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  1. 1. « L’EMERGENCE » Laroche JP : Médecine Vasculaire, Hôpital Saint Éloi, CHU Montpellier/Médipôle Avignon France
  2. 2. Conflit d’intérêts Actelion France Aloka /Hitachi Europe Astra Zeneca Atys Médical Bayer HealthCare BMS Daiichi sankyo GSK Léo-Pharma Medtronic France Pierre Fabre Sanofi Aventis Toni Pharm
  3. 3. NACO NOAC C’est quoi ? De la bonne blanche ces NARCO NACO trafiquants les toubibs tu veux dire Y paraît que ça un goût de pomme Canard Enchaîné du 26 09 2013 Les médecins sont des NACOTrafiquants Hold up sur la sécu de 400 millions € ! Ça correctione ça ventile ça disperse ça dynamite le thrombus façon puzzle!
  4. 4. Un an après…….
  5. 5. NOACs ou NACOs ? NACO: Contraction de « Narcissistes compacts » Bandes des rues de Mexico responsables d’incivilités permanentes Les Nacos ne boivent pas d’alcool sauf les jours qui se terminent en « s » ce qui en espagnol signifie lunes, martes, miercoles, jueves, viernes, sabados y domingos! (http://www.frikipedia.es/friki/Naco) Atul Pathak, Octobre 2013
  6. 6. Ni NOAC, Ni NACO ! Une famille : les ANTICOAGULANTS Héparine, Héparines de Bas Poids Moléculaire, Fondaparinux, AVK, Anti II et Anti X
  7. 7. Anti II et Anti X Xa bAN et Thrombin Recept ANtagonist facteur tissulaire VIIa Va RivaroXaban Xarelto® ApiXaban Eliquis® EdoXaban Lixiana® Xa DabigaTRAN IIa Pradaxa® AT fibrine
  8. 8. «Quel anticoagulant pour quel patient» ? Les publications, « prestigieuses », montrent dans leur majorité la non-infériorité de ces nouvelles molécules par rapport aux HBPM et aux AVK D’ailleurs tous ont un Service Médical Rendu (SMR) excellent mais pas d’Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR à 5, discutable) http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/extrait.php?specid=67071218
  9. 9. SMR/ASMR : exemple du Xarelto® Le service médical rendu par XARELTO® (rivaroxaban) dans le traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et pour la prévention des récidives sous forme de TVP et d'embolie pulmonaire (EP) suite à une TVP aiguë chez l'adulte est important. XARELTO® n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V, inexistante) dans le traitement des embolies pulmonaires (EP) et la prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP chez l’adulte.
  10. 10. Les essais thérapeutiques
  11. 11. EINSTEIN EINSTEIN 2010 2010 2009 RE COVER 2013 AMPLIFY 2013 2009 HOKUSAI 2013
  12. 12. Les données des essais Résultats comparables entre les différentes molécules Etude de non infériorité Risque de récidive MTEV idem ou presque Risque hémorragique (diminution hémorragie cérébrale ++++) Pub Med : 3700 articles Echec des essais en Prévention en Médecine pour le Xarelto® et le Dabigatran® En cours l’essai APEX : BETRIXABAN Prévention MTEV en Médecine
  13. 13. Les AMM actuelles des France Rivaroxaban (Xarelto®) - Prévention MTEV : PTH et PTG - Curatif : TVP, EP, FA Dabigatran (Pradaxa®) - Prévention MTEV : PTH et PTG - Curatif : FA - A venir : MTEV Apixaban (Eliquis®) - Prévention MTEV : PTG et PTG - A venir : MTEV et FA Edoxaban (Lyxiana®) - A venir : MTEV et FA en A terme 25 posologies différentes = AC sur mesure, on quitte la confection!
  14. 14. Situations : AVK restent le premier choix Attention ! Tout patient bien équilibré par un AVK et qui a compris ce traitement, PAS DE RELAIS NOAC en cas de MTEV !
