Análisis de combinaciones inhaladas para Asma y EPOC

1. Tratamientos combinados inhalados
presente y futuro
Pedro García Ramos
Don Benito 8 de Marzo de 2013

3. Nivel de gravedad de
GesEPOC
I II III IV
(Leve) (Moderado) (Grave) (Muy grave)
Fenotipo no A-I A-II A-III A-IV
agudizador
A LAMA o LABA LABA o LAMA LABA + LAMA LABA + LAMA+Teofilinas
con enfisema o SABA o SAMA* LABA+ LAMA
bronquitis crónica
B-I B-II B-III B-IV
Fenotipo mixto
B EPOC-Asma LABA + CI LABA + CI LABA + LAMA + CI LABA + LAMA+ CI
( ± agudizac.) Valorar añadir teofilina
Valorar añadir IFDE4*
C-I C-II C-III C-IV
Fenotipo
LAMA o LABA (LABA o LAMA) + CI LABA + LAMA + CI LABA + LAMA+Ci
C agudizador LABA + LAMA Valorar añadir teofilina
con enfisema LABA o LAMA
D-I D-II D-III D-IV
Fenotipo
LAMA o LABA (LABA o LAMA) + LABA+LAMA + (CI o IFDE4) LABA + LAMA + CI + IFDE4
agudizador
D (CI o IFDE4) (LABA o LAMA) + CI + Roflumilast LABA+LAMA + CI o IFDE4
con bronquitis Valorar añadir carbo o NAC** Valorar añadir carbo o NAC**
LABA + LAMA
crónica Valorar añadir teofilinas
LABA o LAMA Valorar añadir antibióticos
Fenotipo

4. Sospecha diagnóstica
SÍNTOMAS EXPOSICIÓN A FACTORES DE RIESGO
Tos
Expectoración Humo del tabaco
Disnea Polvos/ sustancias químicas laborales
Polución interior/ exterior
FEV1/FVC ≤ 70% postbroncodilatación
Summary Handout, Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive
Pulmonary Disease Revised 2011, www.goldcopd.org/guidelines-gold-summary-2011.html

5. Criterios diagnósticos del fenotipo mixto
Criterios diagnósticos del fenotipo mixto EPOC-asma % consenso
(consenso)
Prueba broncodilatadora muy positiva
94 % M
( aumento del FEV1≥ 15% y ≥ 400ml)
a
Eosinofilia en esputo 94 % y Criterios diagnósticos
Historia de asma o
78 % r
(diagnóstico antes de los 40 años de edad)
Niveles séricos de IgE elevados 78 %
M 2 criterios mayores
Historia de atopia 78 % e o
n
Dos o más pruebas broncodilatadoras positivas 1 mayor + 2 menores
89 %
o
( aumento del FEV1≥ 12% y ≥ 200ml) r
Soler-Cataluña et al. Arch Bronconeumol 2012;48(9):331-7.

6. Diagnóstico precoz
Es necesario considerar el diagnóstico en personas
mayores de 40 años que presenten una historia
de tabaquismo (actual o pasada) superior a los 10
paquetes-año y con síntomas respiratorios.
Este diagnóstico deberá confirmarse mediante
espirometría que demuestre la existencia de
limitación al flujo aéreo.
Summary Handout, Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Revised 2011,
www.goldcopd.org/guidelines-gold-summary-2011.html

7. ESTEROIDES Y B2- AGONISTAS
2-agonista
Corticoide
2-adrenoceptor
receptor
Glucocorticoide
Broncodilatación
Efectos
Barnes, P.J.. Eur. Respir.J. 2002, 19, 182-191 Anti-inflamatorios

8. Combinación esteroide + 2-adrenérgico
Disfunción Inflamación
Beta-agonistas músculo liso via aérea
Esteroides
Broncoconstricción Activación céls.
Hiperreactividad bronquial inflamatorias
Hiperplasia Edema mucosa
Liberación mediadores Proliferación celular
inflamación Lesión epitelio
Aumento membrana basal
Síntomas Exacerbaciones

