Anti-viraux
Anti-viraux purs
Analogues de nucléos(t)ides
Anti-protéase
Anti-polymérase

Immunomodulateurs
Cytokines (IFNγ,...
Antiviraux


Hépatite B
 Interféron α
 Analogues de:
 Nucléosides
 Nucléotides



Hépatite C






Interféron α...
INTERFERONS
. Protéines ou glycoprotéines

. Spécifiques de l’espèce
. Agissant sur la cellule cible
(récepteur)
. Express...
INTERFERONS
Caractéristiques
IFN

Cellules

Structure

Chromosome
Inducteurs

INF

IFN

Leucocytaire
(lympho T et B
mac...
INTERFERONS
Récepteurs

. Spécifiques présent à la surface des
cellules
.  et  # 
. Haute constance d’affinité
. Nombre...
INTERFERON 
Récepteur / (IFNAR)

+

IFN



IFN

IFNAR2

IFNAR1 = 110 -130 Kd
IFNAR2 = 55 - 95 Kd

IFN

IFNAR1

Intermé...
INTERFERON 

Mécanisme d’action

P

Tyk-2
STAT-1

STAT-1

STAT-1

STAT-2

P
STAT-2
48

P
P
STAT

IFN

Jak-1

ISRE

Tyk-2...
IFN and Type 1 IFNs

ISGF: Interferon-Stimulated Genes Factor
IRF: Interferon Regulatory Factor
ISRE: Interferon Stimulat...
INTERFERONS
1°) Expression induite :
- 2 ’5 ’ OAS
- Protéine kinase, Mx
- CMH I et II
- Beta 2 microglobuline
- Xanthine o...
INTERFERON
Action des principales enzymes induites :
1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase :
- catalyse synthèse d’oligomère...
INTERFERON ALPHA

Effet immunomodulateur

HLA II

IFN

Th0

IL12
rIL12

IFN

Th1

Th2
Activation

CTL

IFN
IFN

HLA I

NK
...
INTERFERON ALPHA


Effet anti-fibrosant




In vitro et in vivo? ( TGF béta 1)

Effet anti-oncogénique




Direct: an...
CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG
PEG-IFN 2a





Taille: 40kDa
Structure: branché
Dose fixe
Clairance hépatique

PEG-IFN...
Antiviraux


Hépatite B
 Interféron α
 Analogues de:
 Nucléosides
 Nucléotides



Hépatite C






Interféron α...
ADN VHB sous IFN-PEG a2a
et séroconversion HBe
ADN VHB moyen (log10 cp/ml)

12
10

Pas de séroconversion
HBe à S72
(n = 18...
MOLECULES ANTIVIRALES
Analogues de nucléos(t)ides
Guanine
. Entécavir
Adénine
. Ara-MP
Analogues
fluorés
. FIAU
(Uracyl)

...
ANALOGUES DE NUCLEOSIDES
Efficacité








Bonne captation cellulaire
Phosphorylation par les kinases cellulaires (tr...
INITIATION

G
T
A
A
5’



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3’

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TRANSLOCATION et ELONGATION

Lamivudine
Emtricitabine
Entécavir
POL
AATG

5’

DR1

AAA
3’
Adéfovir
Ténofovir
ENTECAVIR
O

 Analogue de la guanine

N

 Inhibiteur sélectif et puissant du

VHB
(EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM)

 Agit à 3 n...
ENTECAVIR :ADN VHB
Dosing
3,5
3
2,5

Placebo
0.05 mg
0.1 mg
0.5 mg
1.0 mg

2
1,5
1
0,5
0
0

1

2

3

Weeks

4

6

8
TENOFOVIR










Analogue nucléotidique (monophosphorylé)
Utilisé dans le VIH depuis 2000
Inhibe l’ADN Polyméras...
Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement
ADV1
10 mg

ADV2
30 mg

LAM3

LdT3

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TDF5

Réduction de l’ADN du V...
MUTATIONS DE RESISTANCE
Terminal
protein
1

spacer
183

I(G)

Pol/RT
349
(rt1)

II(F)

A

LAM / FTC

692
(rt 344)
GVGLSPFL...
Résistance à 6 ans
Année 1

Année 2

Année 3

Année 4

Année 5

Année 6

72
SEMAINES

LVD1
23%

46%

55%

71%

80%

–

0%
...
Très fréquent:
1/10

Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27.

