Mise au point d’une suspension buvable d’azathioprine à visée pédiatrique et enregistrement dans le statut de préparation hospitalière. L’azathioprine (AZ) est un médicament antinéoplasique utilisé comme immunosuppresseur après transplantation d’organes ainsi que dans certaines maladies dysimmunitaires ; sa posologie orale est comprise entre 1 et 5 mg/kg/j. La spécialité disponible (Imurel®, cpr pelliculés à 25 et 50 mg) est inadaptée à l’usage pédiatrique et impose souvent un broyage destiné à faciliter l’administration ou le fractionnement posologique. Outre les risques d’imprécisions posologiques, ces manœuvres sont exposantes pour les personnels. Pour pallier cette difficulté, une préparation hospitalière d’AZ sous forme de suspension buvable a été développée. Au préalable, il a été procédé à : a) une large analyse documentaire, b) un recensement précis de l’état du besoin auprès des services utilisateurs, c) une analyser rétrospective des prescriptions sur 3 années (via le logiciel PHEDRA®). L’analyse de 109 prescriptions révèle une population cible d’enfants âgés de 5 mois à 12 ans et une posologie comprise entre 7 et 62,5 mg d’AZ/j. Afin d’optimiser les volumes à administrer, une concentration de 10 mg d’AZ par mL a été retenue avec pour excipient unique le sirop InOrpha® INRESA (sans parabènes). Une technique de dosage par CLHP-UV de l’AZ a été développée. Après optimisation galénique, 24 flacons de 60 mL ont été engagés dans une étude de stabilité physico-chimique (dont dosages par CLHP et mesures réitérées de pH) ainsi que dans une étude microbiologique (Pharmacopée Européenne 7e éd., 2011 – essais 2.6.12 et 2.6.13) pendant respectivement, 28 j (ouverture quotidienne des flacons dès J0 du façonnage) et 56 j (1re ouverture à J28 du façonnage puis ouverture quotidienne pendant 28 j) ; à température ambiante et à 4 °C. La technique CLHP développée est linéaire, juste, fidèle, exacte, et robuste. D’autre part, l’étude de dégradation forcée de l’AZ a permis de démontrer la sélectivité et la spécificité de la méthode ainsi validée comme étant « indicatrice de stabilité ». À J0 du façonnage, la concentration moyenne (± SD) d’AZ était de 9,2±0,6 mg/mL (n = 24). Les CVs relatifs calculés à J7, J14, J21, J28, J35, J42, J49 et, J56 étaient respectivement de12,7 , -0,1, 5,2, 8,7, 8,1, 14,1, -6,7 et, 4,7 % à température ambiante et de 11,5, -21,7, -13,4, -10,3, 7,4, 16,2, -7,9 et, -8,2 % à 4 °C. Concurremment, les essais microbiologiques ont conduit systématiquement à des résultats conformes tout au long des 56 j d’investigation. Au total, l’étude a permis la mise au point d’une nouvelle formulation d’AZ bien adaptée à l’usage pédiatrique ; elle peut être conservée à température ambiante pendant 28 j avant et après ouverture, et soit pendant maximum 56 j consécutifs. L’enregistrement au statut de Préparation Hospitalière est en cours auprès de l’ANSM et une étude d’appréciation sera effectuée auprès des services prescripteurs.

1. Mise au point d’une suspension
buvable d’azathioprine à visée
pédiatrique et enregistrement dans
le statut de préparation hospitalière
Alexandre Amin, Fabrice Vidal, Christophe Merlette, François Cartier, El Oumar Dosso,
Spiro Khoury, Raphaëlle Beauvais, Veronica Da Nascimento Afonso, Philippe Bourget*
UF Assurance Qualité & Analyse du Médicament
Service de Pharmacie Clinique – HU Necker-Enfants Malades (AP-HP)
149, rue de Sèvres 75743 Paris, France (* philippe.bourget@nck.aphp.fr)
e-poster n°16 - XVème congrès de la SFPC - 5-7 février 2014, Grenoble
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2. I. Introduction
 L’azathioprine (AZ) est un médicament antinéoplasique utilisé comme
immunosuppresseur après transplantation d’organes ainsi que dans certaines
maladies dysimmunitaires. La posologie orale est comprise entre 1 et 5 mg/kg/j.
 La spécialité disponible (Imurel®, cpr pelliculés à 25 et 50 mg) est inadaptée à
l’usage pédiatrique et impose souvent un broyage. Ces manœuvres sont
exposantes pour les personnels, les patients et leurs environnements.
 Dans ce contexte, une préparation hospitalière d’AZ sous la forme de
suspension buvable a été développée.
II. Matériel et
Méthodes
 L’analyse rétrospective sur 3 ans de 109 prescriptions (via le logiciel PHEDRA®)
révèle une population cible d’enfants âgés de 5 mois à 12 ans et une posologie
comprise entre 7 et 62,5 mg d’AZ/j.
 Afin d’optimiser les volumes à administrer, une suspension à 10 mg d’AZ par mL
a été formulée avec l’excipient liquide aromatisé InOrpha® INRESA.
 Une technique de dosage « indicatrice de stabilité » a été développée par CLHP-UV.
Après optimisation galénique, 24 flacons de 60 mL ont été engagés dans une étude
de stabilité physico-chimique (dont dosages par CLHP et mesures réitérées de pH)
ainsi que dans une étude microbiologique (Pharmacopée Européenne 7e éd., 2011 –
essais 2.6.12 et 2.6.13).
e-poster n°16 - XVème congrès de la SFPC - 5-7 février 2014, Grenoble
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3.  La technique CLHP développée est linéaire, juste, fidèle, exacte, et robuste.
L’étude de dégradation forcée de l’AZ a permis de démontrer la sélectivité et la
spécificité de la méthode ainsi validée pour le critère « stability indicating ».
III. Résultats
 Concurremment, les essais microbiologiques ont conduit systématiquement à des
résultats conformes tout au long de 56 j d’investigation.
IV. Conclusion
 Au total, l’étude a permis la mise au point d’une nouvelle formulation d’AZ
adaptée à l’usage pédiatrique ; elle peut être conservée à température
ambiante pendant 28 j avant et après ouverture, et soit au maximum pendant
56 j consécutifs. L’enregistrement au statut de Préparation Hospitalière est en
cours auprès de l’ANSM. Une étude d’appréciation sera prochainement réalisée
auprès des services prescripteurs.
e-poster n°16 - XVème congrès de la SFPC - 5-7 février 2014, Grenoble
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