Apport de la génétique dans le cancer gastrique<br />Dr Amel Moussa<br />Service de Gastro-Entérologie <br />Hôpital Charl...
2<br />2<br />
3<br />Dualité gènes/environnement<br />Génétique <br />Environnement <br />
Familiale: <br />Prédisposition génétique<br />Congénitale<br />Sporadique:<br />maladie génétique acquise<br />=<br />Mut...
Cancer  précoce
Multiples
Transmissible (AD)</li></ul>Mutation 2<br />+<br />Mutation 2<br />Mutation 2<br />Mutation 2<br />Mutation n<br />4<br />
Caractère familial depuis 1800 <br />	Napoléon Bonaparte:<br />Lui son grand père son père son frère et 3 de ses sœurs<br ...
CGDH<br />Gène CDH1:<br />Guilford  1998: études de liaisons  large famille maori en Nouvelle Zélande<br />16q22-1 Séquenc...
7<br />         E cadhérine<br />
 Membranes Cytoplasmiques<br />8<br />Actine<br />cytosquelette<br />Cathénines <br />Protéine d’adhésion intercellulaire<...
9<br />
 Membranes Cytoplasmiques<br />10<br />Actine<br />cytosquelette<br />Cathénines <br />Impliquée  dans la voie de signalis...
X<br />Transcription de facteurs de<br /> croissance: Prolifération +++<br />11<br />
Critères cliniques<br />Plusieurs critères:<br />International GASTRIC Cancer Linkage Consortium (IGCLC) révisés:<br />2 C...
D’autres critères:<br />Brooks-Wilson 2004: critères plus larges<br />> 2 cas de CGD documentés chez les parents 1er ° ou ...
Toujours insuffisamment sensibles<br />Si uniquement 1 sujet jeune sans autres cas dans la famille: 10% de risque d’avoir ...
CGDH<br />Le rationnel pour un dépistage des membres de la famille asymptomatiques:<br />AD à pénétrance élevée life time ...
Les  mutations  peuvent être mise en évidence par des techniques de biologie moléculaire à partir d'un simple prélèvement ...
Risque élevé : prise en charge adaptée
Risque égal à la population générale</li></ul> Test de dépistage aux <br />membres de la famille<br />
Surveillance <br />Avant la chirurgie <br />Si les patients refusent la chirurgie<br />International Gastric Cancer Linkag...
Surveillance <br />Possibilité de CGD  avec aspect nl<br />les foyers de carcinome: partie profonde de la muqueuse: biopsi...
Surveillance <br />Au stade expérimental: microscopie confocale et   PET Scan<br />Surveillance non sans risque: décision ...
Chimio prophylaxie<br />5 azacytidine Mylosar® Vidaza ® : agent déméthylisant restore l’expression de E cadhérine au nivea...
La stratégie recommandée<br />Gastrectomie totale ( 1 à 2 cm au dessus jonction OG et 1 à 2cm après le pylore)<br />Anapat...
Gastrectomie prophylactique<br />Pièce de gastrectomie: multiple foyer de carcinome à cellules en bague à chaton(1 à  plus...
Gastrectomie prophylactique<br />Mortalité non négligeable jusqu’à 7%: âge jeune des patients (centres de référence 1%)<br...
Autres cancers associés:<br /> cancer du sein lobulaire Le plus fréquent:<br />pénétrance de 39 à 54% à 80 ans parfois pré...
CDH1 est identifiée chez au moins 30 à 40% des familles répondant à ces critères<br />25<br />
Caractère familial depuis 1800<br />	 Napoléon Bonaparte:<br />Lui son grand père son père son frère et 3 de ses sœurs<br ...
Autres syndromes prédisposant aux cancers:<br />Sdm de Lynch					MMR<br />Syndrome de Li-Fraumeni				TP 53<br />Polypose a...
Le CG n’est pas au premier plans en termes de fréquence il n’est qu’une des localisations possibles de la maladie néoplasi...
