Anti-viraux     Anti-viraux purs             ImmunomodulateursAnalogues de nucléos(t)ides        Cytokines (IFNγ,IL)      ...
Antiviraux   Hépatite B                Hépatite C     Interféron α                                  Interféron α      ...
INTERFERONS. Protéines ou glycoprotéines. Spécifiques de l’espèce. Agissant sur la cellule cible  (récepteur). Expression ...
INTERFERONS      Caractéristiques                    IFN                INF               IFNCellules        Leucocytai...
INTERFERONS  Récepteurs. Spécifiques présent à la surface des  cellules.  et  # . Haute constance d’affinité. Nombre de...
INTERFERON       Récepteur / (IFNAR)                   +   IFN             IFN      IFN                   IFNAR2      ...
INTERFERON Mécanisme d’action                                        P         Tyk-2                 STAT-1      STAT-1  ...
IFN and Type 1 IFNsISGF: Interferon-Stimulated Genes FactorIRF: Interferon Regulatory FactorISRE: Interferon Stimulated R...
INTERFERONS1°) Expression induite :      - 2 ’5 ’ OAS      - Protéine kinase, Mx      - CMH I et II      - Beta 2 microglo...
INTERFERONAction des principales enzymes induites :1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase :       - catalyse synthèse d’oligo...
INTERFERON ALPHA      Effet immunomodulateur                                              HLA II     IFN                  ...
INTERFERON ALPHA   Effet anti-fibrosant       In vitro et in vivo? ( TGF béta 1)   Effet anti-oncogénique       Direct...
CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG       PEG-IFN 2a              PEG-IFN 2b    Taille: 40kDa            Taille: 12kDa    S...
Les nouveaux interféronsInterféron        Laboratoire      Phase   CommentairesAlbinterféron       Novartis         3     ...
Antiviraux   Hépatite B            Hépatite C     Interféron α                              Interféron α              ...
ADN VHB sous IFN-PEG a2a           et séroconversion HBe                                              12                  ...
MOLECULES ANTIVIRALES  Analogues de nucléos(t)idesGuanine          Phosphonates de nucléosides                   acyclique...
ANALOGUES DE NUCLEOSIDESEfficacité   Bonne captation cellulaire   Phosphorylation par les kinases cellulaires (tri-    p...
Cibles d’Action des Analogues              Nucléos(t)idiques      1. Initiation de la synthèse de l’ADN(-)                ...
Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement                                      ADV1        ADV2                LA...
Déterminer la réponse antivirale                                                                                    Réduct...
Résistance à 6 ans                                             Année 1                   Année 2                   Année 3...
ENTECAVIR                                                            O Analogue de la guanine                            ...
ENTECAVIR :ADN VHB              Dosing3,5 32,5                                     Placebo 2                              ...
TENOFOVIR   Analogue nucléotidique (monophosphorylé)   Utilisé dans le VIH depuis 2000   Inhibe l’ADN Polymérase   Ter...
Adefovir                                                                                                                  ...
MUTATIONS DE RESISTANCE                Terminal             spacer                     Pol/RT                         RNas...
Antiviraux   Hépatite B            Hépatite C     Interféron α                              Interféron α              ...
Cinétique de l‘ARN VHC                  14                                    3 MU                  12                    ...
ARN VHC         Effet de la Pégylation                                          IFN TIW12                                 ...
31           Cinétique virale en fonction du génotype de           l’IL28B (génotype 1)                 Caucasiens        ...
RIBAVIRINE   Analogue nucléosidique de la purine   Forme active: ribavirine triphosphate   Effet anti-viral:      Répl...
MECANISME D’ACTIONDE LA RIBAVIRINE                   Glutamine                           PRA   Ribavirine                 ...
RIBAVIRINEMécanismes d’action
Cinétique virale:Apport de la ribavirine            Feld et al, Gastroenterology 2010
Un déficit génétique protégeant de l’anémie           Permet de détecter ≈ 30%       des patients présentant un risque    ...
Inosine triphosphatase (ITPase)   2 variants fonctionnels   Chromosome 20   Exon 2: rs1127354   Intron 2: rs7270101* ...
