METEOSPASMYL  et <br />« Bonnes Pratiques Cliniques » <br />DANS LE SYNDROME <br />DE L’INTESTIN IRRITABLE (SII)<br />
Plan<br />Difficultés des essais cliniques dans le SII<br />Recommandations  pour la conduite des essais cliniques dans ...
Difficultés des essais cliniques dans le SII<br />SII<br />Ulcère duodénal<br />Etiologie principale connue<br />Présence...
Difficultés des essais cliniques dans le SII<br />Effet placebo marqué dans le SII <br />40% en moyenne  jusqu’à 70%<br /...
Recommandations pour des essais cliniques dans le SII<br />Critères d’éligibilité<br />Diagnostic du SII selon les critèr...
Recommandations pour des essais cliniques dans le SII<br />Thérapeutiques associées<br />Dans l’idéal, pas d’autres trait...
Recommandations pour des essais cliniques dans le SII<br />Durée de l’étude<br />Entre 4 et 8 semaines (recommandation EM...
Recommandations pour des essais cliniques dans le SII<br />Critères secondaires<br />Si qualité de vie <br />Intégrer une...
Recommandations pour des essais cliniques dans le SII<br />Difficultés d’interprétation des résultats<br />Pas de consens...
Recommandations pour des essais cliniques dans le SII<br />Comparateur  d’un nouveau traitement : le placebo (en l’absenc...
METEOSPASMYL<br />Efficacy of Alverine Citrate/Simeticone (ACS) combination on abdominal pain/discomfort: European, rando...
Objectif et méthodologie<br />Objectif<br />Evaluer l’efficacitéet la tolérancede l’association citrate d’alverine / simé...
Critères d’éligibilité<br />Critèresd’inclusionprincipaux<br />Patients ambulatoires, hommesou femmes, âgés de 18-75 ans<...
Critères d’éligibilité<br />Critèresd’exclusion principaux<br />Autre diagnostic que celui de SII(syndrome, constipation ...
Facteurs, traitements concomittants<br /> Facteurs concomitants<br />Les échelles de Hamilton (HAM-D) Echelle de dépressi...
Design<br />Run in <br />sans traitement<br />Période thérapeutique en double aveugle<br />S-2<br /> S4<br /> S1<br />S 0<...
Critères d’évaluation <br /> Efficacité (évaluationsfaites par le patient )<br />Critère principal : <br />Évolution de l...
Données  recueillies  par le  patient<br /> Carnet quotidien:<br /><ul><li>Intensité de la douleurabdominale / inconfort
Type et fréquence  des selles (BSFS)
Ballonnements
Tout autresymptome GI
 Prise du traitement de l’étude
Autresmédicamentsutilisés</li></ul> A chaquevisite:<br />−Cotation de la douleurabdominale / inconfort  relative à la sem...
Analyse statistique<br /> Les analyses principalesconduites<br />en Intention To Treat population (ITT) <br />avec le pri...
Démographie et anamnèse à S0( population en ITT )<br />Population représentative des patients SII consultant pour la 1ère ...
Pathologies et médicamentsconco-mittants à S0 (population en ITT )<br /> Scores d’anxiété  HAM A et de  dépression HAM D ...
Améliorationde la douleurabdominale / inconfortà S4  critère principal<br />METEOSPASMYL diminue significativement la doul...
Taux de répondeurs à S4 critère principal<br />Taux de patients répondeurs (≥ 50% réduction de la  douleur abdominale/inco...
Tauxde répondeurs à S4 <br />Supériorité de METEOSPASMYL par rapport  au placebo sur le nombre de patients répondeurs à S4...