fréquent:
1/100-1/1,000
Rare:
1/1,000-1/10,...
Antiviraux


Hépatite B
 Interféron α
 Analogues de:
 Nucléosides
 Nucléotides



Hépatite C






Interféron α...
Cinétique de l‘ARN VHC
14
3 MU
5 MU
10 MU

x 106 copies/mL

12
10
8
6
4
2
0
0

24

Hours

48
Lam et al., Hepatology. 1997;...
ARN VHC
Effet de la Pégylation
IFN TIW
IFN + RBV
PEG IFN
Daily IFN

12
10
8
6
4
2
0
0

24

48

Temps
Cinétique virale:
Apport de la ribavirine

Feld et al, Gastroenterology 2010
31

Cinétique virale en fonction du génotype de
l’IL28B (génotype 1)
Afro-américains

Caucasiens
0

0

-2,0

-2,0

TT
CT

...
RIBAVIRINE





Analogue nucléosidique de la purine
Forme active: ribavirine triphosphate
Effet anti-viral:
 Réplicati...
MECANISME D’ACTION
DE LA RIBAVIRINE
Glutamine
PRA
Ribavirine
IMP (Inosine monophosphate)
Ribavirine - MP

XMP (Acide xanth...
RIBAVIRINE
Mécanismes d’action
Un déficit génétique protégeant de l’anémie

Permet de détecter ≈ 30%
des patients présentant un risque
négligeable de dév...
Inosine triphosphatase (ITPase)








2 variants fonctionnels
Chromosome 20
Exon 2: rs1127354
Intron 2: rs7270101*...
Organisation du génome VHC et maturation de la
polyprotéine
3’NCR

5’NCR

Cadre de lecture
TRADUCTION
Protéines structural...
Anti-protéases et anti-polymérases
Cibles Thérapeutiques NS3

Site de fixation du
substrat de la protéase

Site de fixation du
substrat de la protéase

Site ...
Télaprévir : mode d’action
Telaprévir
Host signal peptide
peptidase

C
Core

E1

Host signal
peptidase

E2

Glycoprotéines...
Anti-protéases: cinétique
virale
RESISTANCE
Inhibiteurs de protéase
36
Sauvage

Telaprevir

Boceprevir

ITMN-191

54

155

156

Valine
(V)

Threonine
(T)

...
Les résistances
TVR + PEG-IFN + RBV :
Probabilité cumulative
de perdre la détection du variant



Variant*

Temps médian
...
Les nouvelles anti-protéases












Siméprevir (Janssen)
Danoprévir (Roche)
Faldaprévir (Boehringer)
MK-5172 ...
Les nouveaux anti-viraux directs


Les anti-polymérases (NS5B)
 Nucléosidiques
 Sofosbuvir (Gilead)
 Méricitabine (Roc...
La trithérapie avec IP 2ème
génération: naifs génotype 1
Les molécules sont plus puissantes et vont plus
vites: comparaison des 2 molécules MSD

100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

...
QUEST-1 : Trithérapie avec le Simeprevir chez les
malades naïfs de génotype 1
Réponse virologique
100

p < 0,001

91 %
85 ...
Siméprévir: patients en échec
Etude ASPIRE

(n=79)
*PR:48 semaines

(n=27)

(n=69)

(n=23)

(n=51)

(n=16)

Lenz et al, EA...
Cibles Thérapeutiques RdRp
site NNI A

site NNI C

site NNI B

site NNI D

(Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gas...
Inhibiteurs de la Polymérase



Nucléosidiques:
NS5b:



Non nucléosidiques










Analogues de substrats
natu...
Inhibiteurs de la Polymérase



Analogues nucléosidiques:


NS5b







Sofosbuvir, (Gilead)
R7128 (Roche)
BMS-7900...
Anti-polymérases
Nucléosidiques

Non nucléosidiques
NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + Sofosbuvir
pendant 12 semaines
Réponse virologique
Malades avec ARN VHC < LDQ* (%)

99 %
100

9...
NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + Sofosbuvir
pendant 12 semaines
RVS12 en fonction du génotype
100

96 %

90 %

89 %

295/327

26...
Daclatasvir+Asunaprévir+PR chez les répondeurs nuls
génotype 1
Réponse virologique
100

Patients (%)

100

90*

90

80
64
...
Efficacité de la quadrithérapie chez les G1 répondeurs nuls

ARN VHC < 25 UI/ml (%)

100

95

95

100

100

100

100

*
90...
Les associations sans interféron




Bithérapie
Trithérapie
Quadrithérapie
Siméprévir+Sofosbuvir (Cosmos):
12 semaines

(N=27)

(N=14)

(N=27)

(N=14)

Presse release
Sofosbuvir + Daclatasvir (12 semaines)
Malades avec ARN VHC < LDQ* (%)

Réponse virologique
100 %

100

95 %

100 % 100 %
...
Sofosbuvir+Lédipasvir
RVS 12 semaines
SOF/LDV
97.7

97.2

SOF/LDV+RBV
94

93.1

SOF/LDV
93.6

SOF/LDV2
96.4

2
G1 naifs
12...
AVIATOR : ABT-450/r, ABT-267,
ABT-333 +/- ribavirine - Génotype 1
RVS24 chez les malades naïfs par sous-groupes
100

