 3 3C (PRO) 3D (POL) AAA A-B Vpg 1A2.5kDa IRES 3 Traduction 2A A-B (eIF-4G) poly- VP2 VP3 VP1 2B 2C 3C (PRO) 3D (POL) protéine VP4 2 227 AA ? Vpg Protéase Liaison NTP Hélicase ARN VP0 Polymérase VP2 VP3 VP1 Réplication VP4 2A VP2 VP3 VP1 X5 – X12 VP4 Protéines de surface 2A Maturation finale immunogénicité V.Thibault DU_janv.-11 7
  8. 8. Cycle de multiplication du VHA en culture de cellules Attachement Libération Réplication du génome Espace + de Disse - ir e Traduction cellula Synthèse + de la polyprotéine - rane P3 Memb Maturation P2 Réticulum endoplasmique P1 Empaquetage Canalicule Relargage biliaireV.Thibault DU_janv.-11 8
  9. 9. Hepatitis A Virus Suppresses RIG-I Mediated IRF-3 Activation To Block Induction of Beta Interferon * *Seth et al. Cell Research (2006)16: 141-147Fensterl et al. JOURNAL OF VIROLOGY, Sept. 2005, p. 10968–10977Yang et al. (2007) PNAS 104 :7253-7258V.Thibault DU_janv.-11 9
  10. 10. VHA : physiopathologie Absence deffet cytopathique direct : cytolyse résultant du processus immun de défense de lhôte, médiation cellulaire médiation humoraleV.Thibault DU_janv.-11 10
  11. 11. Propriétés Physiques du VHA Agents Stabilité Chaleur Autoclavage (121°C, 20) Inactivation 100°C Inactivation 60°C Stable 1 heure température ambiante Stable 1 mois (selles, eaux, sols) Plusieurs jours sur surface sèche 4 h. Sur les mains 4°C Stable plusieurs mois Congelé Stable des mois ou années Acide-base pH 1 : stable 5 h. PH 3-11 : stable au moins 30 U.V. Inactivation Chimiques Chlore, ozone, Inactivation glutaraldéhyde, iode Alcool 70° 3 : inactivation partielleV.Thibault DU_janv.-11 11
  12. 12. VHA et agents physiques ou chimiques http://www.invs.sante.fr/publications/2009/guide_hepatite_aV.Thibault DU_janv.-11 12
  13. 13. Variabilité génétique P1 prot. Capside P2 P3 0 Structurales Non structurales 7478 1B 1C 1D 2A 2B 2C 3 3C (PRO) 3D (POL) AAA A-B Vpg 1A2.5kDa Comparaison nucléotidique ⌦7 Génotypes : IA,B ; II; IIIA,B ; IV-VII ⌦Homme : génotype I (90%), (III, II=VII) ⌦Singes : IV, V, VI Sérotype unique ⌦Nombre limité dépitopes antigéniques VP1, VP3 ⌦Tests immunologiques ⌦Vaccination (HM175, CR326) ⌦virus inactivé cultivé sur MRC-5 V.Thibault DU_janv.-11 13
  14. 14. Génotypes et phylogénie VP1/P2A Génotypes : >15% variations Sous types : 7.5% variations Daprès Nainan et al. 2006 Clin. Microb. Rev. ; 19:63-79 IV Nonhuman primate, Philippines V Nonhuman primate, Kenya VI Nonhuman primate, IndonesiaPhylogenetic analysis of 3,582 HAV isolatesin the VP1/P2B region (315-bp fragment). V.Thibault DU_janv.-11 14
  15. 15. Répartition mondiale des génotypesGénotypes infectant lhomme en noir , les singes en rouge.Souche PA21 (génotype IIIA), isolée dun singe Panamanian Owl en vert. Cristina J, Costa-Mattioli M. Virus Res. 2007 Aug;127(2):151-7. V.Thibault DU_janv.-11 15
  16. 16. Application à létude de diffusion de I certaines souches Diffusion du génotype IIA en France à partir dune origine Africaine IIDiversité génétique d’un génotype raredu virus de l’hépatite A IIIPathologie Biologie, In Press, Availableonline 6 September 2010D. Desbois et al. V.Thibault DU_janv.-11 16
  17. 17. VHA : Paramètres BiologiquesAc anti-VHA = hépatite A ancienne ou vaccinationIgM anti-VHA = hépatite aiguë A (clinique) protection contre réinfection Ag foie IgG Symptomes Ictère VHA Selles IgM VHA Sang 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 24 SemainesV.Thibault DU_janv.-11 17
  18. 18. IgM HAV uniquement à bon escient ! 1% 11 % 82 % Faux positifs Roque Afonso et al. CID 2006:42 -887 Alaska : test "réflexe" si Ig-VHA totales + Ig M HAV ⌦32 % de faux + (Castrodale CID 2005:41;e86) Vaccination : 8 à 20 % dIgM VHA + dans les 2 à 3 semaines suivant linjection… NE RECHERCHER LIgM anti-VHA QUEN CAS DHEPATITE AIGUËV.Thibault DU_janv.-11 18