9. En la guía publicada por Global Strategy for Asthma Management and Prevention
2011(update) y la guía del British Thoracic Society and Scottish Intercollegiate
Guidelines Network (updated May 2011).
1. Mencionan que los agonistas beta-2 de acción prolongada (su siglas en inglés:
LABA) que incluyen formoterol y salmeterol no deben ser usados como
monoterapia en el asma ya que estos medicamentos no parecen influir en la
inflamación bronquial. Ellos son más efectivos cuando son combinados con
glucocorticoides inhalados y esta terapia de combinación es el tratamiento de
elección cuando dosis media de un glucocorticoide inhalado no Logran controlar
el asma persistente de moderado a grave.
2. La adición de un LABA a un régimen diario de glucocorticoide inhalado mejora
los síntomas, disminuye los síntomas de asma nocturno, mejora la función
pulmonar, disminuye el uso de agonistas beta-2 de acción corta, reduce el
número de exacerbaciones, no incrementa el riesgo de hospitalizaciones
relacionadas por asma, y alcanza el control clínico del asma en más pacientes,
más rápidamente y con bajas dosis de glucocorticoide inhalados que los
glucocorticoides inhalados cuando se administran solos.
Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2011. Available
from:http://www.ginasthma.org/.
Advice on the management of chronic asthma is based on the recommendations of the British Thoracic Society
and Scottish Intercollegiate Guidelines Network (updated May 2011); updates available at www.brit-
thoracic.org.uk

10. y …¿cumplen los tratamientos
combinados, corticoides/LABA
inhalados, estos objetivos?

11. Añadir salmeterol vs aumentar dosis de corticoide
inhalado en asma leve-mod
35
30
Change in PEF (L/min)
25
BDP 200µg b.d. + Salmeterol 50µg b.d.
20
15
BDP 500µg b.d.
10
5
0
1 5 9 13 17 21
Weeks of treatment
Greening et al: Lancet 1994

12. Combinacion de LABA + ICS disminuye la
inflamación en la vía aérea
Biopsia bronquial: número medio de células
Before treatment After 12 weeks
Mast 18 Mast cells 50 CD4(+) T-cells
cells/mm2
CD4(+)
16 40
cells/mm2
14 35
p<0.05
12 30
10 25
8 p=0.04 20
6 15
4 10
2 5
0 0
FP200 FP200 FP500 FP200 FP200 FP500
+ SALM + SALM
Sue-Chu et al 1999

13. Salmeterol aumenta la apoptosis de eosinófilos
inducida por Fluticasona
120
Eosinophil apoptosis, (% maximal)
100
80
60
40 FP
FP + salmeterol
20
0
-14 -12 -10 -8 -6 -4
[FP], log M
Anenden et al, 1999

14. Razones para la combinación
1. Eficacia clínica y funcional
2. Potenciación mutua receptores
3. Inhibición síntesis mediadores
4. Seguridad
5. Razones prácticas

15. El estudio GOAL
• Estudio multicéntrico doble ciego de grupos paralelos, con
distribución aleatoria y de un año de duración, en el cual, en
adultos y adolescentes, se ha efectuado la comparación
entre:
– salmeterol + propionato de fluticasona
– propionato de fluticasona
• Dosis progresiva hasta lograr el Control total (o hasta que se
llega a la máxima dosis)
• 326 centros de 44 países de los 5 continentes

16. Estructura del estudio GOAL
• Tres grupos de pacientes, según la dosis de
corticoesteroide inhalado (CEI) empleada durante
los seis meses anteriores al estudio:
– Grupo1: sin tratamiento previo con CEI
– Grupo 2: pequeñas dosis de CEI
(500 µg BDP diarios o equivalente)
– Grupo 3: dosis moderada de CEI
(>500–1000 µg BDP diarios o equivalente)

17. Diseño del estudio Prednisolona oral
Fase I Valoración del control en 8 semanas +
SFC 50/500
Fase II Valoración del controlen 4 semanas
SFC 50/500
o FP 500
Grupo 3 SFC 50/250
o FP 250 Paso 2
SFC 50/500
Paso 1
or FP 500
SFC 50/250
or FP 250 Paso 3
Grupos 1 y 2
SFC 50/100
or FP 100 Paso 2
Paso 1
Visita 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Semana -4 0 4 12 24 36 52 56
SFC: salmeterol+ propionato fluticasona; FP: propionato fluticasona

18. Control Total durante la fase I y II
Patients (%) FP Phase II SFP Phase II
FP Phase I SFP Phase I
80
60
50%*
44%*
40%
40
28% 29%*
20 16%
0
Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3)
* P < 0.001
GOAL Study

19. CONTROL TOTAL
Efecto de añadir corticoides orales
Seretide and oral corticosteroids
Patients (%) FP Phase II SFP Phase II
80 FP Phase I SFP Phase I
60 +5%
+6%
+6%
40 +10%
+5%
+11%
20
0
Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3)
GOAL Study