Taribavirine
TARIBAVIRINE60                            5250                                    47       42 41                     41   ...
Organisation du génome VHC et maturation de la polyprotéine                                                               ...
Anti-protéases et anti-polymérases
Cibles Thérapeutiques NS3                                                                                Site de fixation ...
Télaprévir : mode d’action                                                               Telaprévir                       ...
Anti-protéases: cinétiquevirale
Inhibiteurs de Protéase NS3 en             Développement Clinique*   Inhibiteurs peptidomimétiques:       AMM:         ...
HCV Protease InhibiteurSCH 503034
Telaprevir (VX-950)
RESISTANCE     Inhibiteurs de protéase                36              54             155             156           168    ...
Les résistances                                               TVR + PEG-IFN + RBV :                                       ...
Cibles Thérapeutiques RdRp                          site NNI A                                             site NNI C     ...
Inhibiteurs de la Polymérase   Nucléosidiques:                       Non nucléosidiques   NS5b:                        ...
Inhibiteurs de la Polymérase   Analogues nucléosidiques:                Inhibiteurs non nucléosidiques       NS5b      ...
Anti-polymérases  Nucléosidiques   Non nucléosidiques
R7128 (Pharmasset & Roche)                             0.0                                      -0,1 log              Plac...
R-7128 +PEG-IFN -2a plus RBV                               0                              Placebo                        ...
PSI-7977 chez les patients naïfs de      génotype 1                                   Réponse virologique en ITT          ...
PSI-7977 chez les G2/3 : l’IFN ne sera peut-être           plus nécessaire                                 Réponse virolog...
Inhibiteurs non nucléosidiques
HCV 796 (Wyeth)                                    Efficacité antivirale                                    1             ...
GS-9190 (Gilead)                                                  Traitement                              0.10            ...
Effet synergique des associations                                              Effet synergique de l’association TMC-435 +...
INFORM-1 : première étude testant l’association d’une                                           antiprotéase et d’un inhib...
INFORM 1 : association orale inhibiteur de                            protéase et inhibiteur de polymérase                ...
Synergie des combinaisons      GS-9256+GS9190GS-9256: I protéase           Zeuzem et al, AASLD 2010GS-9190: I polymérase
Synergie des combinaisons                BI 201 335+ BI 207127%         100                                  100        10...
BMS-790052 (inhibiteur de la NS5A) + BMS650032 (inhibiteur de protéase)chez les patients G1 répondeurs nuls               ...
Inhibition de la cible cellulaire de l’hôte1.       Inhibiteurs d’entrée virale (AC)     •      CD81?     •      Scavenger...
Agonistes des Toll-like récepteurs                    TLR      +                             +                +           ...
Un nouvel agoniste des toll-like récepteurs TLR-9 :                           efficacité du IMO-2125 chez les non-répondeu...
Inhibiteurs de la cyclophiline       Débio 025**Interagit avec NS5b, sans propriétés anti-calcineurinePer os
Inhibiteurs de la cyclophilineDébio 025*                        Flisiak et al, Hepatology 2009
Antiviraux   Hépatite B            Hépatite C     Interféron α                              Interféron α              ...