Sdm héréditaire des CG<br />1 à 3 %<br />CG<br /><ul><li>10 à 25% ATCD familiaux
RR x2 ou 3 parents de 1°</li></ul>29<br />
50% de la P° mondiale HP+:<br />Incidence toujours > <br />population générale<br />30<br />HP<br />CG<br />Génétique <br ...
Altérations du stress oxydatif<br />Protection  muqueuse<br /><ul><li>Gènes des Mucines</li></ul>MUC1/MUC6/MUC5AC<br /><ul...
Médiateurs:</li></ul>COX-2; MMP-9<br /><ul><li>CMH</li></ul>DQA1*0102/ DQB1*0301<br /><ul><li>PTPRCAP (CD45-AP)
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CDH1

  1. 1. Apport de la génétique dans le cancer gastrique<br />Dr Amel Moussa<br />Service de Gastro-Entérologie <br />Hôpital Charles Nicolle Tunis<br />28ème Congrès Médical National & 39ème Congrès Médical MaghrébinLe 11 et 12 Juin 2010 à Casablanca<br />1<br />
  2. 2. 2<br />2<br />
  3. 3. 3<br />Dualité gènes/environnement<br />Génétique <br />Environnement <br />
  4. 4. Familiale: <br />Prédisposition génétique<br />Congénitale<br />Sporadique:<br />maladie génétique acquise<br />=<br />Mutation 1 Initiation Mutation germinale<br />Mutation 1 Initiation Mutation somatique<br />Mutation 1<br />Initiation <br />Mutation 1<br />Initiation <br /><ul><li>Sdm de cancers héréditaires:
  5. 5. Cancer précoce
  6. 6. Multiples
  7. 7. Transmissible (AD)</li></ul>Mutation 2<br />+<br />Mutation 2<br />Mutation 2<br />Mutation 2<br />Mutation n<br />4<br />
  8. 8. Caractère familial depuis 1800 <br /> Napoléon Bonaparte:<br />Lui son grand père son père son frère et 3 de ses sœurs<br />Tous DCD d’un CG à un âge jeune<br /> 1 à 3% des CG IIaire à une mutation germinale<br />Cancers Gastriques Diffus Héréditaires (CGDH)<br />SokoloV 1938<br />5<br />
  9. 9. CGDH<br />Gène CDH1:<br />Guilford 1998: études de liaisons large famille maori en Nouvelle Zélande<br />16q22-1 Séquence codante 2.6 kB: 16 exons<br />Plus de 151 familles rapportées en 2008<br />Guilford; Nature 1998; 392:402-5<br />Hereditary Cancer in Clinical Practice 2007; 5(4) pp. 183-194<br />6<br />
  10. 10. 7<br /> E cadhérine<br />
  11. 11. Membranes Cytoplasmiques<br />8<br />Actine<br />cytosquelette<br />Cathénines <br />Protéine d’adhésion intercellulaire<br />
  12. 12. 9<br />
  13. 13. Membranes Cytoplasmiques<br />10<br />Actine<br />cytosquelette<br />Cathénines <br />Impliquée dans la voie de signalisation WNT<br />Protéine d’adhésion intercellulaire<br />Transcription de facteurs de<br /> croissance: Prolifération +++<br />10<br />
  14. 14. X<br />Transcription de facteurs de<br /> croissance: Prolifération +++<br />11<br />
  15. 15. Critères cliniques<br />Plusieurs critères:<br />International GASTRIC Cancer Linkage Consortium (IGCLC) révisés:<br />2 CG parent de 1er/2ème ° <br />Au moins un histo forme diffuse<br />Au moins un <50 ans<br />Ou: >3 CGD de 1er/2ème ° qqs l’âge<br />Report of the first meeting for the international Collaborative Group on Hereditary Gastric cancer<br />J Natl Cancer Inst 2000; 92: 1781-2<br />12<br />