92

9...
AVIATOR : ABT-450/r, ABT-267,
ABT-333 +/- ribavirine - Génotype 1
RVS24 chez les malades répondeurs nuls par sous-groupes
...
Et les génotypes 2 et 3?
FISSION : sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN
+ ribavirine - Génotypes 2 et 3
Réponses virologiques
PEG-IFN + RBV

Pati...
FISSION : sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN
+ ribavirine - Génotypes 2 et 3
RVS12 selon le génotype et la présence d’...
FUSION : sofosbuvir + ribavirine
12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3
Réponses virologiques

Patients avec ARN VHC < LQ (%...
FUSION : sofosbuvir + ribavirine
12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3
RVS selon le génotype et la présence d’une cirrhose
...
POSITRON : sofosbuvir + ribavirine versus
placebo – Génotypes 2 et 3
Patients avec ARN VHC < LDQ (%)

Réponse virologique
...
POSITRON : sofosbuvir + ribavirine versus
placebo – Génotypes 2 et 3
RVS12 en fonction du génotype et du stade de fibrose
...
Comparaison des études sofosbuvir et RBV
chez les malades génotype 2 ou 3
Cirrhose G3
100

POSITRON

FISSION

FUSION

RVS1...
Etude VALENCE : sofosbuvir chez G2/3
RVS12 chez patients G2
traités 12 semaines

100

97

100

91

RVS12 chez patients G3
...
Trithérapie courte Peg/RBV + sofosbuvir
chez les génotypes 2 et 3
Pourcentage de réponse à S12
Absence de cirrhose
Cirrhos...
Inhibition de la cible cellulaire de l’hôte
Inhibiteurs d’entrée virale (AC)

1.
•
•

CD81?
Scavenger récepteur BI (SR-BI)...
Inhibiteurs de la cyclophiline
Débio 025*: Alisporivir

*Interagit avec NS5b, sans propriétés anti-calcineurine
Per os
Inhibiteurs de la cyclophiline
Débio 025*:Alisporivir