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  1. 1. METEOSPASMYL et <br />« Bonnes Pratiques Cliniques » <br />DANS LE SYNDROME <br />DE L’INTESTIN IRRITABLE (SII)<br />
  2. 2. Plan<br />Difficultés des essais cliniques dans le SII<br />Recommandations pour la conduite des essais cliniques dans le SII<br />Meteospasmyl une étude clinique récente en adéquation avec les « bonnes pratiques cliniques » dans le SII <br />
  3. 3. Difficultés des essais cliniques dans le SII<br />SII<br />Ulcère duodénal<br />Etiologie principale connue<br />Présence d’Hp<br /> Diagnostic relativement aisé<br />Ulcération endoscopique<br />Présence d’Hp sur biopsies…<br /> Critères d’évaluation clairs<br />Cicatrisation endoscopique<br />Éradication d’Hp <br /> Traitements curatifs<br />IPP cicatrisation de l’ulcère<br />Antibiotiques éradication Hp<br /> Etiologie multifactorielle<br />Pas de facteur discriminant<br /> Diagnostic d élimination<br />Pas de marqueur biologique <br />Pas de marqueur morphologique<br /> Critères d’évaluation<br />Grande variabilité interindividuelle des symptômes<br />Grande variabilité intra individuelle des symptômes au cours du temps <br /> Traitements symptomatiques<br />SII : une démonstration d’efficacité plus difficile<br />Duracinsky M et al. Colon Rectum . 2007; 1:248-54<br />
  4. 4. Difficultés des essais cliniques dans le SII<br />Effet placebo marqué dans le SII <br />40% en moyenne jusqu’à 70%<br />Plus élevé en cas de symptômes sévères<br />Supérieur dans les études cliniques (patients encadrés) <br />Variable avec le critère d’évaluation<br />Plus élevé avec le critère « amélioration globale des symptômes »<br />Moins élevé sur le critère «  réduction de la douleur abdominale »<br />Variable dans le temps <br />Max entre la 8ème et la 12ème semaine<br />Décroissant après la 12ème semaine<br />SII: durée de l’essai pour s’affranchir de l’effet placebo?<br />Duracinsky M et al. Gastroentérologie clin et biol. 2009;33 (Suppl. 1):S26-S34 <br />
  5. 5. Recommandations pour des essais cliniques dans le SII<br />Critères d’éligibilité<br />Diagnostic du SII selon les critères de Rome III<br />Définition de la population :<br />Inclure des patients suffisamment symptomatiques: douleur modérée et répétée comme douleur abdominale au moins 2 fois par semaine pendant les 2 semaines précédant l’inclusion et d’intensité d’au moins 3 sur une échelle allant de 0 à 7<br />Exclure les patients excessivement symptomatiques (EVA > 80mm), qui réagiront sans doute moins bien aux traitements pharmacologiques (forte composante psy)<br />Exclure les patients ayant une ancienneté trop importante de leurs troubles (>10 ans)<br />Etat psychologique<br />SII: nécessité d’une éligibilité dirigée pour démontrer une efficacité<br />Duracinsky M et al. Gastroentérologie clin et biol. 2009;33 (Suppl. 1):S26-S34 <br />
  6. 6. Recommandations pour des essais cliniques dans le SII<br />Thérapeutiques associées<br />Dans l’idéal, pas d’autres traitements que ceux de l’essai .<br />Dans la réalité, lister les traitements autorisés et interdits <br />Design de l’étude<br />Essai randomisé en groupes parallèles, comparant le traitement au placebo :(pathologie bénigne, importance de l’effet placebo, absence de traitement de référence)<br />Essai multicentrique chez des patients ambulatoires (ville ou hôpital)<br />Sur plusieurs centaines de patients (essai de phase III de démonstration d’efficacité)<br />SII: le recours à un protocole réaliste et à un design robuste, éthique<br />Duracinsky M et al. Gastroentérologie clin et biol. 2009;33 (Suppl. 1):S26-S34 <br />
  7. 7. Recommandations pour des essais cliniques dans le SII<br />Durée de l’étude<br />Entre 4 et 8 semaines (recommandation EMEA)<br />Période de pré-inclusion (run-in)<br />Durée de 1 à 3 semaines pour <br />Vérification du diagnostic, vérification de la présence des symptômes, vérification de l’observance des patients, arrêt des médicaments interdits <br />Critères principaux d’évaluation<br />Le patient est le meilleur expert pour juger de l’évolution d’une pathologie symptomatique, et en particulier de la douleur.<br />Critère principal = douleur / inconfort abdominal<br />Co-critère principal= soulagement global des symptômes (recommandation EMEA)<br />SII: durée ≥ 4 sem, run in, critère principal évalué par le patient<br />Duracinsky M et al. Gastroentérologie clin et biol. 2009;33 (Suppl. 1):S26-S34 <br />