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  1. 1. Anti-viraux Anti-viraux purs ImmunomodulateursAnalogues de nucléos(t)ides Cytokines (IFNγ,IL) Anti-protéase Vaccination Anti-polymérase Agonistes Toll-like récepteurs Interférons: Alfa Lambda
  2. 2. Antiviraux Hépatite B  Hépatite C  Interféron α  Interféron α Autres interférons  Autres interférons   Ribavirine  Analogues de:  Anti-protéases  Nucléosides  Anti-polymérase:  Nucléotides  Nucléosidiques  Non nucléosidiques  Inhibiteurs d’entrée  Agonistes Toll-like récepteurs
  3. 3. INTERFERONS. Protéines ou glycoprotéines. Spécifiques de l’espèce. Agissant sur la cellule cible (récepteur). Expression de certains gènes :  synthèse des ARNm et protéines
  4. 4. INTERFERONS Caractéristiques IFN INF IFNCellules Leucocytaire Fibroblastique Lympho T (lympho T et B macrophage)Structure G20 Kda GP 20 Kda GP 17 Kda 165 AA 165 AA 146 AAChromosome 9 p 21 9 p 21 12Inducteurs virus, virus, Antigènes polyribonucléotides polyribonucléotides Mitogènes des lympho T
  5. 5. INTERFERONS Récepteurs. Spécifiques présent à la surface des cellules.  et  # . Haute constance d’affinité. Nombre de sites récepteurs faible
  6. 6. INTERFERON  Récepteur / (IFNAR) + IFN  IFN IFN IFNAR2 IFNAR1IFNAR1 = 110 -130 Kd IntermédiaireIFNAR2 = 55 - 95 Kd
  7. 7. INTERFERON Mécanisme d’action P Tyk-2 STAT-1 STAT-1 STAT-1 IFN P P P STAT-2 STAT-2 48 STAT ISRE Jak-1 Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinases STAT S = facteurs de transcription ISRE = Interferon Sensitive Response Element
  8. 8. IFN and Type 1 IFNsISGF: Interferon-Stimulated Genes FactorIRF: Interferon Regulatory FactorISRE: Interferon Stimulated Response ElementISG: Interferon-Stimulated Genes
  9. 9. INTERFERONS1°) Expression induite : - 2 ’5 ’ OAS - Protéine kinase, Mx - CMH I et II - Beta 2 microglobuline - Xanthine oxydase - Récepteur du TNF2°) Expression inhibée - c-myc, c-fos - collagène
  10. 10. INTERFERONAction des principales enzymes induites :1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase : - catalyse synthèse d’oligomères d’adénine - oligomères activent endonucléase - destruction des ARN viraux2°) Protéine kinase P1 - Sérine thréonine kinase -  initiation de la synthèse protéique
  11. 11. INTERFERON ALPHA Effet immunomodulateur HLA II IFN IL12 Th0 rIL12IFN Th1 Th2 Activation Activation CTL NK Cellule B Prolifération IFN IFN IFN HLA I Anticorps
  12. 12. INTERFERON ALPHA Effet anti-fibrosant  In vitro et in vivo? ( TGF béta 1) Effet anti-oncogénique  Direct: anti-prolifératif anti-oncogénique  Indirect: protéines virales, immunomodulation, anti-fibrosant et anti-angiogénèse
  13. 13. CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG PEG-IFN 2a PEG-IFN 2b  Taille: 40kDa  Taille: 12kDa  Structure: branché  Structure: linéaire  Dose fixe  Dose adaptée au poids  Clairance hépatique  Clairance rénale
  14. 14. Les nouveaux interféronsInterféron Laboratoire Phase CommentairesAlbinterféron Novartis 3 S2:non; S4: en coursOméga-IFN Intarcia Th 2a O-IFN+RBV:36% IFNa2b-XL Scherring/ 2a =Pega2b FlamelInfergen-XL Flamel 1 Locteron Biolex Th 2aLambda-IFN Zymogenetics/BMS 3 Effets II Efficacité≠
  15. 15. Antiviraux Hépatite B  Hépatite C  Interféron α  Interféron α Autres interférons  Analogues de:   Ribavirine  Nucléosides  Anti-protéases  Nucléotides  Anti-polymérase:  Nucléosidiques  Non nucléosidiques  Inhibiteurs d’entrée  Agonistes Toll-like récepteurs
  16. 16. ADN VHB sous IFN-PEG a2a et séroconversion HBe 12 Traitement Suivi ADN VHB moyen (log10 cp/ml) 10 Pas de séroconversion HBe à S72 (n = 184) 8 6 -3,8 log10 cp/ml Séroconversion HBe à S72 (n = 87) 4 10 000 cp/ml -5,84 log10 cp/ml 2,30 log10 cp/ml 2 Séroconversion HBe et HBs 33 % 29 % 38 % à S72 0 (n = 8)Période de Survenueséroconversion HBe 0 12 24 36 48 60 72 Semaines EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49
  17. 17. MOLECULES ANTIVIRALES Analogues de nucléos(t)idesGuanine Phosphonates de nucléosides acycliques . Entécavir . Adéfovir, TénofovirAdénine Analogues de pyrophosphates . Ara-MP . FoscarnetAnalogues Analogues lévogyres de nucléosides fluorés . Lamivudine (Cytidine) . FIAU . FTC ou Emtricitabine (Cytidine) (Uracyl) . L-dT (Telbivudine) . LFD4C (Cytidine)
  18. 18. ANALOGUES DE NUCLEOSIDESEfficacité Bonne captation cellulaire Phosphorylation par les kinases cellulaires (tri- phosphate) Degré de compétition avec les nucléosides naturels endo-cellulaires Efficacité de la liaison à la polymérase virale et de son incorporation dans la chaine d ’ADN naissante
  19. 19. Cibles d’Action des Analogues Nucléos(t)idiques 1. Initiation de la synthèse de l’ADN(-) . Entecavir . Adefovir . Tenofovir 2. Elongation de l’ADN(-) et ADN(+) . Entecavir . Adefovir . Tenofovir . Lamivudine . TelbivudineZoulim et al., Antiviral Research 20041-15.