Flisiak et al, Hepatology 2009
Antiviraux


Hépatite B
 Interféron α
 Analogues de:
 Nucléosides
 Nucléotides



Hépatite C






Interféron α...
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  1. 1. Anti-viraux Anti-viraux purs Analogues de nucléos(t)ides Anti-protéase Anti-polymérase Immunomodulateurs Cytokines (IFNγ,IL) Vaccination Agonistes Toll-like récepteurs Interférons: Alfa Lambda
  2. 2. Antiviraux  Hépatite B  Interféron α  Analogues de:  Nucléosides  Nucléotides  Hépatite C      Interféron α Autres interférons Ribavirine Anti-protéases Anti-polymérase: NS5b      Nucléosidiques Non nucléosidiques Anti-NS5a Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs
  3. 3. INTERFERONS . Protéines ou glycoprotéines . Spécifiques de l’espèce . Agissant sur la cellule cible (récepteur) . Expression de certains gènes :  synthèse des ARNm et protéines
  4. 4. INTERFERONS Caractéristiques IFN Cellules Structure Chromosome Inducteurs INF IFN Leucocytaire (lympho T et B macrophage) Fibroblastique Lympho T G20 Kda 165 AA GP 20 Kda 165 AA GP 17 Kda 146 AA 9 p 21 9 p 21 virus, virus, polyribonucléotides polyribonucléotides 12 Antigènes Mitogènes des lympho T
  5. 5. INTERFERONS Récepteurs . Spécifiques présent à la surface des cellules .  et  #  . Haute constance d’affinité . Nombre de sites récepteurs faible
  6. 6. INTERFERON  Récepteur / (IFNAR) + IFN  IFN IFNAR2 IFNAR1 = 110 -130 Kd IFNAR2 = 55 - 95 Kd IFN IFNAR1 Intermédiaire
  7. 7. INTERFERON  Mécanisme d’action P Tyk-2 STAT-1 STAT-1 STAT-1 STAT-2 P STAT-2 48 P P STAT IFN Jak-1 ISRE Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinases STAT S = facteurs de transcription ISRE = Interferon Sensitive Response Element
  8. 8. IFN and Type 1 IFNs ISGF: Interferon-Stimulated Genes Factor IRF: Interferon Regulatory Factor ISRE: Interferon Stimulated Response Element ISG: Interferon-Stimulated Genes
  9. 9. INTERFERONS 1°) Expression induite : - 2 ’5 ’ OAS - Protéine kinase, Mx - CMH I et II - Beta 2 microglobuline - Xanthine oxydase - Récepteur du TNF 2°) Expression inhibée - c-myc, c-fos - collagène
  10. 10. INTERFERON Action des principales enzymes induites : 1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase : - catalyse synthèse d’oligomères d’adénine - oligomères activent endonucléase - destruction des ARN viraux 2°) Protéine kinase P1 - Sérine thréonine kinase -  initiation de la synthèse protéique
  11. 11. INTERFERON ALPHA Effet immunomodulateur HLA II IFN Th0 IL12 rIL12 IFN Th1 Th2 Activation CTL IFN IFN HLA I NK Activation Cellule B Prolifération Anticorps IFN
  12. 12. INTERFERON ALPHA  Effet anti-fibrosant   In vitro et in vivo? ( TGF béta 1) Effet anti-oncogénique   Direct: anti-prolifératif anti-oncogénique Indirect: protéines virales, immunomodulation, anti-fibrosant et anti-angiogénèse
  13. 13. CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG PEG-IFN 2a     Taille: 40kDa Structure: branché Dose fixe Clairance hépatique PEG-IFN 2b     Taille: 12kDa Structure: linéaire Dose adaptée au poids Clairance rénale
  14. 14. Antiviraux  Hépatite B  Interféron α  Analogues de:  Nucléosides  Nucléotides  Hépatite C      Interféron α Autres interférons Ribavirine Anti-protéases Anti-polymérase:     Nucléosidiques Non nucléosidiques Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs
  15. 15. ADN VHB sous IFN-PEG a2a et séroconversion HBe ADN VHB moyen (log10 cp/ml) 12 10 Pas de séroconversion HBe à S72 (n = 184) 8 6 -3,8 log10 cp/ml Séroconversion HBe à S72 (n = 87) 4 10 000 cp/ml -5,84 log10 cp/ml 2 33 % Période de Survenue séroconversion HBe Suivi Traitement 29 % 38 % 0 0 12 24 36 48 60 2,30 log10 cp/ml Séroconversion HBe et HBs à S72 (n = 8) 72 Semaines EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49
  16. 16. MOLECULES ANTIVIRALES Analogues de nucléos(t)ides Guanine . Entécavir Adénine . Ara-MP Analogues fluorés . FIAU (Uracyl) Phosphonates de nucléosides acycliques . Adéfovir, Ténofovir Analogues de pyrophosphates . Foscarnet Analogues lévogyres de nucléosides . Lamivudine (Cytidine) . FTC ou Emtricitabine (Cytidine) . L-dT (Telbivudine) . LFD4C (Cytidine)
  17. 17. ANALOGUES DE NUCLEOSIDES Efficacité     Bonne captation cellulaire Phosphorylation par les kinases cellulaires (triphosphate) Degré de compétition avec les nucléosides naturels endo-cellulaires Efficacité de la liaison à la polymérase virale et de son incorporation dans la chaine d ’ADN naissante