  8. 8. Recommandations pour des essais cliniques dans le SII<br />Critères secondaires<br />Si qualité de vie <br />Intégrer une approche multidimensionnelle ( sociale, relationnelle)<br />Amélioration des symptômes du SII toujours plus rapide que (même si liée à) l’amélioration de la fonction sociale relationnelle professionnelle<br />Intérêt si <br />Durée de l’essai supérieure à au moins1à 2 mois <br />Utilisation d’échelle spécifique du SII et non échelle générique<br />Fréquence de mesures des critères<br />Quotidienne , hebdomadaire, mensuelle (en dehors des mesures à l’inclusion et en fin de l’essai)?<br />Automesure quotidienne pour les symptômes<br />Évolution précise mais risque de données manquantes<br />Fréquence mensuelle pour la qualité de vie <br />Dépendante de la durée du traitement<br />Automesure quotidienne pour des essais de durée <4 semaines<br />Duracinsky M et al. Colon Rectum . 2007; 1:248-54<br />
  9. 9. Recommandations pour des essais cliniques dans le SII<br />Difficultés d’interprétation des résultats<br />Pas de consensus sur la différence cliniquement pertinente entre les 2 groupes de traitement <br />Différence de 10% à 15% ou 10mm sur une EVA de douleur abdominale ou sur une EVA globale des symptômes?<br />Un point de différence sur une échelle de Likert à 5 points?<br />Pas de consensus sur la définition de répondeur<br />10%, 20%, 30% d’amélioration du score de la douleur par rapport au score de début?<br />Tolérance<br />Nécessité d’un bon profil de tolérance ou d’un bon rapport bénéfice/risque <br />Différence d’efficacité par rapport au placebo de 10 à 15%<br />Pathologie considérée comme bénigne<br />SII: définir une pertinence clinique pour interpréter <br />Duracinsky M et al. Colon Rectum . 2007; 1:248-54<br />
  10. 10. Recommandations pour des essais cliniques dans le SII<br />Comparateur d’un nouveau traitement : le placebo (en l’absence de traitement de référence)<br />Taille de l’échantillon (effet placebo d’au moins 40%)<br />Période de pré inclusion ne permet pas l’ élimination de tous les placebo-répondeurs <br />Essai croisé = fausse bonne idée<br />Echantillon >150-200 patients pour essai de démonstration d’efficacité clinique d’un traitement médicamenteux<br /> Inclure des patients suffisamment douloureux ( mise en évidence d’une amélioration des symptômes) <br />Ne pas inclure des patients trop douloureux :pathologie ancienne ( >10 ans) ou patients trop anxieux<br />Traitements autorisés ou interdits ni trop stricts (difficultés de recrutement ) ni trop larges (risque d’interférence avec le traitement à évaluer)<br />Critère principal: douleur abdominale +/- soulagement global des symptômes EMEA<br />
  11. 11. METEOSPASMYL<br />Efficacy of Alverine Citrate/Simeticone (ACS) combination on abdominal pain/discomfort: European, randomised, double-blind, placebo-controlled study on parallel groups of patients with irritable bowel syndrome (IBS)T.Wittmann*1, L. Paradowski2, P. Ducrotté3, L. Bueno4, M. Andro-Delestrain5, J. Grouin6<br />1First Department of Medecine, University of Szeged, Szeged, Hungary <br />2Department of Gastroenterology and Hepatology, Wroclaw Medical University, Wroclaw, Poland<br />3Gastroenterology, University Hospital, Rouen, France<br />4Neurogastroenterology, INRA, Toulouse, France<br />5Medical Affairs, Mayoly-Spindler, Chatou, France<br />6INSERM U657, University of Rouen, Rouen, France<br />WittmannTet al. Aliment PharmacolTher. 2010; 31:615-24<br />