  20. 20. Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement ADV1 ADV2 LAM3 LdT3 ETV4 TDF5 10 mg 30 mg 0 Réduction de l’ADN du VHB -1 -2 à 1 an (Log10) -3 -3,5 -4 -4,8 -5 -5,5 -6 -6,5 -6,4 -6,9 -7 -8 Patients AgHBe-positifs *Données issues d’études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons (populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l’ADN du VHB différentes)1Hepsera [RCP]; 2Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: 808-16; 3Sebivio [RCP]; 4Baraclude [RCP]. 5Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; FontanaR.J., Gastroenterlogy 2009, 136(2):389-92.
  21. 21. Déterminer la réponse antivirale Réduction du niveau d’ADN VHB2 Patients naïfs de nucléoside AgHBe(+) et AgHBe(-) Median HBV DNA VHB (copies/mL)  10 11 11 n=87 Réduction médiane d’ADN (Copies/mL) 10 n=40 10 n=151 9 10 n=144 8 10 n=97 7 10 n=82 6 10 n=27 5 10 n=13 4 10 ) 3 10 2 10 0 24 36 48 72 Semaines de traitement1. Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:902–911.2. Colonno R. ISVHLD 2006; Oral presentation O200
  22. 22. Résistance à 6 ans Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5 Année 6 72 SEMAINES LVD1 23% 46% 55% 71% 80% – ADV‡1 0% 3% 11% 18% 29% – LdT†2,3 5% 25% – – – – TDF§4 0% 0%§ 0% 0% 0% 0% ETV*5,6 <1% <1% 1.2% 1.2% 1.2% 1.2%§ Patientsavec ADN VHB ≥400 copies/mL à S72 peuvent ajouter FTC au TDF; ainsi la résistanceau TDF monotherapie après 72 semaines nepeut pas être totallement certifiée5,6 * probabilité cumulée d’apparition de résistance; † AgHBe (+) naïf; ‡ AgHBe(-) Naïf; N/A non disponible1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4,2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral
  23. 23. ENTECAVIR O Analogue de la guanine N NH Inhibiteur sélectif et puissant du CH 2 N NH 2 N VHB OH (EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM) Agit à 3 niveaux de la polymérase: OH  Initiation  Synthèse ADN-dépendante  Reverse transcription
  24. 24. ENTECAVIR :ADN VHB Dosing3,5 32,5 Placebo 2 0.05 mg 0.1 mg1,5 0.5 mg 1 1.0 mg0,5 0 0 1 2 3 4 6 8 Weeks
  25. 25. TENOFOVIR Analogue nucléotidique (monophosphorylé) Utilisé dans le VIH depuis 2000 Inhibe l’ADN Polymérase Terminateur de chaine Plus efficace que l’Adéfovir Aucune mutation de résistance à 6 ans Tolérance rénale bonne mais:  Clairance à surveiller  Hypophosphorémie
  26. 26. Adefovir Entecavir Tenofovir Lamivudine Telbivudine Vertige 1/10 Gastrointesti nal Très fréquent: CéphaléesExpert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27. Malaise TOLERANCE Dyspnée Rash fréquent: Thrombocyto 1/100-1/1,000 penie Acidose lactique Hypophosph atemie Rare: Cl Créatinine Nécrose tubulaire 1/1,000-1/10,000 Pancreatite CPK Myalgia, rhabdomyolyse >1/10,000 Très rare: Peripheral neuropathy Amylase, lipase