  19. 19. Marqueurs biochimiques Diagnostic ⌦ Transaminases (ALAT, ASAT) ⌦ Bilirubine ⌦ Phosphatase alcaline ⌦ Facteurs de coagulation Sérologie +++ IgM anti VHA : infection récente IgG anti VHA : infection passée ou vaccination IgM et IgG anti VHA Diagnostic direct (-) [uniquement dans le cadre détudes] Virémie : techniques sensibles (105 v./mL) Recherche de virus dans les selles, prolongée, importante (109v./mL), épidémiologie Salive : IgG (ELISA)V.Thibault DU_janv.-11 19 Génome viral (RT-PCR)
  20. 20. Quantification de la virémie ? Limite de quantification 11 Hépatites A Normann et al., Journal of Medical Virology 72:10–16 (2004) Hépatite fulminante Evolution bénigne Fujiwara K et al.50 Hépatites A dont 19 fulminantes (10 OLT) J. Med Virol. 2011 Feb;83(2):201-7. Hépatite fulminante : Hepatitis A viral load in relation to -virémie (p=0.03) * severity of the infection. -bilirubine -(p=0.04) * 11 patients with fulminant hepatitis -age (p=0.09) 10 with severe acute hepatitis -génotype non IA (p=0.09) 70 with self-limited acute hepatitisRezende et al., Hepatology 38:613-618 (2003) V.Thibault DU_janv.-11 20
  21. 21. Durée de la virémie: conséquences cliniques et biologiques 6-7 5-6 2-5 Log particules/mLSuivi de 13 patients : durée moyenne 95 jours Suivi de 27 patients dont 2 avec rechute (1-2 mois) High and Persistent Excretion of Hepatitis A Duration of viremia in hepatitis A virus Virus in Immunocompetent Patients infection Tjon et al. Bower et al. Journal of Infectious Diseases Journal of Medical Virology 78:1398–1405 (2006) 2000;182:12–7 V.Thibault DU_janv.-11 21
  22. 22. Hépatite A : le vaccin virus inactivé AVAXIM 160U suspension injectable seringue préremplie ⌦ Virus de lhépatite A souche GBM cultivée sur cellules diploïdes humaines MRC- 5 , inactivé HAVRIX 1 440 U Elisa/ml susp inj IM Ad en seringue HAVRIX 720 U Elisa/0,5 ml susp inj IM Enf/Nour en seringue ⌦ Souche HM 175 du virus de lhépatite A cultivée sur cellules humaines diploïdes MRC5 Le schéma vaccinal habituel comprend 1 dose suivie dun rappel (1 dose) 6 à 12 mois plus tard. La persistance des anticorps anti-VHA après vaccination nest actuellement pas connue . Les données disponibles suggèrent la persistance des anticorps anti-VHA à un niveau protecteur au moins jusquà 20 ans après primo-immunisation. Hepatitis A Vaccine versus Immune Globulin for Post-exposure Prophylaxis Victor et al. 2007 N Engl J Med 357;17V.Thibault DU_janv.-11 22
  23. 23. Difficultés diagnostiques En routine Adresser prélèvements au Centre national de référence du VHA Pr E Dussaix Laboratoire de virologie Hôpital Paul Brousse 12-14 av Paul Vaillant Couturier 94804 Villejuif cedex Tel : 01 45 59 37 21http://invs.sante.fr/surveillance/cnr/liste V.Thibault DU_janv.-11 23
  24. 24. SRAS ? Hépatite E ? GrippeV.Thibault DU_janv.-11 24
  25. 25. Historique VHE Découverte dépendante de la connaissance des virus des hépatites ⌦1955 : Inde, hépatite chez des personnes immunisées contre le VHA, épidémie particulière. "NANBH" Entité clinique 1980 - similitude avec l’hépatite A : Inde : prévalence de l’hépatite A importante Epidémie : autre virus des hépatites, contamination par l’eau 1983 : reproduction de l’hépatite non A-non B chez un volontaire immunisé contre VHA (Balayan) Hépatite à J36 J28-45, visualisation de particules virales > VHA (27-30nm) Reproduction de l’infection chez le singe (cynomolgus) Hépatite "non A - non B" à transmission entérique (ENANB) 1990 : Reyes et al. clonage et séquençage  "VHE" 1991 : Tam et al. VHE 2000 : Panda et al. cDNA infectieuxV.Thibault DU_janv.-11 25
