SFP C 2014 Grenoble

La spectroscopie Raman appliquée au contrôle de
qualité analytique des médicaments injectables :
éval...
Introduction (1) : Contexte applicatif
A propos du CQAL des chimiothérapies
• Contexte multifactoriel à risque :
– Accrois...
Introduction (2) :
Principes fonctionnels de la SR en bref

Diffusion inélastique de la lumière
P = 1/100.000.000

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Matériel et Méthodes (1) :
Banc spectroscopique Raman RXN1R® et sa CIR

CIR

Interface
d’acquisition

Système de
réglag...
Matériel et Méthodes (2) :
Application à des DPs chargés en 5-FU
INFUSOR® SV2
BAXTER

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Ligne PE
Régulateur
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Résultats (1) :
Analyse contextuelle spectrale

H20

G5 %
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Air

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Résultats (2) :
Spécificité - G 5 %
5-FU

bande 747-777 cm-1
Résultats (3) : Chimiométrie
Prétraitements et Régression PLS
SPECTRES BRUT

SPECTRES PRE-TRAITES

bande 700-1400 cm-1

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Résultats (4) :
Fidélité et exactitude CLHP vs. SR
n = 5 CQs
(6 mesures/j
x 3 j)

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Biais relatif

Répétabilité

Fidélité...
Résultats (5) :
Corrélation quantitative CLHP vs. SR

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Analyse statistique

60

(n = 36) - ∀ véhicule
H0 : pas de corré...
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Résultats (6) :
Bilan qualitatif et de performance
Critère
Outil
Sensibilité et
qualités
analytiques
Cible analytique
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Résultats (7) :
Bilan qualitatif et de performance
Critère
Outil

Solution analytique pour le CQA
Banc
CLHP
Banc SR
UV/vis...
Résultats (8) : Calcul de 12 coûts
composites (€) de l’UO CQA
Catégorie
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Solution technique
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Résultats (9) :
Charge RH/technique = f(flux d’OTs)

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Résultats :
Evolution des coûts catégoriels (k€/an)
Discussion - Conclusion

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 la SR repousse certaines limites du CQAL
 absence d’intrusion physique dans les objets et ...
Discussion - Conclusion

Le CQA est un fort contributeur à la
sécurisation du circuit du bien
pharmaceutique
La SR non int...
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SFPC 2014 - Communication orale - SR & CQAL - A. Amin et col.

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La spectroscopie Raman appliquée au contrôle de qualité analytique des médicaments injectables : évaluation analytique et économique comparative versus CLHP et UV/visible-IRTF.
La centralisation hospitalière, sous couvert pharmaceutique, du façonnage des solutions injectables des médicaments anticancéreux est devenue obligation légale en France. Nous avons établi de longue date que les Objets Thérapeutiques (OTs) ainsi fabriqués devraient tous bénéficier d’un Contrôle de Qualité Analytique (CQA) idéalement Libératoire (CQAL) pour les paramètres clés d’identité, de pureté et de concentration nominale en tel ou tel principe actif. Au cours de travaux récents, nous avons établi dans plusieurs situations, la supériorité technique de la Spectroscopie Raman (SR) non intrusive sur toute autre solution analytique et notamment sur les méthodes séparatives chromatographiques CLHP ainsi que sur l’analyse vibrationnelle par UV/visible-IRTF. Une évaluation à la fois qualitative, économique et environnementale croisée vient enrichir ces travaux. Les 3 modèles analytiques ont a été comparés en situation opérationnelle au moyen : a) d’une grille de critères qualitatifs, b) de tableaux d’amortissement des équipements, c) des coûts en biens consommables, d) du poids éventuel des équipements de support et des locaux, e) de l’Unité d’Œuvre (UO) dont le coût direct composite (€) varie en fonction de l’option technique retenue, de la charge catégorielle en ressources humaines (RHs) opérateurs (diverses combinaisons sont possibles) et, de l’éventuelle fraction de biens consommables. L’UO peut ainsi prendre 12 valeurs possibles comprises entre les bornes extrêmes de 1 à 5,5 €. Une grille d’évaluation qualitative et de performance positionne la technologie SR non intrusive comme constamment supérieure ou équivalente aux 2 autres techniques éprouvées. Les données rapportées confirment le caractère prometteur de la SR pour le CQA non intrusif et y compris dans des situations inaccessibles aux autres techniques. Nos résultats confirment la place centrale que pourra dans l’avenir occuper cette solution d’exploration contextuelle d’objets de géométrie quelconque e.g. diffuseurs portables. La SR apparaît comme un fort contributeur à la sécurisation du circuit (ou de la filière) du médicament injectable ainsi qu’à la protection des acteurs de soins et de leur environnement de travail.