  27. 27. MUTATIONS DE RESISTANCE Terminal spacer Pol/RT RNaseH protein 1 183 349 692 845 a.a. (rt1) (rt 344) GVGLSPFLLA YMDD I(G) II(F) A B C D E V173L LAM / FTC L180M M204I/V ADV A181V N236T ETV T184G S202I M250V LdT M204IAllen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003,Colonno HepDart 2003
  28. 28. Antiviraux Hépatite B  Hépatite C  Interféron α  Interféron α Autres interférons  Analogues de:   Ribavirine  Nucléosides  Anti-protéases  Nucléotides  Anti-polymérase:  Nucléosidiques  Non nucléosidiques  Inhibiteurs d’entrée  Agonistes Toll-like récepteurs
  29. 29. Cinétique de l‘ARN VHC 14 3 MU 12 5 MUx 106 copies/mL 10 10 MU 8 6 4 2 0 0 24 48 Hours Lam et al., Hepatology. 1997;26:226-231
  30. 30. ARN VHC Effet de la Pégylation IFN TIW12 IFN + RBV10 PEG IFN Daily IFN 8 6 4 2 0 0 24 48 Temps
  31. 31. 31 Cinétique virale en fonction du génotype de l’IL28B (génotype 1) Caucasiens Afro-américains 0 0 TT-2,0 -2,0 CT TT-4,0 CT -4,0 CC-6,0 CC -6,0 4 2 4 12 4 2 4 12 Semaines Semaines Hispaniques 0 La réduction de la charge virale est associée-2,0 indépendamment au génotype de l’IL28B et à TT l’ethnie-4,0 CT (p < 0,0001) CC-6,0 4 2 4 12 Semaines Thompson et al, Gastroenterology 2010
  32. 32. RIBAVIRINE Analogue nucléosidique de la purine Forme active: ribavirine triphosphate Effet anti-viral:  Réplication virale: faible ( 0,3 Log)  2 ’5 ’ OAS en synergie avec l ’interféron  Inhibition de l ’IMPDH  Réduction de synthèse de GTP  Mutations possibles (NS5b)
  33. 33. MECANISME D’ACTIONDE LA RIBAVIRINE Glutamine PRA Ribavirine IMP (Inosine monophosphate) Ribavirine - MP XMP (Acide xanthylique) GMP, GDP, GTP
  34. 34. RIBAVIRINEMécanismes d’action
  35. 35. Cinétique virale:Apport de la ribavirine Feld et al, Gastroenterology 2010
  36. 36. Un déficit génétique protégeant de l’anémie Permet de détecter ≈ 30% des patients présentant un risque négligeable de développer une anémie Aide à la décision clinique chez les patients à haut risque d’anémie
  37. 37. Inosine triphosphatase (ITPase) 2 variants fonctionnels Chromosome 20 Exon 2: rs1127354 Intron 2: rs7270101* Polymorphisme: diminution de Hb à S4 Allèle mineur protège * Non retrouvé au Japon Thompson et al, Gastroenterology 2010 Ochi et al, Gastroenterology 2010
  38. 38. Taribavirine
  39. 39. TARIBAVIRINE60 5250 47 42 41 41 4040 TBV 20mg 31 30 TBV 25mg30 25 TBV 30mg20 19 RBV 8-1400 13 11100 Sem 12 Sem 24 Anémie S24ARN VHC<39UI/ml Poordard et al, Hepatology 2010Anémie:<10g/dl
  40. 40. Organisation du génome VHC et maturation de la polyprotéine 3’NCR5’NCR Cadre de lecture TRADUCTION Protéines structurales Protéines non-structurales MATURATIONHost signal peptide Host signal NS2/3 NS3/4A peptidase protéase peptidase protéase C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B Serine ARN-polymérase Glycoprotéines Protéase Hélicase Core protéase ARN-dépendante d’enveloppe CofacteurSeri ne protéase NCR : Non Coding Region Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.