  26. 26. Coloured transmission electron micrograph of hepatitis E virus particles (purple) Holmberg, Lancet Vol 376 September 11, 2010V.Thibault DU_janv.-11 26
  27. 27. VHE Virus non enveloppé Sphérique (SRV) Famille : Hepeviridae Surface irrégulière Genre : Hepevirus Capside 27-34 nm Symétrie icosaédrique ARN simple brin hélice droite polarité + 7,5kb poly-A extrémité 3’ Stabilité Au laboratoire : instable(-70 à +8°C) Décongélation/congélation Tractus GI : stable (pH)V.Thibault DU_janv.-11 27
  28. 28. Organisation génomique Non structurales Structurales 7 200 nt ARN polarité + 3’NC5’ NC 28 5109 7124 Poly-A ORF3 MeT Y Pro P X Hel RdRp ORF2 Génotypes 1-3 Protéines DIAGNOSTIC immunogènesHétérogénéité génétique Au moins 4 groupes majeurs (<20% hétérogénéité ORF2) subdivisés en 24 sous groupes dont homologues animaux Epitopes majeurs : parties C-ter de l’ORF3 et ORF2 Protection croisée entre différentes souches : un seul sérotype ⌦ Développement de tests sérologiques (performances équivalentes entre les différents types ?) ⌦ Vaccin : ORF 2 recombinante V.Thibault DU_janv.-11 28
  29. 29. Similarités des souches humaines et animalesBilic et al. Journal of General Virology (2009), 90, 863–873 Sporadique Epidémique humaines aviaires Unrooted phylogenetic tree of four avian HEV and nine mammalian HEV isolates, based on the complete genome region V.Thibault DU_janv.-11 32
  30. 30. Evolution VHEAnthropotropic enzootic 536 to 1344 years ago Purdy MA, Khudyakov YE. Evolutionary history and population V.Thibault DU_janv.-11 33 dynamics of hepatitis e virus. PLoS One. 2010 Dec 17;5(12):e14376.
  31. 31. V.Thibault DU_janv.-11 35
  32. 32. Culture et Modèles animaux• Culture Difficile Culture primaire d’hépatocytes de macaques (cynomolgus) Cellules PLC/PRF/5 hépatocarcinome (Tanaka et al. J. Gen Virol. 2007) Cellule embryonnaire• Modèles animaux Primates : reproduction de la pathologie humaine Volontaires... VHE du porc, du poulet Présence d’Ac chez poulet, porc, rat, souris, mouton... Lapin… Ma H et al. Experimental infection of rabbits with rabbit and genotypes 1 and 4 hepatitis E viruses. PLoS One. 2010 Feb 11;5(2):e9160 V.Thibault DU_janv.-11 36
  33. 33. Résistance thermique du VHE… VHE dans des suspensions fécales : Inactivation : 70°C 10 ou 95°C 1 min; 56 °C 30 min maintien de linfectiosité Tanaka et al. J. Gen Virol. 2007 Colson et al. JID 2010:202V.Thibault DU_janv.-11 37
  34. 34. VHE et contamination des eaux Presence of hepatitis A virus (HAV) and hepatitis E virus (HEV) in urban wastewater Prédominance du génotype 3J. Rodriguez-Manzano et al. Excretion patterns of HAV and HEV infectionsin Eastern Spain Journal of Water and Health 08.2 2010V.Thibault DU_janv.-11 38
  35. 35. VHE : Paramètres BiologiquesKhuroo MS, Khuroo MS.Seroepidemiology of a second epidemic of hepatitisE in a population that had recorded first epidemic Titre peu élevé30 years before and has been under surveillance protection contre réinfection ?since then.Hepatol Int. 2010 Feb 3;4(2):494-9 IgG Symptomes Ictère VHE Selles IgM VHE Sang 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 200 Jours V.Thibault DU_janv.-11 39
  36. 36. Virémie et excrétion fécale Virémie SellesDétection du RNA-VHE chez 20 patients ayant une hépatite E aiguëAggarwal et al. THE LANCET • Vol 356 • September 23, 2000, p1081-1082 Chandra NS et al. Dynamics of HEV viremia, fecal shedding and its relationship with transaminases and antibody response in patients with sporadic acute hepatitis E. V.Thibault DU_janv.-11 40 Virol J. 2010 Sep 6;7:213
  37. 37. HEV – virémie- selle transmission serum saliveConcentré de plaquettes à J0Transfusé à un homme de64 ans traité pour Lymphomenon-Hodgkinien par GM IgGautologue IgMMatsubayashi K, et al. Transfusion.2008 Jul;48(7):1368-75. V.Thibault DU_janv.-11 41