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SFPC 2014 - Communication orale - SR & CQAL - A. Amin et col.

  1. 1. SFP C 2014 Grenoble La spectroscopie Raman appliquée au contrôle de qualité analytique des médicaments injectables : évaluation analytique et économique comparative vs. CLHP et UV/visible-IRTF Alexandre Amina, Christophe Merlettea, Fabrice Vidala, Pénélope Troudeb,c, Odile Corriola, Philippe Bourgeta Service de Pharmacie Clinique, HU Necker-Enfants Malades (AP-HP), 75743 Paris cedex 15, France ; b Service de Santé Publique et Économie de la Santé, hôpital Lariboisière (AP-HP) ; 75475 Paris cedex 10, France, c Faculté de Médecine, Université Paris 7 Denis Diderot, Paris, France. a
  2. 2. Introduction (1) : Contexte applicatif A propos du CQAL des chimiothérapies • Contexte multifactoriel à risque : – Accroissement du nombre de combinaisons thérapeutiques – Augmentation du nombre absolu de patients concernés – Individualisation et complexification des schémas posologiques et des combinaisons thérapeutiques Le Contrôle de Qualité Analytique (CQA) idéalement Libératoire (CQAL), intégré à la boucle de soins dévient indispensable. • Cahier des charges du CQAL et moyens disponibles : – rapide, fiable, robuste et doit s’intégrer au processus de production et de dispensation – CLHP (FIA) ; UV/visible-IRTF ; UV/visible-SR 2
  3. 3. Introduction (2) : Principes fonctionnels de la SR en bref Diffusion inélastique de la lumière P = 1/100.000.000 3
  4. 4. 4 Matériel et Méthodes (1) : Banc spectroscopique Raman RXN1R® et sa CIR CIR Interface d’acquisition Système de réglage micrométrique Source laser Système de détection Fibre optique Extrémité de sonde
  5. 5. Matériel et Méthodes (2) : Application à des DPs chargés en 5-FU INFUSOR® SV2 BAXTER 5-FU PC PI Ligne PE Régulateur de débit But : Évaluer praticabilité et performance de la SR non intrusive appliquée au CQAL de DPs chargés en 5-FU (véhicules NaCl 0,9 % et G 5 %). 5
  6. 6. Résultats (1) : Analyse contextuelle spectrale H20 G5 % NaCl 0,9 % H20 Air 6
  7. 7. 7 Résultats (2) : Spécificité - G 5 % 5-FU bande 747-777 cm-1
  8. 8. Résultats (3) : Chimiométrie Prétraitements et Régression PLS SPECTRES BRUT SPECTRES PRE-TRAITES bande 700-1400 cm-1 REGRESSION DES MOINDRES CARRES PARTIELS (PLS) 8
  9. 9. Résultats (4) : Fidélité et exactitude CLHP vs. SR n = 5 CQs (6 mesures/j x 3 j) 9 Biais relatif Répétabilité Fidélité intermédiaire (%) (mg/mL) -4,4 0,1 4,7 2,8 7,3 6,2 14 - 0,5 0,5 1,9 2,7 2,1 2,7 6,0 6,8 1,3 0,9 1,0 1,7 1,3 2,1 2,5 2,5 (%) (%) LQ SR linéaire NaCl 0,9 % G5 % SR PLS NaCl 0,9 % G5 % CLHP NaCl 0,9 % G5 % • LQs SR > HPLC : consécutif aux effets matriciels combinés de la double enveloppe du DP (PC + PI) et du véhicule. • LQs SR < Ct° min thérapeutique ∀ le protocole considéré.
  10. 10. Résultats (5) : Corrélation quantitative CLHP vs. SR 10 Analyse statistique 60 (n = 36) - ∀ véhicule H0 : pas de corrélation entre les variables (ρ/τ = 0) NaCl 0,9 % : y=1,0x-0,2 G5 % : y=1,0x+0,1 SR - Concentration (mg/mL) 50 40 NaCl 0,9/G5 % 30 1. Test de Spearman ρ > 0,9925/0,9933 p < 2,2 10-16 20 2. Test de Kendall τ > 0,9397/0,9460 p < 2,2 10-16 10 0 0 10 20 30 40 50 CLHP - Concentration (mg/mL) 60