  41. 41. Anti-protéases et anti-polymérases
  42. 42. Cibles Thérapeutiques NS3 Site de fixation du substrat de la protéase Site de fixation de NS4A Site de fixation du substrat de la protéase Site catalytique de la protéase Site d’attachement à la membrane de la protéase-hélicase Site de fixation du zinc Site de fixation du substrat de la protéase NS2/NS3 Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007
  43. 43. Télaprévir : mode d’action Telaprévir Inhibe le clivage de la polyprotéineHost signal peptide Host signal NS2/3 NS3/4A peptidase peptidase protéase protéase C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B Serine ARN-polymérase Glycoprotéines Protéase Hélicase Core protéase ARN-dépendante d’enveloppe CofacteurSeri ne protéase • Télaprévir se lie à la protéase NS3A/4A empêchant la maturation de la polyprotéine NS et inhibant la réplication du VHC Adapté: Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.
  44. 44. Anti-protéases: cinétiquevirale
  45. 45. Inhibiteurs de Protéase NS3 en Développement Clinique* Inhibiteurs peptidomimétiques:  AMM:  Telaprevir (Incivo®, Janssen)  Boceprevir (Victrélis®, MSD)  Autres:  TMC 435 (Tibotec)  Danoprévir (ITMN 191ou RG 7227, Intermune, Roche)  BI 201335 (Boehringer)  Vaniprévir (MK 7009,MSD) Inhibiteurs de l’interaction NS3/NS4A  ACH 806 ou GS9132 (Achillion & Gilead)
  46. 46. HCV Protease InhibiteurSCH 503034
  47. 47. Telaprevir (VX-950)
  48. 48. RESISTANCE Inhibiteurs de protéase 36 54 155 156 168 170 Valine Threonine Arginine Alanine Aspartate Valine Sauvage (V) (T) (R) (A) (D) (V)Telaprevir V36A/M T54A R155K/T A156V/TBoceprevir T54A A156S/T V170AITMN-191 A156S/V D168A/V/E Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson.
  49. 49. Les résistances TVR + PEG-IFN + RBV :  Patients ayant perdu Temps médiande perdre la détection du variant 1,0 Variant* la détection de perte du variant avant de détectabilité Probabilité cumulative 0,8 la fin d’étude 0,6 V36A/M 69 % (37/54) 36 semaines Médiane 0,4 T54A 86 % (12/14) 13 semaines NS3*36 0,2 NS3*54 NS3*155 R155K/T 60 % (36/60) 44 semaines NS3*156 0,0 V36M+R155K A156S/T/V 80 % (4/5) 24 semaines 0 10 20 30 40 50 60 70 Temps (semaines) V36M+R155K 54 % (22/41) 46 semaines * Variations non mutuellement exclusives. AASLD 2010 – D’après Kieffer TL et al., abstract LB11 actualisé.