20. Dosis ajustable de mantenimiento con
Formoterol/Budesonida en comparación con
una pauta fija de Salmeterol/Fluticasona en
pacientes con asma
Aalbers et al. Curr Med Res Opin 2004

21. Diseño del Estudio
Periodo doble ciego Extensión Periodo abierto
(sólo pauta fija) (pauta fija y pauta flexible)
Salmeterol/Fluticasona Pauta Fija (DF) (250/50 mg bid)
Run-in con tratamiento
habitual Forml/Bud Pauta Fija (DF) (160/4.5 mg 2 inh bid)
R
Form/Bud Pauta Flexible
(DAM) (160/4.5 mg 2 inh bid) #
Form/Bud Pauta Fija
Form/Bud Pauta Flexible
(DF) (160/4.5 mg 2 inh bid) (DAM) (160/4.5 mg 1 inh bid) #
Visita 1 2 3 4 5
Meses - 0.5 0 1 4 7

22. Incremento progresivo en SABC en todos los grupos
Porcentaje medio
de pacientes con 70
SABC
60
50
40
30
Formoterol/Budesonida DAM
20 Formoterol/Budesonida DF
Salmeterol/Fluticasona DF
10
0
-2 4 8 11 14 17 20 23 26 29 32 35
Semanas desde la aleatorización

23. CONCLUSIONES
• El asma es una enfermedad crónica
• Precisa de un tratamiento, en principio
indefinido, para obtener un mejor control de la
enfermedad
• Este control total se obtiene en mayor numero
de pacientes con una combinacion de
glucocorticoide inhalado y beta-agonistas de
larga acción
• Existen nuevas estrategias terapéuticas que
pueden mejorar el CONTROL del asma

24. Salmeterol and Fluticasone
Propionate and survival in Chronic
Pulmonary Disease
Claverley et. al.
Sa’ed S. Nemr, MD
Memorial Hospital of RI
Alpert Medical School
Brown University
Journal Club 2007

25. Aims of the study
• The authors hypothesized that the combination
of the long acting B-agonist Salmeterol and the
inhaled corticosteroid Fluticasone would reduce
mortality in pts. with COPD, as compared with
usual care.

26. Discussion and results
• The reduction in mortality from any cause in
the combination-therapy group, as compared
with the placebo group, did not meet the
predetermined level of statistical significance.
• Treatment with the combination regimen
resulted in significantly fewer exacerbations
and improved health status and lung function,
as compared with placebo.

27. Propionato de fluticasona/salmeterol
Caverley et al: the TORCH study, New Engl Med 2007;356:775-789
El análisis del número
de exacerbaciones
que requirieron
corticosteroides
sistémicos indica que
el salmeterol las
redujo en 18%; la
fluticasona, en 30%; y
la combinación SPF,
en 40% .

28. Resumen de la eficacia clínica actualmente disponible
para β2-agonistas en la EPOC
Duración de La función Dificultad Los Las
Calidad de exacerbacio
la acción pulmonar para respirar ejercicios de vida
(horas)1 resistencia * nes
Salbutamol 4-6 ✓ ✓ ✓ NA NA
(albuterol)
Salmeterol ✓ ✓✓ ✓ ✓ ✓ (✓ ‡ ) ✓✓
Formoterol ✓ ✓✓ ✓✓ ✓ ✓✓ ✓‡
✓ evidencia de su eficacia; * Resultado demostrado por todos los broncodilatadores, la falta de
evidencia de diferencias significativas entre ellos; ‡ evidencias de mejoras numéricas más corto
comparador actuar; NA = evidencia no disponible
•Celli BR, W MacNee y los miembros del comité: Estándares para el diagnóstico y tratamiento de pacientes con EPOC: un resumen del
documento de posición ATS / ERS. Eur Respir J 2004; 23:932-46.
•Szafranski W, Cukier A, Ramírez A, G Menga, Sansores R, Nahabedian S, S Peterson, Olsson H: La eficacia y seguridad de budesonida / formoterol en el
tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva Eur Respir J 2003; 21:74-81 .

29. SALMETEROL FORMOTEROL
INICIO DE ACCIÓN 30 minutos 2-3 minutos
TIEMPO VIDA MEDIA 12 horas 12 horas
SELECTIVIDAD ß1/ ß2 190 60
POTENCIA 8,5 60
Completamente
EFICACIA Parcialmente agonista
agonista

30. Receptores
• 1. Los agonistas parciales aunque modifican la confor
mación del receptor, no lo activan totalmente,
produciendo una respuesta menor a la máxima, esto no
se debe a su menor afinidad por los receptores ni a una
ocupación parcial de los receptores, sino a que tienen
una eficacia disminuida. Farmacológicamente se parecen
a los antagonistas competitivos.
• 2. Los agonistas totales son los que producen una
respuesta máxima al ocupar todos los receptores y
cambiar la conformación del receptor iniciando la acción
farmacológica.