  18. 18. INITIATION G T A A 5’  Entécavir 3’ AAA
  19. 19. TRANSLOCATION et ELONGATION Lamivudine Emtricitabine Entécavir POL AATG 5’ DR1 AAA 3’ Adéfovir Ténofovir
  20. 20. ENTECAVIR O  Analogue de la guanine N  Inhibiteur sélectif et puissant du VHB (EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM)  Agit à 3 niveaux de la polymérase:  Initiation  Synthèse ADN-dépendante  Reverse transcription CH 2 OH OH N NH N NH 2
  21. 21. ENTECAVIR :ADN VHB Dosing 3,5 3 2,5 Placebo 0.05 mg 0.1 mg 0.5 mg 1.0 mg 2 1,5 1 0,5 0 0 1 2 3 Weeks 4 6 8
  22. 22. TENOFOVIR        Analogue nucléotidique (monophosphorylé) Utilisé dans le VIH depuis 2000 Inhibe l’ADN Polymérase Terminateur de chaine Plus efficace que l’Adéfovir Aucune mutation de résistance à 6 ans Tolérance rénale bonne mais:   Clairance à surveiller Hypophosphorémie
  23. 23. Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement ADV1 10 mg ADV2 30 mg LAM3 LdT3 ETV4 TDF5 Réduction de l’ADN du VHB à 1 an (Log10) 0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 -3,5 -4,8 -5,5 -6,5 -6,9 -6,4 -7 -8 Patients AgHBe-positifs *Données issues d’études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons (populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l’ADN du VHB différentes) 1Hepsera [RCP]; 2Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: 808-16; 3Sebivio [RCP]; 4Baraclude [RCP]. 5Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; Fontana R.J., Gastroenterlogy 2009, 136(2):389-92.
  24. 24. MUTATIONS DE RESISTANCE Terminal protein 1 spacer 183 I(G) Pol/RT 349 (rt1) II(F) A LAM / FTC 692 (rt 344) GVGLSPFLLA B YMDD C L180M D E ETV T184G M204I/V A181V LdT 845 a.a. V173L ADV Allen Hepatology RNaseH N236T S202I M250V M204I 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003, Colonno HepDart 2003
  25. 25. Résistance à 6 ans Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5 Année 6 72 SEMAINES LVD1 23% 46% 55% 71% 80% – 0% 3% 11% 18% 29% – 5% 25% – – – – TDF§4 0% 0%§ 0% 0% 0% 0% ETV*5,6 <1% <1% 1.2% 1.2% 1.2% 1.2% ADV‡1 LdT†2,3 § Patients avec ADN VHB ≥400 copies/mL à S72 peuvent ajouter FTC au TDF; ainsi la résistanceau TDF monotherapie après 72 semaines ne peut pas être totallement certifiée5,6 * probabilité cumulée d’apparition de résistance; † AgHBe (+) naïf; ‡ AgHBe(-) Naïf; N/A non disponible 1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral
  26. 26. Très fréquent: 1/10 Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27. fréquent: 1/100-1/1,000 Rare: 1/1,000-1/10,000 Entecavir Telbivudine Lamivudine Adefovir Tenofovir Très rare: >1/10,000 Amylase, lipase Peripheral neuropathy Myalgia, rhabdomyolyse CPK Pancreatite Nécrose tubulaire Cl Créatinine Thrombocyto penie Acidose lactique Hypophosph atemie Rash Dyspnée Malaise Céphalées Gastrointesti nal Vertige TOLERANCE
  27. 27. Antiviraux  Hépatite B  Interféron α  Analogues de:  Nucléosides  Nucléotides  Hépatite C      Interféron α Autres interférons Ribavirine Anti-protéases Anti-polymérase:     Nucléosidiques Non nucléosidiques Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs
  28. 28. Cinétique de l‘ARN VHC 14 3 MU 5 MU 10 MU x 106 copies/mL 12 10 8 6 4 2 0 0 24 Hours 48 Lam et al., Hepatology. 1997;26:226-231
  29. 29. ARN VHC Effet de la Pégylation IFN TIW IFN + RBV PEG IFN Daily IFN 12 10 8 6 4 2 0 0 24 48 Temps
  30. 30. Cinétique virale: Apport de la ribavirine Feld et al, Gastroenterology 2010
  31. 31. 31 Cinétique virale en fonction du génotype de l’IL28B (génotype 1) Afro-américains Caucasiens 0 0 -2,0 -2,0 TT CT TT -4,0 CT -4,0 -6,0 CC -6,0 4 2 4 Hispaniques 12 Semaines 0 -2,0 TT -4,0 CT CC 4 2 4 12 Semaines La réduction de la charge virale est associée indépendamment au génotype de l’IL28B et à l’ethnie (p < 0,0001) CC -6,0 4 2 4 12 Semaines Thompson et al, Gastroenterology 2010
  32. 32. RIBAVIRINE    Analogue nucléosidique de la purine Forme active: ribavirine triphosphate Effet anti-viral:  Réplication virale: faible ( 0,3 Log)  2 ’5 ’ OAS en synergie avec l ’interféron  Inhibition de l ’IMPDH  Réduction de synthèse de GTP  Mutations possibles (NS5b)
  33. 33. MECANISME D’ACTION DE LA RIBAVIRINE Glutamine PRA Ribavirine IMP (Inosine monophosphate) Ribavirine - MP XMP (Acide xanthylique) GMP, GDP, GTP