  50. 50. Cibles Thérapeutiques RdRp site NNI A site NNI C site NNI B site NNI D Site catalytique(Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132:1979-98)
  51. 51. Inhibiteurs de la Polymérase Nucléosidiques:  Non nucléosidiques NS5b:  Liaison à 1/5 sites allostériques  Changement conformationnel du  Analogues de substrats site catalytique naturels  Génotype spécifique  NS5b: très conservée  Sélection de mutants  Tout génotype  Haute barrière de résistance NS5a:
  52. 52. Inhibiteurs de la Polymérase Analogues nucléosidiques:  Inhibiteurs non nucléosidiques  NS5b  GS-9190 (Gilead)  R7128 (Pharmasset & Roche)  BMS-790052 (BMS)  PF-00868554 ou Filibuvir (Pfizer)  IDX184 (Idenix)  ANA-598 (Anadys Pharmaceuticals)  PSI-7977 (Pharmasset)  BI 207127 (Boehringer)  VCH-916 et -222  NS5a:  BMS 790052
  53. 53. Anti-polymérases Nucléosidiques Non nucléosidiques
  54. 54. R7128 (Pharmasset & Roche) 0.0 -0,1 log PlaceboRéduction de l’ARN du VHC -1.0 -0,9 log 750 mg /j -1,5 log 1500 mg /j -2.0 -2,1 log 750 mg x 2/j -2,7 log 1500 mg x 2/j -3.0 Traitement Suivi 0 5 10 15 20 25 30 Jours Reddy et al, AASLD 2007)
  55. 55. R-7128 +PEG-IFN -2a plus RBV 0 Placebo R7128 500mg BIDMean change from baseline inplasma HCV RNA (log10 IU/mL) R7128 1500mg BID -1 -2 -3 -4 -5 -6 0 5 10 15 20 25 30 Study day
  56. 56. PSI-7977 chez les patients naïfs de génotype 1 Réponse virologique en ITT RVR (%) 98 98 RVRe100 92 91 91 91 88 RFT80 RVS1260 5040 1920 0 200 mg 400 mg PEG/RBV + PEG/RBV + PEG/RBV * 50% des patients PR ont atteint la fin de traitement S48 Lawitz E, AASLD 2011, Abs. 225 actualisé
  57. 57. PSI-7977 chez les G2/3 : l’IFN ne sera peut-être plus nécessaire Réponse virologique soutenue PSI-7977 PSI-7977 PSI-7977 PSI-7977 RBV + PEG RBV + PEG RBV + PEG RBV 12 semaines 8 semaines 4 semaines sans PEGSemaines (n = 11) (n = 10) (n = 9) (n = 10) %< %< %< n % < LOD* n n n LOD* LOD* LOD* 6/ 4/RVS 24 6 100 5/5 100 5/5 100 4 100*LOD : limite de détection de la charge virale Gane EJ, AASLD 2011, Abs. 34 actualisé
  58. 58. Inhibiteurs non nucléosidiques
  59. 59. HCV 796 (Wyeth) Efficacité antivirale 1 Traitement Suivi Réduction ARN du VHC 0 -1 Placebo 50 mg 100 mg 250 mg -2 500 mg 1000 mg 1500 mg -3 -1 2 5 8 11 14 17 20 23 26 29 Jours(Chandra et al, DDW 2006)
  60. 60. GS-9190 (Gilead) Traitement 0.10 -0.05 -0.20 -0.35 Placebo Réduction ARN du VHC -0.50 Cohorte 1 (40mg) -0.65 Cohorte 2 (120mg) -0.80 -0.95 -1,4 log10 -1.10 -1.25 -1.40 -1.55 -1.70 -1,7 log10 -1.85 -2.00 -2.15 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Jours)(Jacobson et al., AASLD 2007)
  61. 61. Effet synergique des associations Effet synergique de l’association TMC-435 + 2 inhibiteurs NS5b dans le modèle du réplicon Semaines Cellule contrôle 0,5 0 1,1 1,2 2,1 2,2 3,1 3,2 4,1 4,2 5,1 5,2ARN VHC (log10) dans le réplicon 0 TMC435 100 nM -0,5 Tib-NI 25 µM -1,0 Tib-NNI 1 µM -1,5 -2,0 TMC435 100 nM + Tib-NI 25 µM + Tib-NNI 1 µM -2,5 -3,0 -3,5 -4,0 0 colonie -4,5 EASL 2010 – Lenz O., Belgique , abstract 759 actualisé