  38. 38. Immunodépression, hépatite chronique et stratégie diagnostique Dans le cadre dune investigation chez un patient immuno déprimé, La détection du génome viral (RT-PCR) sera privilégiée ! (ceci sapplique pour de nombreux diagnostics viraux - PCR)Kamar et al. American Journal of Transplantation 2008; 8: 1744–1748 V.Thibault DU_janv.-11 42
  39. 39. Stratégie Diagnostique Marqueurs non biologiques circonstances de la maladie (voyage, autres causes, épidémie) A adapter en fonction de la zone géographique ? (Sud versus Nord ?) clinique : hépatite “classique”, absence de chronicité (chez limmunocompétent ! ) – Portage prolongé en cas dimmunodépression Absence de marqueurs biologiques : diagnostic dexclusion Absence des marqueurs des virus des autres hépatites (A, B, C, D) Notions sérologiques pour d’autres virus (EBV, CMV, herpès) Marqueurs sérologiques spécifiques IgM anti-HEV IgG anti-HEV (+++) RT-PCR : détection du génome viral (sang, selles) ATTENTION : spécificité - performancesV.Thibault DU_janv.-11 43
  40. 40. Incidence des cas dhépatite E en France : un gradient Nord-SudRenou et al. 2008 Aliment Pharmacol Ther 27, 1086–1093 Nicand et al. Pathol Biol. 2009 Mar;57(2):203-11 V.Thibault DU_janv.-11 44
  41. 41. Performance des tests Panels 50 sérums ARN HEV (+), G3 406 sérums IgG ARN HEV (-) IgM anti-HEV Microplaque Microplaque Test rapide Adaltis MP Diagnostics MP Diagnostics anti-HEV IgG positif négatif positif négatif positif négatif Positif (n=41) 40 1 39 2 37 4 Negatif (n=9) 5 4 5 4 4 5 Total (n=50) 45 5 44 6 41 9 Sensibilité 90 88 82 Spécificité 100 99.5 100 VPP 100 95.7 100 VPN 98.8 98.5 97.8 Legrand-Abravanel CLINICAL AND VACCINE IMMUNOLOGY, May 2009, p. 772–774V.Thibault DU_janv.-11 46
  42. 42. Stratégie Diagnostique Se donner les moyens de faire le diagnostic Diagnostic Indirect Diagnostic DirectRecherche de limmunité antivirale Recherche du génome sur IgM anti VHE prélèvements sang et selles IgG anti VHE Diagnostic IgG IgM RT-PCR Certain ++ ++ + Probable - ou + - + Douteux +++ - - Immunité + - - ancienne Huang S et al. 2010 Profile of Acute Infectious Markers in Sporadic Hepatitis E. PLoS ONE 5(10): e13560 V.Thibault DU_janv.-11 47
  43. 43. VHE et traitement Efficacité du PEG-IFN Efficacité de la ribavirine chez les patients ⌦Pas de mécanisme virologique précis décrit Haagsma EB et al Liver Transpl. 2010 Apr;16(4):474-7 Mallet V et al. Ann Intern Med. 2010 Jul 20;153(2):85-9. Kamar N et al. Nephrol Dial Transplant. 2010 Aug;25(8):2792-5. Kamar N et al. Gastroenterology. 2010 Nov;139(5):1612-8.V.Thibault DU_janv.-11 48
  44. 44. VHE et vaccination 20 μg dantigène rHEV (capside exprimée dans baculovirus) dans 0.5 ml de PBS sur 0.5 mg dhydroxyde daluminium. 3 injections Moyenne géométrique du taux danticorps anti-VHEEfficacité : 95,5% après 3 doses Risque cumulé dun premier épisode dhépatite EShrestha,et al 2007 N Engl J Med 356;9 V.Thibault DU_janv.-11 49
  45. 45. HEV 239 (Hecolin; Xiamen Innovax Biotech, Xiamen, China), VHE et vaccination produced in bacterial cells : safe and efficacious against infection with hepatitis E virus in seronegative participants in a phase 2 trialZhu et al Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):895-902 V.Thibault DU_janv.-11 50
  46. 46. Difficultés diagnostiques En routine Adresser les prélèvements au Centre national de référence du VHA/VHE Pr E Dussaix Laboratoire de virologie Hôpital Paul Brousse 12-14 av Paul Vaillant Couturier 94804 Villejuif cedex Tel : 01 45 59 37 21 http://invs.sante.fr/surveillance/cnr/listeV.Thibault DU_janv.-11 51

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