31. BFC vs FSC en EPOC
Partridge, et al. Ther Adv Respir Dis. 2009; 3: 147-157.

32. Triple terapia inhalada.
A un paso…..
LAMA LABA Corticoides
Beclometasona
Aclidinio Salmeterol
12 horas Budesonida
Darotropio Formoterol
Fluticasona propionat
Indacaterol
Tiotropio Ciclesonida
Vilanterol
24 horas Glicopirronio Mometasona
Olodaterol
Umeclidinio Fluticasona furoato
Carmoterol

33. Proyectos en marcha

34. Proyectos en marcha

35. Proyectos en marcha

36. Conclusiones
• EPOC y ASMA son enfermedades inflamatorias crónicas.
• El tratamiento precoz es deseable porque limita las consecuencias finales
de la misma.
• Los objetivos del tratamiento son claros.
• El tratamiento combinado CI/LABA ha demostrado que reduce las
exacerbaciones, mejora la calidad de vida y puede ralentizar el ritmo de
caída de la función pulmonar así como incidir sobre la supervivencia.
• Aunque aumentan el riesgo de neumonia, se han relacionado con una
reducción del riesgo de muerte.
• Los CI/LABA tienen una balance riesgo/beneficio positivo en la EPOC y
ASMA.

37. Conclusiones
• Estamos asistiendo a un desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de
amas enfermedes
• Estos nuevos fármacos nos plantean mejores posibilidades terapéuticas y nuevos
puntos de debate:
– Uso de fármacos de 12 vs 24 horas
– Importancia de la rapidez de inicio de acción
– Doble broncodilatación como tratamiento de inicio
– Impacto pronóstico de nuevos fármacos
• Existen nuevos trabajos en marcha que nos ayudarán a posicionar el uso de estos
nuevos fármacos y de las estrategias terapéuticas de se deriven de ellos.

38. Bibliografía
1 I Eficacia de la combinación de propionato de fluticasona y salmeterol administrados mediante el dispositivo
Diskus en el tratamiento de la EPOC. D.A. Mahler, P. Wire, D. Horstman, C.N. Chang, J. Yates, T. Fischer, T. Shah
2 I Supervivencia en los pacientes con EPOC después de la utilización regular de propionato de fluticasona y
salmeterol en medicina general. J.B. Soriano, J. Vestbo, N.B. Pride, V. Kiri, C. Maden, W.C. Maier
3 I Comparación coste-eficacia de salmeterol/propionato de fluticasona frente a montelukast en el tratamiento
de pacientes adultos con asma persistente. K. Sheth, R. Borker, A. Emmett, K. Rickard, P. Dorinsky.
4 IEvaluación de diversos tratamientos de combinación inhalados (EDICT): comparación aleatoria, doble ciego, de
Seretide frente a formoterol y budesonida administrados de forma concurrente (ambos por Turbuhaler) en
pacientes con asma moderada-grave. N. Ringdal, A. Chuchalin, L. Chovan, N. Tudoric, E. Maggi, P.J. Whitehead;
investigadores EDICT
5 I La combinación salmeterol/propionato de fluticasona (50/100 μg) en un inhalador Diskus (Seretide) es eficaz y
segura en los niños con asma. N.J. van den Berg, M.S. Ossip, C.A. Hederos, H. Anttilla, B.L. Ribeiro, P.I. Davies
6 I Montelukast frente a fluticasona: efectos sobre la función pulmonar, la respuesta de las vías respiratorias y la
inflamación en el asma moderada. F. Kanniess, K. Richter, S. Bohme, R.A. Jorres, H. Magnussen
7 I Efecto relacionado con la dosis de fluticasona inhalada sobre los cambios inducidos por alergenos en las vías
respiratorias de ratas. N.J. Vanacker, E. Palmans, R.A. Pauwels, J.C. Kips
8 I Bronquitis crónica en adultos franceses: elevada prevalencia e infradiagnóstico. G.J. Huchon, Vergnenegre A,
Neukirch F, Brami G, Roche N, Preux PM.
9 I Valor pronóstico del cambio ponderal en la EPOC: resultados del Copenhagen City Heart Study. E. Prescott, T.
Almdal, K.L. Mikkelsen, C.L. Tofteng, J. Vertbo, P. Lange