  34. 34. RIBAVIRINE Mécanismes d’action
  35. 35. Un déficit génétique protégeant de l’anémie Permet de détecter ≈ 30% des patients présentant un risque négligeable de développer une anémie  Aide à la décision clinique chez les patients à haut risque d’anémie
  36. 36. Inosine triphosphatase (ITPase)       2 variants fonctionnels Chromosome 20 Exon 2: rs1127354 Intron 2: rs7270101* Polymorphisme: diminution de Hb à S4 Allèle mineur protège * Non retrouvé au Japon Thompson et al, Gastroenterology 2010 Ochi et al, Gastroenterology 2010
  37. 37. Organisation du génome VHC et maturation de la polyprotéine 3’NCR 5’NCR Cadre de lecture TRADUCTION Protéines structurales Protéines non-structurales MATURATION Host signal peptide peptidase C Core E1 E2 Glycoprotéines d’enveloppe NS3/4A protéase NS2/3 protéase Host signal peptidase p7 NS2 Protéase NS3 Serine protéase 4A Hélicase CofacteurSeri ne protéase NS4B NS5A NS5B ARN-polymérase ARN-dépendante NCR : Non Coding Region Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.
  38. 38. Anti-protéases et anti-polymérases
  39. 39. Cibles Thérapeutiques NS3 Site de fixation du substrat de la protéase Site de fixation du substrat de la protéase Site catalytique de la protéase Site de fixation du zinc Site de fixation de NS4A Site d’attachement à la membrane de la protéase-hélicase Site de fixation du substrat de la protéase NS2/NS3 Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007
  40. 40. Télaprévir : mode d’action Telaprévir Host signal peptide peptidase C Core E1 Host signal peptidase E2 Glycoprotéines d’enveloppe Inhibe le clivage de la polyprotéine NS3/4A protéase NS2/3 protéase p7 NS2 Protéase NS3 Serine protéase 4A Hélicase CofacteurSeri ne protéase NS4B NS5A NS5B ARN-polymérase ARN-dépendante • Télaprévir se lie à la protéase NS3A/4A empêchant la maturation de la polyprotéine NS et inhibant la réplication du VHC Adapté: Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.
  41. 41. Anti-protéases: cinétique virale
  42. 42. RESISTANCE Inhibiteurs de protéase 36 Sauvage Telaprevir Boceprevir ITMN-191 54 155 156 Valine (V) Threonine (T) Arginine (R) Alanine (A) V36A/M T54A R155K/T 168 A156V/T T54A Aspartate (D) 170 A156S/T A156S/V Valine (V) V170A D168A/V/E Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson.
  43. 43. Les résistances TVR + PEG-IFN + RBV : Probabilité cumulative de perdre la détection du variant  Variant* Temps médian de perte de détectabilité V36A/M 69 % (37/54) 36 semaines T54A 1,0 Patients ayant perdu la détection du variant avant la fin d’étude 86 % (12/14) 13 semaines R155K/T 60 % (36/60) 44 semaines 80 % (4/5) 24 semaines 54 % (22/41) 46 semaines 0,8 0,6 Médiane 0,4 NS3*36 NS3*54 NS3*155 NS3*156 V36M+R155K 0,2 0,0 0 10 20 30 40 50 Temps (semaines) 60 A156S/T/V 70 V36M+R155K * Variations non mutuellement exclusives. AASLD 2010 – D’après Kieffer TL et al., abstract LB11 actualisé.
  44. 44. Les nouvelles anti-protéases         Siméprevir (Janssen) Danoprévir (Roche) Faldaprévir (Boehringer) MK-5172 (MSD) Asunaprévir (BMS) GS-9451 ABT-450 (Abbott) ACH-2684 (Achillion)
  45. 45. Les nouveaux anti-viraux directs  Les anti-polymérases (NS5B)  Nucléosidiques  Sofosbuvir (Gilead)  Méricitabine (Roche)  Alios-2200 et-2158 (Alios)  Non nucléosidiques  Déléobuvir (Boehringer)  Filibuvir  Sétrobuvir (Roche)  GS-9669 (Gilead)  VX-222 (Vertex)  ABT-333 et-072 (Abbott)  Les anti-NS5A:  Daclatasvir (BMS)  Lédipasvir (Gilead)  ABT-267 (Abbott)
  46. 46. La trithérapie avec IP 2ème génération: naifs génotype 1
  47. 47. Les molécules sont plus puissantes et vont plus vites: comparaison des 2 molécules MSD 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 PCR (-) à S12 96 69 S 12 Bocéprévir MK-5172
  48. 48. QUEST-1 : Trithérapie avec le Simeprevir chez les malades naïfs de génotype 1 Réponse virologique 100 p < 0,001 91 % 85 % 80 % Malades (%) 80 60 50% SMV + PR PR 40 20 210/264 0 65/130 RVS12 Population totale 224/264 TGR+ 203/224 RVS12 Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 1425 actualisé
  49. 49. Siméprévir: patients en échec Etude ASPIRE (n=79) *PR:48 semaines (n=27) (n=69) (n=23) (n=51) (n=16) Lenz et al, EASL 2012