  16. 16. D’autres critères:<br />Brooks-Wilson 2004: critères plus larges<br />> 2 cas de CGD documentés chez les parents 1er ° ou 2ème ° dont 1< 50 ans<br />> 3 CGD parents 1er ° ou 2ème ° qqs âge<br />CGD < 45 ans<br />CGD +cancer du sein lobulaire chez la même personne ou un autre mb de la famille<br />CGD + CCR avec cellules en bague à chaton<br />Critères cliniques<br />Brooks-Wilson AR. J Med Genet 2004; 41(7): 508e517<br />13<br />Hereditary Cancer in Clinical Practice 2007; 5(4) pp. 183-194<br />
  17. 17. Toujours insuffisamment sensibles<br />Si uniquement 1 sujet jeune sans autres cas dans la famille: 10% de risque d’avoir la mutation<br />Suriano consultation d’oncogénétique pour les malades sans ATCD ayant un CGD < 40 ans<br />Critères cliniques<br />Gastric Cancer (2010) 13: 1–10<br />Brooks-Wilson AR. J Med Genet 2004; 41(7): 508e517<br />14<br />
  18. 18. CGDH<br />Le rationnel pour un dépistage des membres de la famille asymptomatiques:<br />AD à pénétrance élevée life time risque estimé à 40%-67% ♂ et 63-83% ♀<br />Age moyen au diagnostic : 40 ans (14 à 82 ans)<br />Pronostic fâcheux: Survie à 5 ans < 10%<br />Challenge du fait de sa gravité et pénétrance élevée<br />Dépistage-> sauver des vies <br />15<br />
  19. 19. Les mutations peuvent être mise en évidence par des techniques de biologie moléculaire à partir d'un simple prélèvement de sang chez le malade<br />16<br /><ul><li>Informer sur les risques tumoraux:
  20. 20. Risque élevé : prise en charge adaptée
  21. 21. Risque égal à la population générale</li></ul> Test de dépistage aux <br />membres de la famille<br />
  22. 22. Surveillance <br />Avant la chirurgie <br />Si les patients refusent la chirurgie<br />International Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC, 2003):<br />FOGD + biopsies multiples/6 mois <br />Durée minimale 30mn par un endoscopiste à grande expérience du CGDH<br />17<br />
  23. 23. Surveillance <br />Possibilité de CGD avec aspect nl<br />les foyers de carcinome: partie profonde de la muqueuse: biopsies (–)<br />Possibilité d’envahissement extra-gastrique sans lésions importantes de la muqueuse<br />Chromo-endoscopie: détecte 10/33 cas<br /> rouge congo suspect d’être cancérigène <br />Surveillance <br />Shaw D Gut 2005;54:461-8.<br />18<br />
  24. 24. Surveillance <br />Au stade expérimental: microscopie confocale et PET Scan<br />Surveillance non sans risque: décision conjointe avec l’onco-généticien et le patient<br />Autres facteurs de risque:<br />Régime adéquat diminuer les carcinogènes alimentaires <br />Eradication de HP<br />5 azacytidine Mylosar® Vidaza ®<br />19<br />Surveillance <br />
  25. 25. Chimio prophylaxie<br />5 azacytidine Mylosar® Vidaza ® : agent déméthylisant restore l’expression de E cadhérine au niveau des lignée cellulaires de CG CNU-I<br />Rôle à déterminer<br />Méthylation du promoteurs<br />20<br />Yamashita; Cancer Res. 2006 Apr 1;66(7):3921-7<br />
  26. 26. La stratégie recommandée<br />Gastrectomie totale ( 1 à 2 cm au dessus jonction OG et 1 à 2cm après le pylore)<br />Anapath: extempo confirme les marges proximale et distale: toue la muqueuse gastrique<br />Curage ganglionnaire ?<br />• Aucune recommandation dans la littérature…<br />• Aucune métastase ganglionnaire retrouvé dans les<br />pièces de gastrectomie préventive<br />• Morbidité propre du curage ganglionnaire D2<br />Gastrectomie prophylactique<br />Norton et al.200 2007; Ann 7; Surg Surg; 245(6):873 ; 873-9<br />Hereditary Cancer in Clinical Practice 2007; 5(4) pp. 183-194<br />21<br />