  15. 15. Situations : AVK restent le premier choix • Les patients avec maladie gastro-intestinale exposant à un risque accru de saignement – Diminution du taux d’hémorragies intracrâniennes. – Les complications hémorragiques d’origine digestive sont nettement plus fréquentes. – Donc AVK si antécédents: • de complications hémorragiques digestives • De pathologies augmentant le risque de complications hémorragiques ( la maladie ulcéreuse, l’angiodysplasie, les maladies inflammatoires de l’intestin ou diverticulose) • L’absorption du dabigatran nécessite un pH acide (les capsules contiennent un cœur d’acide tartrique). Dyspepsies augmentées. (Vrai – Faux débat) • Âge > 75 ans – Poids < 60 kg (risque digestif et rénal et d’interactions)
  16. 16. Situations : AVK restent le premier choix • Mauvaise observance – Illusoire de proposer un nouvel anticoagulant oral chez des patients non observant aux AVK. – La demi-vie des NOAC est encore plus courte que celle de l’acénocoumarol (Sintrom). L’omission d’une dose augmente le risque de récidive thromboembolique. – Par ailleurs, l’absence de monitoring des nouveaux anticoagulants fait qu’il est très difficile d’adopter des mesures améliorant l’observance.
  17. 17. Situations : AVK restent le premier choix • Contraintes financières – Les nouveaux anticoagulants oraux sont nettement plus chers que les AVK (rapport 1 pour 10). – Les analyse coût-efficacité ont démontré • une égalité, • ou un léger avantage du rapport coût-efficacité pour les NOAC (car absence de monitoring) mais ne tiennent pas compte du cout de la prise en charge d’une complication hémorragique..
  18. 18. Situations : AVK restent le premier choix • Pathologie coronarienne – Augmentation du risque coronarien sous dabigatran. – Pas de signal avec les xaban – Quid de l’interaction NOAC et AAP voire double AAP versus AVK et AAP ou AVK seul – Par exemple ticagrelor est substrat du CYP P450 3A4 comme rivaroxaban et apixaban d’où competition….
  19. 19. Situations : AVK restent le premier choix • Patients porteurs de valves cardiaques – Une étude arrêtée prématurément avec le dabigatran. – Une étude en cours avec rivaroxaban. – Ces patients doivent être maintenus sous AVK
  20. 20. Situations : AVK restent le premier choix dans le cadre de la MTEV
  21. 21. Mais toute thrombose veineuse peut être traitée par un Thrombose des MS, MI (proximale/distale), abdominale (cérébrale ?)
  22. 22. Situations favorables aux • Introduction d’un traitement anticoagulant • Les patients chez qui une indication à une anticoagulation vient d’être posée, sont probablement de bons candidats . – En effet, les NOAC vont permettre d’éviter la phase initiale d’adaptation des AVK (monitoring assez contraignant et période à haut risque hémorragique) – Prescription sans traitement préalable par des injections parentérales d’HBPM ou fondaparinux. – Prise en charge ambulatoire de la thrombose profonde et de l’embolie pulmonaire encore plus aisée ?
  23. 23. Exemple TVP/EP: le traitement Rivaroxaban Si Cl Créat à JO entre 30 et 49 Re Contrôler à J 20 +++ TVP Proximale ou Distale ou MS JO Cl Créat (48h) NFS,Plaquettes,TCA TP/INR (SGOT/SGPT) JO Cl Creat (48h) Rivaroxaban 15 mg x 2 / j pdt 21 j Rivaroxaban 20 mg 1/J 3 – 6 – 12 mois Cl Ckr > 50 ou entre 30 et 50 HAS BLED < 3 OU Rivaroxaban 15 mg 1/J 3 – 6 – 12 mois Importance +++ de la fonction rénale (Cl Créat) et du risque hémorragique (HAS BLED) . Dans EINSTEIN pas de 15 mg +++++ 30<Cl Ckr < 50 HAS BLED >3
  24. 24. Le nouveau score de risque hémorragique • La Clairance de la Créatinine selon COCKROFT AGE, POIDS
  25. 25. HAS BLED : Score de risque hémorragique +++ (FA/AVK) Caractéristique Points Hypertension 1 Anomalie de la fonction rénale ou 1 pour chacun hépatique AVC 1 Hémorragie 1 INR instables 1 Âge > 65 ans 1 Drogues ou alcool 1 ou 2 Score maximum Score < 3 FAIBLE RISQUE 9 Score > 3 FORT RISQUE Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, deVos CB, Crijns HJGM, Lip GYH. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1 year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation. The Euro Heart Survey. Chest 2010; 138:1093-1100
  26. 26. HEMORR2HAGES Score (AVK) Contexte clinique Point H Insufficance hépatique ou rénale 1 E Ethylisme 1 M Cancer 1 O Age > 75 ans 1 R Plaquettes diminuées 1 R Atcd hémorragique 2 H Hypertension (incontrolée) 1 A Anémie 1 G Thrombophilies 1 E Risques de chute 1 S AVC 1 > 75 ans Risque élevé Si > 3 L’intérêt de ce score est d’intégrer le cancer , donc utile dans ce contexte Gage BF, et al. Am Heart J. 2006;151:713-719.