  12. 12. Objectif et méthodologie<br />Objectif<br />Evaluer l’efficacitéet la tolérancede l’association citrate d’alverine / siméthicone chez des patients présentant un SII selon les critères de ROME III .<br />Méthodologie<br />Etude multicentrique, randomisée, en double aveugle, controlée versus placebo sur des groupesparallèles<br />17 centres de gastro-entérologieactifs en Hongrie et en Pologne<br />de Juillet 2007 à Juin 2008<br />Randomisation centralisée , stratifiée par pays et effectuée à l’aide d’un systèmeinteractif de réponsevocale<br />Evaluation de la supériorité de MeteoSpasmyl par rapport au placebo <br />WittmannTet al. Aliment PharmacolTher. 2010; 31:615-24<br />
  13. 13. Critères d’éligibilité<br />Critèresd’inclusionprincipaux<br />Patients ambulatoires, hommesou femmes, âgés de 18-75 ans<br />Avec SII quelquesoit le sous type diagnostiquéselon les critères de Rome III<br />SII: histoire de la maladieinférieure à 5 ans<br />Douleurabdominale / inconfort ≥ 2 jours par semainedurantchacune des 2 semaines de la période de run in<br />Douleurabdominale /inconfort d’intensité ≥ 60 mm à l’EVAlors de la randomisation sur la base des 7 joursprécédents.<br />Critères d’inclusion conformes aux « BPC » dans le SII<br />WittmannTet al. Aliment PharmacolTher. 2010; 31:615-24<br />
  14. 14. Critères d’éligibilité<br />Critèresd’exclusion principaux<br />Autre diagnostic que celui de SII(syndrome, constipation fonctionnelle diarrhée fonctionnelle)<br />Présence de signes d’alarme(anémie, rectorragie, perte de poidsinexpliquée, altération de l’étatgénéral)<br />Cause sous jacente entraînant un doute sur la pertinence du diagnostic de SII (antécédents de cancer gastro intestinal ou de chirurgie gastro intestinaleimportante, pathologiesystémique). <br />Patients avec intolerance connue à l’association CAS ou à l’un de sescomposantsouayantregulièrementutilisél’association CAS au cours des 6 moisprécédantl’inclusion.<br />Critères d’exclusion conformes aux « BPC » dans le SII<br />WittmannTet al. Aliment PharmacolTher. 2010; 31:615-24<br />
  15. 15. Facteurs, traitements concomittants<br /> Facteurs concomitants<br />Les échelles de Hamilton (HAM-D) Echelle de dépression et (HAM-A) Echelled’Anxiétéutilisées pour détecter les symptômes des troubles dépressifsouanxieux.<br /> Traitements interdits et autorisés<br />Pas de modification des habitudes alimentaires<br />Interdits: antispasmodiques, laxatifs, anti diarrhéiques<br />Autorisés: anxiolytiques et antidépresseurs si <br />Instauration avant l’étude<br />Posologie stable au cours des 3 à 4 mois précédant l’étude<br />Posologie stable pendant les 4 semaines de l’étude<br />Eligibilité réaliste pour un recrutement mimant « la vraie vie »<br />WittmannTet al. Aliment PharmacolTher. 2010; 31:615-24<br />
  16. 16. Design<br />Run in <br />sans traitement<br />Période thérapeutique en double aveugle<br />S-2<br /> S4<br /> S1<br />S 0<br />S2<br />Alverine Citrate/Simeticone 3 capsules/jour<br />Placebo 3 capsules/jour<br />Randomisation<br />Fin de l’essai<br />Pré -inclusion<br />Design et durée conforme aux « BPC » dans le SII<br />WittmannTet al. Aliment PharmacolTher. 2010; 31:615-24<br />
  17. 17. Critères d’évaluation <br /> Efficacité (évaluationsfaites par le patient )<br />Critère principal : <br />Évolution de l’intensité de la douleur / inconfort abdominal (score EVA) entre S0 et S4 <br />Taux de répondeurs à S4 (% de patients ayant une diminution du score EVA ≥ 50 % entre S0 et S4).<br />Critèressecondaires :<br />Évaluation globale du traitement par le patient à S4.<br />Taux de répondeurs à S2 (% de patients ayant une diminution du score EVA ≥ 50% entre S0 et S2).<br />Evaluation des sellesselonl’échelle de Bristol <br /> Tolérance<br />Effetsindésirables et examensbiologiques et biochimiques standard<br />Critères d’évaluation conformes aux « BPC » dans le SII<br />WittmannTet al. Aliment PharmacolTher. 2010; 31:615-24<br />
  18. 18. Données recueillies par le patient<br /> Carnet quotidien:<br /><ul><li>Intensité de la douleurabdominale / inconfort
  19. 19. Type et fréquence des selles (BSFS)
  20. 20. Ballonnements
  21. 21. Tout autresymptome GI
  22. 22. Prise du traitement de l’étude