  27. 27. Gastrectomie prophylactique<br />Pièce de gastrectomie: multiple foyer de carcinome à cellules en bague à chaton(1 à plusieurs 100aines)<br />Gastrectomie prophylactique<br />JSLS (2007)11:142–147<br />22<br />
  28. 28. Gastrectomie prophylactique<br />Mortalité non négligeable jusqu’à 7%: âge jeune des patients (centres de référence 1%)<br />Morbidité:<br />Dumping sdm<br />Conséquence nutritionnelle:<br />Amaigrissement 75% à 3 à 6 mois<br />Déficit en Vit B12 A,D, E, K, folate, calcium et fer: impact sur la croissance et grossesse<br />sujets> 20 ans (Pharoah)<br />Gastrectomie prophylactique<br />Hereditary Cancer in Clinical Practice 2007; 5(4) pp. 183-194<br />Gastroenterology. 2001;121:1348–1353<br />23<br />
  29. 29. Autres cancers associés:<br /> cancer du sein lobulaire Le plus fréquent:<br />pénétrance de 39 à 54% à 80 ans parfois prédominant dans le pédigré risque à partir de 40 ans<br />Biannuelle surveillance: mammo + écho/IRM à partir de 35 ans<br />Autres cancers: CCR, poumon, glandes salivaires et peut être la prostate fréquence légèrement sup à la population générale<br />Hereditary Cancer in Clinical Practice 2007; 5(4) pp. 183-194<br />24<br />
  30. 30. CDH1 est identifiée chez au moins 30 à 40% des familles répondant à ces critères<br />25<br />
  31. 31. Caractère familial depuis 1800<br /> Napoléon Bonaparte:<br />Lui son grand père son père son frère et 3 de ses sœurs<br />Tous DCD d’un CG à un âge jeune<br /> 1 à 3% des CG IIaire à une mutation germinale<br />26<br />Cancers Gastriques Diffus Héréditaires (CGDH)<br />CG + d’autres sdm héréditaires<br />
  32. 32. Autres syndromes prédisposant aux cancers:<br />Sdm de Lynch MMR<br />Syndrome de Li-Fraumeni TP 53<br />Polypose adénomateuse Familiale APC/MYH<br />Syndrome de Peutz-Jeghers STK 11<br />Syndrome de Cowden PTEN<br />Polypose Juvénile PTEN/ SMAD4/ BMPR1A <br />Syndromes sein/ovaires BRCA1/BRCA2<br />Ataxie Télangiectasie ATM<br />Xéroderma pigmentosome plusieurs gènes<br />Syndrome de Werner WEN<br />Syndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba<br />Complexe de Carney<br />Syndrome de Birt Hogg Dubé FLCN <br />27<br />
  33. 33. Le CG n’est pas au premier plans en termes de fréquence il n’est qu’une des localisations possibles de la maladie néoplasique<br />Type intestinal<br />Risque ≠ selon les régions: plus↑ dans régions à haut risque<br /><ul><li>CAT:</li></ul> Surveillance: FOGD si plus d’un patient avec CG ou si région à haut risque<br />À partir de 35 ans<br />Tout les 2 à 3 ans<br />Autres facteurs de risque: éradication de HP +++ et RHD<br />28<br />
  34. 34. Sdm héréditaire des CG<br />1 à 3 %<br />CG<br /><ul><li>10 à 25% ATCD familiaux
  35. 35. RR x2 ou 3 parents de 1°</li></ul>29<br />
  36. 36. 50% de la P° mondiale HP+:<br />Incidence toujours > <br />population générale<br />30<br />HP<br />CG<br />Génétique <br />Environnement <br />