  62. 62. INFORM-1 : première étude testant l’association d’une antiprotéase et d’un inhibiteur de l’ARN polymérase dans le VHC Diminution médiane de la charge virale Réponse virologique 7 à J14Mediane log10 ARN VHC (log UI/ml) % 100 6 88 RG7227 + PEG-IFN + RBV RG7227/RG7128 (naïfs) 80 5 63 RG7227/RG7128 (NRC) 60 50 4 3 40 25 20 Naïfs Naïfs NRC 2 NRC LID 1 0 0 1 3 5 7 9 11 13 < 15 UI/ml < 43 UI/ml Jours LID : limite inférieure de détection < 15 UI/ml RG7128 1000 mg x 2/j + RG7227 900 mg x 2/j Non répondeurs complets NRC = réduction ARN VHC < 1 log10 UI/ml à S4 ou < 2 log10 UI/ml à S12 Gane EJ.et all, Lancet 2010
  63. 63. INFORM 1 : association orale inhibiteur de protéase et inhibiteur de polymérase Réponse virologique Jour 13 100 100 Semaine 4 88 80 Semaine 12 80ARN-VHC indétectable (%) 75 63 60 60 53 40 38 38 33 25 20 20 13 13 0 0 (n = 8) (n = 8) (n = 8) (n = 39) (n = 10) NR nuls NR non nuls Naïfs Naïfs poolés Placebo F E G BCDG Gane et al, Lancet 2010
  64. 64. Synergie des combinaisons GS-9256+GS9190GS-9256: I protéase Zeuzem et al, AASLD 2010GS-9190: I polymérase
  65. 65. Synergie des combinaisons BI 201 335+ BI 207127% 100 100 100PCR<25UI/l 90 82 80 73 70 67 60 50 400mg+RBV 40 40 600mg+RBV 30 27 20 18 400mg: n=15 10 600mg: n=17 0 J8 J15 J22 J29 BI 201335:I Protéase Zeuzem et al, AASLD 2010 BI 207127: I Polymérase
  66. 66. BMS-790052 (inhibiteur de la NS5A) + BMS650032 (inhibiteur de protéase)chez les patients G1 répondeurs nuls Réponse virologique jusqu’à S12 7 Groupe A (sans P/R) 6 ARN VHC (log10) 5 4 RV à S12 = 46 % 3 2 1 0 1 2 3 4 6 8 10 12 Semaines Groupe B (avec P/R) 7 6 ARN VHC (log10) 5 4 RV à S12 = 90 % 3 2 1 0 1 2 3 4 6 8 10 12 Semaines AASLD 2010 – Lok A., Etats-Unis, Abstract LB8 actualisé
  67. 67. Inhibition de la cible cellulaire de l’hôte1. Inhibiteurs d’entrée virale (AC) • CD81? • Scavenger récepteur BI (SR-BI)2. Inhibiteurs de la biosynthèse des lipides • Statines? • Sécrétion des VLDL?3. Inhibiteurs de la cyclophiline B • Interagit avec la région C-terminale de NS5B • Debio-0254. Insulino-résistance5. Récepteurs nucléaires • PPAR • Farnésoid X récepteur (FXR) • Œstrogène récepteur (ESR)
  68. 68. Agonistes des Toll-like récepteurs TLR + + + + Lympho B Cellules dendritiques IFN alfa IP-10 2’5’OAS
  69. 69. Un nouvel agoniste des toll-like récepteurs TLR-9 : efficacité du IMO-2125 chez les non-répondeurs Étude de phase I randomisée, inclusion de 41 malades (40 de génotype 1) non répondeurs (delta log S12 < 2) à une bithérapie PEG-IFN alpha + ribavirine préalable Utilisation de quatre doses croissantes (0,04 ; 0,08 ; 0,16 ; 0,32 mg/kg/sem.) versus placebo Capacité du traitement à induire de l’IFN alpha de manière dose-dépendante 2 Après dose 1 Après dose 2 * * * IFN (log10 μg/ml) * * 1 0 Placebo 0,04 0,08 0,16 0,32 0,48 Placebo 0,04 0,08 0,16 0,32 0,48 IMO-2125 (mg/kg/sem.) * p < 0,002 versus placebo AASLD 2010 – D’après Rodriguez-Torres M et al., abstract 33 actualisé.
  70. 70. Inhibiteurs de la cyclophiline Débio 025**Interagit avec NS5b, sans propriétés anti-calcineurinePer os
  71. 71. Inhibiteurs de la cyclophilineDébio 025* Flisiak et al, Hepatology 2009
  72. 72. Antiviraux Hépatite B  Hépatite C  Interféron α  Interféron α Autres interférons  Analogues de:   Ribavirine  Nucléosides  Anti-protéases  Nucléotides  Anti-polymérase:  Nucléosidiques  Non nucléosidiques  Inhibiteurs d’entrée  Agonistes Toll-like récepteurs

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