  23. 23. Autresmédicamentsutilisés</li></ul> A chaquevisite:<br />−Cotation de la douleurabdominale / inconfort relative à la semaineprécédente (EVA)<br /> S 4 : <br />− Evaluation globale du traitement (Echelle de Likert en 5 points)<br />WittmannTet al. Aliment PharmacolTher. 2010; 31:615-24<br />
  24. 24. Analyse statistique<br /> Les analyses principalesconduites<br />en Intention To Treat population (ITT) <br />avec le principe “Last-Observation-Carried-Forward “(LOCF) imputation pour les donnéesmanquantes par la dernièrevaleurdisponible.<br /> Analyses des critèresd’efficacité :<br />Analyse primaire : <br />Analyse de covariance non paramétriquebaséesur les rangsfaitesur les scores EVA de la semaine 4* en raison de la distribution non normale de la variation du score EVA<br />Analyse secondaire : <br />Analyse par un Test Cochran-Mantel-Haenszel du taux de patients répondeurs (definicomme un patient avec uneréductiond’aumoins 50% du score de l’EVA par rapport à la valeurinitiale). <br />Analyse égalementeffectuée avec uneréductiond’aumoins 60% du score de l’EVA.<br />*taking account of treatment, baseline VAS and country<br />
  25. 25. Démographie et anamnèse à S0( population en ITT )<br />Population représentative des patients SII consultant pour la 1ère fois<br />(SII récent, suffisamment intense)<br />Des caractéristiques basales comparables entre les groupes<br />
  26. 26. Pathologies et médicamentsconco-mittants à S0 (population en ITT )<br /> Scores d’anxiété HAM A et de dépression HAM D <br />10% des patients avec des symptômes sévères <br /> Principales pathologies<br />HTA (27,7%), RGO (18%), troubles psychologiques (14,3%)<br /> Médicaments<br />Produits cardiovasculaires (33,3%), antiacides essentiellement IPP (26,7%), anxiolytiques (10,7%),antidépresseurs(8%)<br />Population représentative des patients SII vus par MG et GE en 1ère ou en 2ème intention <br />
  27. 27. Améliorationde la douleurabdominale / inconfortà S4 critère principal<br />METEOSPASMYL diminue significativement la douleur abdominale / inconfort comparé au placebo<br />
  28. 28. Taux de répondeurs à S4 critère principal<br />Taux de patients répondeurs (≥ 50% réduction de la douleur abdominale/inconfort) toujours plus élevé sous METEOSPASMYL et significativement à S2 et S4.<br />
  29. 29. Tauxde répondeurs à S4 <br />Supériorité de METEOSPASMYL par rapport au placebo sur le nombre de patients répondeurs à S4 quel que soit le seuil défini<br />(réduction ≥ 60% ou ≥ 50%de la douleur abdominale / inconfort ).<br />
  30. 30. Evaluation globale du traitement à S4critèresecondaire<br />“The treatment has helped to improve my bowel problems”<br />(5-points Likert scale)<br />METEOSPASMYLaméliore significativement (p=0.0001) par rapport au placebo les problèmes intestinaux des patients<br />
  31. 31. Evaluation des selles(Bristol Stool Form Scale) critèresecondaire<br />Diminution de la diarrhée et de la constipation entre S0 etS4 dans les2 groupes<br />
  32. 32. Facteursconcomittantscritèresecondaire<br />11.9±6.0<br />13.8±7.5<br />8.9±5.5<br />9.7±6.6<br />Placebo<br />(n=204)<br />Alverine Citrate / Simeticone<br />(n=205)<br />Baseline<br />12.2±6.0<br />HAM-D<br />HAM-A<br />14.3±8.0<br />Week 4<br />HAM-D<br />8.9±5.2<br />HAM-A<br />9.3±6.3<br />Réduction des scores HAM D et HAM A entre S0 et S4 dans les 2 groupes<br />
  33. 33. Tolérance<br />Treatment emergent adverse events which occurred in 2% of Patients <br />Tolérance et événements indésirables comparables entre les groupes<br />
  34. 34. Conclusion MeteoSpasmyl en adéquation avec les BPC dans le SII<br /> 1èreétudecliniqued’un antispasmodique<br />Utilisantles critères de ROME III, <br /> En conformité avec les recommandations de l’ EMEA et des groupesd’experts<br /> Amélioration significative sous MeteoSpasmyl de la douleur abdominale/inconfort <br />Quel que soit le sous type de SII<br /> MeteoSpasmyl un choix thérapeutique en 1ère ou 2ème intention<br />

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