  37. 37. Altérations du stress oxydatif<br />Protection muqueuse<br /><ul><li>Gènes des Mucines</li></ul>MUC1/MUC6/MUC5AC<br /><ul><li>OGG1</li></ul>Réponse inflammatoire<br />Réponse immune innée<br /><ul><li>Cytokines
  38. 38. Médiateurs:</li></ul>COX-2; MMP-9<br /><ul><li>CMH</li></ul>DQA1*0102/ DQB1*0301<br /><ul><li>PTPRCAP (CD45-AP)
  39. 39. CARD15
  40. 40. TLR4
  41. 41. MBL2</li></ul>Détoxification carcinogènes<br />Prolifération et ≠ cellulaire<br /><ul><li>Cytochrome p450:</li></ul> CYP2E1<br /><ul><li>Glutathionne S-transférases :</li></ul> GSTT1 et GSTM1<br />TP 53<br />L-myc S<br />PSCA<br />Sonic Hedgehog<br />31<br />
  42. 42. Altérations du stress oxydatif<br />Protection muqueuse<br /><ul><li>Gènes des Mucines</li></ul>MUC1/MUC6/MUC5AC<br /><ul><li>OGG1</li></ul>Réponse inflammatoire<br />Réponse immune innée<br /><ul><li>Cytokines
  43. 43. Médiateurs:</li></ul>COX-2; MMP-9<br /><ul><li>CMH</li></ul>DQA1*0102/ DQB1*0301<br /><ul><li>PTPRCAP (CD45-AP)
  44. 44. CARD15
  45. 45. TLR4
  46. 46. MBL2</li></ul>Détoxification carcinogènes<br />Prolifération et ≠ cellulaire<br /><ul><li>Cytochrome p450:</li></ul> CYP2E1<br /><ul><li>Glutathionne S-transférases :</li></ul> GSTT1 et GSTM1<br />TP 53<br />L-myc S<br />PSCA<br />SonicHedgehog<br />32<br />
  47. 47. PN<br />Macrophage<br />LT<br />Cellule épithéliale<br />Inflammation<br />IL8 TNFα IL1β<br />IL1RN IL 10<br />33<br />
  48. 48. Gène de l’IL-1: Ch 2q <br />Allèle proinflammatoire:<br />IL-1B-31*C<br />IL-1B-511*T<br />IL-1RN*2/*2<br />IL-1B-31*C/IL-1B-511*T: odds ratio = 1.6 (95% CI, 1.2–2.2) <br />IL-1RN*2/*2: odds ratio= 2.9 (95%CI, 1.9–4.4)<br />IL-1 β :<br />↑↑↑↑ inflamt<br />↓sécrétion acide<br />↓ IL 1RNantagoniste compétitif module l’effet de IL-1B<br />McLean and El-OmarGenetic Current Opinion in Pharmacology 2009, 9:370–374<br />34<br />
  49. 49. +<br />Expérimentation animale:<br />Promoteur β ATPase H+/K+: <br />↑ IL 1β<br />Hypochloridrie <br />Tu S Cancer Cell 2008, 14:408-419.<br />35<br />
  50. 50. TNFα: polymorphisme <br />TNF-A-308 G > A<br />Allèle A: RRx2<br />IL8: IL-8-251 T > A l’allèle A: production plus imp de IL8<br />IL 10:<br /> cytokine anti inflammatoire régulatrice:<br />IL-10 ATA (taux bas de IL 10) odds ratio 2.5 (95% CI 1.1–5.7)<br />El-Omar Gastroenterology 2003, 124:1193-1201<br />36<br />
  51. 51. IL-1; IL-1 RN; TNF et IL10 rendent compte de<br /> 52% cancer gastrique<br />Le risque augmente progressivement : un sujet avec 3 ou 4 polymorphisme proinflammatoire RRx27 d’avoir CG<br />Résultats contradictoires en fonction des ethnies <br />Yea SS. J Clin Pathol 2001; 54: 703-706<br />British Medical Bulletin 2008;85<br />El-Omar EMT. Gastroenterology 2003; 124: 1193-1201<br />37<br />
  52. 52. 38<br />CONCLUSION<br /><ul><li>Génétique : place principale
  53. 53. Connaissances limitées</li></ul>Dualité gènes/environnement<br />HP<br />Cytokines <br />Autres gènes<br />CDH1<br />?<br />Génétique <br />Environnement <br />
  54. 54. <ul><li>Pharmaco-génétique:Cibler l’éradication de HP aux sujets prédisposés au CG</li></ul>39<br />Yeswecan?<br />Eradication de HP chez<br /> les parents de 1er °<br />

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