  11. 11. 11 Résultats (6) : Bilan qualitatif et de performance Critère Outil Sensibilité et qualités analytiques Cible analytique Spectre fonctionnel Mode analytique Consommables Solution analytique pour le CQA Banc CLHP UV/visible-IRTF Très élevée Etroite : analyte Banc SR Satisfaisante pour un applicatif de CQA-CQAL Intermédiaire : analyte et véhicule Très élevé Large : analyte + véhicule + enveloppe(s) de l’OT Élevé Intrusif : spoliation ~50 à 100 µL Intrusif : soutirage ~1,2 à 1,4 mL Non intrusif OUI OUI Absence Préservation environnementale Imparfaite : impose la mise en place d’une filière Absence de déchet spécifique de déchets Praticable sur OTs de géométrie quelconque NON e.g. diffuseurs portables, seringues de très petits volumes OUI
  12. 12. Résultats (7) : Bilan qualitatif et de performance Critère Outil Solution analytique pour le CQA Banc CLHP Banc SR UV/visible-IRTF Temps d’analyse ~5 min (mode FIA) ~2 min ~2 min Temps moyen de développement 2 semaines ouvrées 2 j ouvrés 1 à 1,5 semaines ouvrées Temps d’appropriation Sécurité des opérateurs Mobilisation et encombrement et de l’outil Conditions d’hébergement ~plusieurs mois ~qqs semaines Imparfaite : consécutivement à la soustraction d’une fraction de l’OT (un habillage adapté) Parfaite : OT examiné ad integrum Difficilement mobilisable Aisément mobilisable Laboratoire dédié Laboratoire dédié ou non 12
  13. 13. Résultats (8) : Calcul de 12 coûts composites (€) de l’UO CQA Catégorie opérateur 13 Solution technique CLHP UV/visible-IRTF SR PH 5,54 (3,54a + 0,80b + 1,2c) 4,76 (2,36a + 0,80 + 1,6c) 2,36 Ingénieur 3,77 (1,77 + 0,80 + 1,2) 3,58 (1,18 + 0,80 + 1,6) 1,18 Assistant 3,5 (1,50 + 0,80 + 1,2) 3,40 (1,00 + 0,80 + 1,6) 1,00 TecLab 3,62 (1,62 + 0,80 + 1,2) 3,48 (1,08 + 0,80 + 1,6) 1,08 a la fraction de rémunération catégorielle est entendue chargée. b le coût unitaire de mobilisation d’un technicien de pharmacotechnie (PREP-H) est constant à 0,80 €/2 min quel que soit l’OT à soutirer. c la fraction du coût UO dévolue aux consommables est techniquedépendante.
  14. 14. Résultats (9) : Charge RH/technique = f(flux d’OTs) 14 RHs massifiées par technique (ETP) 2 1,8 ETP CLHP 1,6 ETP UV/visible-IRTF 1,4 ETP SR 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0 10 20 30 40 Flux massifié (kOTs/an) 50 60
  15. 15. 15 Résultats : Evolution des coûts catégoriels (k€/an)
  16. 16. Discussion - Conclusion 16  la SR repousse certaines limites du CQAL  absence d’intrusion physique dans les objets et de destruction d’une fraction des solutions thérapeutiques  analyse applicable à des objets de géométrie quelconque e.g. DPs  temps de mobilisation machine de ~2 min  sécurité totale pour les opérateurs de production et pour les techniciens du laboratoire  suppression d’éventuels déchets analytiques cytotoxiques et par conséquent, préservation environnementale.
  17. 17. Discussion - Conclusion Le CQA est un fort contributeur à la sécurisation du circuit du bien pharmaceutique La SR non intrusive participe aussi à la protection des acteurs de soins et de leur environnement Elle est peu onéreuse et en mesure d’améliorer le cahier des charges du CQAL 17
  18. 18. SFP C 2014 Grenoble La spectroscopie Raman appliquée au contrôle de qualité analytique des médicaments injectables : évaluation analytique et économique comparative vs. CLHP et UV/visible-IRTF Alexandre Amina, Christophe Merlettea, Fabrice Vidala, Pénélope Troudeb,c, Odile Corriola, Philippe Bourgeta* Service de Pharmacie Clinique, HU Necker-Enfants Malades (AP-HP), 75743 Paris cedex 15, France ; b Service de Santé Publique et Économie de la Santé, hôpital Lariboisière (AP-HP) ; 75475 Paris cedex 10, France, c Faculté de Médecine, Université Paris 7 Denis Diderot, Paris, France. *philippe.bourget@nck.aphp.fr a

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