  50. 50. Cibles Thérapeutiques RdRp site NNI A site NNI C site NNI B site NNI D (Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132:1979-98) Site catalytique
  51. 51. Inhibiteurs de la Polymérase   Nucléosidiques: NS5b:  Non nucléosidiques       Analogues de substrats naturels NS5b: très conservée Tout génotype Haute barrière de résistance NS5a:    Liaison à 1/5 sites allostériques Changement conformationnel du site catalytique Génotype spécifique Sélection de mutants
  52. 52. Inhibiteurs de la Polymérase  Analogues nucléosidiques:  NS5b      Sofosbuvir, (Gilead) R7128 (Roche) BMS-790052 (BMS) IDX184 (Idenix) NS5a:   Daclatasvir Lédipasvir  Inhibiteurs non nucléosidiques      GS-9190 (Gilead) PF-00868554 ou Filibuvir (Pfizer) ANA-598 (Anadys Pharmaceuticals) BI 207127 (Boehringer) VCH-916 et -222
  53. 53. Anti-polymérases Nucléosidiques Non nucléosidiques
  54. 54. NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + Sofosbuvir pendant 12 semaines Réponse virologique Malades avec ARN VHC < LDQ* (%) 99 % 100 99 % 91 % 90 % 80 60 40 20 299/327 321/325 326/327 295/327 S2 S4 S12 Fin de traitement RVS12 0 * LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml Lawitz et al, NEJM 2013
  55. 55. NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + Sofosbuvir pendant 12 semaines RVS12 en fonction du génotype 100 96 % 90 % 89 % 295/327 261/292 27/28 Population totale Génotype 1* Génotype 4 100 % RVS12 (%) 80 60 40 20 7/7 0 *1a:92% 1b:82% Génotypes 5, 6 Lawitz E et al, NEJM 2013
  56. 56. Daclatasvir+Asunaprévir+PR chez les répondeurs nuls génotype 1 Réponse virologique 100 Patients (%) 100 90* 90 80 64 60 60 46 46 40 20 0 36 7 n = 11 6 5 9 5 10 11 10 11 S4 Groupe A : BMS-790052 + BMS-650032 S12 10 10 S24 Fin TTT 4 9 11 10 RVS Groupe B : BMS-790052 + BMS-650032 + PEG-IFNα/RBV *Un patient a eu un ARN < 25 UI/ml détectable au suivi S24 et était < 10 UI/ml (indétectable 35 jours après ) Lok A et al . N Engl J Med 2012; 366: 216-224.
  57. 57. Efficacité de la quadrithérapie chez les G1 répondeurs nuls ARN VHC < 25 UI/ml (%) 100 95 95 100 100 100 100 * 90 95 ASV 200 mg x 2/j + DCV + PEG/RBV 80 ASV 200 mg x 1/j + DCV+ PEG/RBV 60 Barres pleines < LDD (10 UI) 40 Barres hachurées Détectable et < LDQ (25 UI) 20 n= 0 75 71 20 21 S4 95 20 95 21 S12 * 2 patients ont rechuté : 1 à la semaine 4 90 20 100 90 95 21 20 21 S24 Fin traitement RVS 24 et 1 à la semaine 12 • G1 (88 % G1a), IL28B CT/TT (100 %) Lok A, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. 79 actualisé
  58. 58. Les associations sans interféron    Bithérapie Trithérapie Quadrithérapie
  59. 59. Siméprévir+Sofosbuvir (Cosmos): 12 semaines (N=27) (N=14) (N=27) (N=14) Presse release
  60. 60. Sofosbuvir + Daclatasvir (12 semaines) Malades avec ARN VHC < LDQ* (%) Réponse virologique 100 % 100 95 % 100 % 100 % 100 % 100 % 100 % 95 %** 91 % 80 % 80 60 DCV + SOF 40 DCV + SOF + RBV Manquant 20 0 n= 21 20 S2 21 20 S4 21 20 S24 21 20 RVS4 21 20 RVS12 ** Pas de donnée pour 1 malade à la visite suivi semaine 12 : ARN VHC était indétectable aux visites de suivi semaine 4 et semaine 24 (préliminaire) • Les 21 malades qui ont fait la visite de suivi semaine 24 ont tous un ARN VHC indétectable (RVS24) *LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs. 1417 actualisé
  61. 61. Sofosbuvir+Lédipasvir RVS 12 semaines SOF/LDV 97.7 97.2 SOF/LDV+RBV 94 93.1 SOF/LDV 93.6 SOF/LDV2 96.4 2 G1 naifs 12 semaines 8 semaines G1 prétraités Presse release
  62. 62. AVIATOR : ABT-450/r, ABT-267, ABT-333 +/- ribavirine - Génotype 1 RVS24 chez les malades naïfs par sous-groupes 100 92 94 98 91 94 94 89 95 91 89 RVS24 (%) 80 60 40 20 0 n= 78 81 108 50 35 124 113 42 115 44 Kowdley KV, USA, EASL 2013, Abs. 3 actualisé
  63. 63. AVIATOR : ABT-450/r, ABT-267, ABT-333 +/- ribavirine - Génotype 1 RVS24 chez les malades répondeurs nuls par sous-groupes 100 93 97 93 100 97 91 96 95 66 41 94 93 RVS24 (%) 80 60 40 20 0 n= 55 33 55 33 22 45 85 3 Kowdley KV, USA, EASL 2013, Abs. 3 actualisé
  64. 64. Et les génotypes 2 et 3?
  65. 65. FISSION : sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3 Réponses virologiques PEG-IFN + RBV Patients avec ARN VHC < LQ (%) SOF + RBV 100 99 92 99 80 99 92 67 p < 0,001* 67 67 170/253 162/243 60 32 40 20 231/251 76/241 249/250 158/236 242/244 207/224 NA 188/190 0 S2 S4 S12 Traitement S24 S12 Suivi Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé
  66. 66. FISSION : sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3 RVS12 selon le génotype et la présence d’une cirrhose PEG-IFN + RBV SOF + RBV 100 97 98 91 82 78 62 71 RVS12 (%) 80 63 56 61 60 34 30 40 20 68/70 52/67 58/59 44/54 10/11 8/13 102/183 110/176 89/145 99/139 13/38 11/37 0 Global Pas de cirrhose Génotype 2 Cirrhose Global Pas de cirrhose Cirrhose Génotype 3 Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé
  67. 67. FUSION : sofosbuvir + ribavirine 12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3 Réponses virologiques Patients avec ARN VHC < LQ (%) SOF + RBV 12 semaines 100 87 81 98 97 SOF + RBV 16 semaines 100 100 p < 0,001 73 80 50 60 40 20 81/100 83/95 97/100 93/95 100/100 95/95 50/100 69/95 0 S2 S4 Fin de traitement Traitement S12 Suivi Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé
  68. 68. FUSION : sofosbuvir + ribavirine 12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3 RVS selon le génotype et la présence d’une cirrhose SOF + RBV 12 semaines 86 94 96 100 100 78 60 SOF + RBV 16 semaines 100 RVS12 (%) 80 60 40 40 20 61 63 62 80 60 p < 0,001 20 31/36 30/32 25/26 23/23 6/10 7/9 0 30 37 19 19/64 39/63 14/38 25/40 5/26 14/23 0 Global Pas de cirrhose Génotype 2 Cirrhose Global Pas de cirrhose Cirrhose Génotype 3 Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé
  69. 69. POSITRON : sofosbuvir + ribavirine versus placebo – Génotypes 2 et 3 Patients avec ARN VHC < LDQ (%) Réponse virologique 100 99 % 100 % 91 % 78 % 80 60 40 20 186/205 202/204 202/202 161/207 0 S2 S4 S12 RVS12 RVS12 = 0 % dans le groupe placebo Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé
  70. 70. POSITRON : sofosbuvir + ribavirine versus placebo – Génotypes 2 et 3 RVS12 en fonction du génotype et du stade de fibrose 100 93 % 94 % 92 % RVS 12 (%) 80 68 % 61 % 60 Total Pas de cirrhose Cirrhose 40 21 % 20 101/109 85/92 16/17 60/98 57/84 3/14 0 Génotype 2 Génotype 3 Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé
  71. 71. Comparaison des études sofosbuvir et RBV chez les malades génotype 2 ou 3 Cirrhose G3 100 POSITRON FISSION FUSION RVS12 (%) 80 61 60 40 30 21 34 19 20 3/14 13/38 11/37 5/26 14/23 0 POSITRON : SOF + RBV 12 semaines FISSION : SOF + RBV 12 semaines FISSION : PEG-IFNα-2a + RBV 24 semaines FUSION : SOF + RBV 12 semaines FUSION : SOF + RBV 16 semaines Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé Jacobson IM, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé Nelson D, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé
  72. 72. Etude VALENCE : sofosbuvir chez G2/3 RVS12 chez patients G2 traités 12 semaines 100 97 100 91 RVS12 chez patients G3 traités 24 semaines 88 100 60 40 20 0 92 87 80 RVS12 (%) RVS12 (%) 80 94 60 60 40 20 29/30 2/2 30/33 7/8 Non cirrhotiques naïfs Cirrhotiques naïfs Non cirrhotiques déjà traités Cirrhotiques déjà traités 0 86/92 12/13 87/100 27/45 Non cirrhotiques naïfs Cirrhotiques naïfs Non cirrhotiques déjà traités Cirrhotiques déjà traités Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1085, actualisé
  73. 73. Trithérapie courte Peg/RBV + sofosbuvir chez les génotypes 2 et 3 Pourcentage de réponse à S12 Absence de cirrhose Cirrhose 9/9  13/14 10/12 10/12 Résultats en intention de traiter (3 perdus de vus) 74 AASLD 2013 - D’après Lawitz E al., abstract LB4, actualisé
  74. 74. Inhibition de la cible cellulaire de l’hôte Inhibiteurs d’entrée virale (AC) 1. • • CD81? Scavenger récepteur BI (SR-BI) Inhibiteurs de la biosynthèse des lipides 2. • • Statines? Sécrétion des VLDL? Inhibiteurs de la cyclophiline B 3. • • Interagit avec la région C-terminale de NS5B Debio-025 Insulino-résistance Récepteurs nucléaires 4. 5. • • • PPAR Farnésoid X récepteur (FXR) Œstrogène récepteur (ESR)
  75. 75. Inhibiteurs de la cyclophiline Débio 025*: Alisporivir *Interagit avec NS5b, sans propriétés anti-calcineurine Per os
  76. 76. Inhibiteurs de la cyclophiline Débio 025*:Alisporivir Flisiak et al, Hepatology 2009
  77. 77. Antiviraux  Hépatite B  Interféron α  Analogues de:  Nucléosides  Nucléotides  Hépatite C      Interféron α Autres interférons Ribavirine Anti-protéases Anti-polymérase:     Nucléosidiques Non nucléosidiques Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs

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