  27. 27. Pas de contrôle biologique* ! Posologie 15 X 2 puis 15 ou 20 mg X 1 Pas d’antidote* ! Heure fixe ½ Vie courte Pas d’adaptation au poids Pas d’interférence alimentaire *: Aspirine + Clopidogrel, Effient, Brilique Fondaparinux, HBPM HALTE au phantasme de l’ANTIDOTE ou l’effet POISON des
  28. 28. Mésusage
  29. 29. RELAIS HBPM curative RIVAROXABAN Curatif Si HBPM 10j relais par Xarelto 2x15 mg pendant 11 j etc… Il faut toujours au moins 21 j d’anticoagulation en phase aigue de la MTEV
  30. 30. RELAIS AVK/RIVAROXABAN Relais direct sans traitement initial de 21 j Attention les patients bien équilibrés par les AVK et ayant bien compris leur gestion et les ajustements de posologie ne sont pas des candidats au relais AVK pour l’instant
  31. 31. JO HBPM (HNF) Fondaparinux AVK Compression Classe 3 Phase 1 Traitement Plaquettes* (HBPM) Cl Créatinine (HBPM/Fondaparinux) J3 J5/J8 Stop HBPM (HNF) Stop Fondaparinux Phase 2 chevauchement Phase 3 suivi Plaquettes* (HBPM) INR 2< INR<3
  32. 32. JO NOAC INFO Compression Classe 3 Phase 1 Traitement Cl Créatinine NFS, Plaquettes, TCA SGOT/SGPT HAS BLED Phase 2 suivi Simplification Augmentation compliance Information ++++
  33. 33. Traitement AC « à vie » JO HBPM AVK Compression Classe 3 Phase 1 Traitement Plaquettes* (HBPM) Cl Créatinine (HBPM) Pas de relais AVK 3/6 mois NOAC au-delà de 6 mois d’HBPM ?
  34. 34. Groupe d’Intérêt en Hémostase Péri Opératoire GIHP Propositions du GIHP et du GEHT Arrêt XARELTO avant chirurgie Groupe d’Etudes sur l’ Hémostase Et la Thrombose JAMAIS de CHEVAUCHEMENT Risque récidive MTEV faible Risque récidive MTEV élevé J-5 Dernière prise Xarelto J-4 J-3 Dernière prise Xarelto H+12h HBPM À dose curative en cas de risque thrombotique élevé J-2 J-1 Reprise Xarelto J0 Chirurgie J+1 Chirurgie Prévention MTEV si indiquée J+2 HBPM (HNF) À dose curative puis reprise Xarelto suivant le risque hémorragique J+3 Annales Françaises d’Anésthésie et Réanimation 2011 H+12h
  35. 35. Situations favorables aux • Patients dont l’anticoagulation n’est pas stable sous AVK – Malgré le recours à un centre spécialisé certains patients demeurent difficiles à traiter, avec un temps passé dans l’intervalle thérapeutique restreint. – Attention! Si une mauvaise observance aux AVK n’est pas responsable de ce mauvais contrôle de l’anticoagulation, un relais par une molécule orale de nouvelle génération semble raisonnable.
  36. 36. Situations favorables • Présence d’interactions médicamenteuses ? – Interaction pharmacodynamique : logique (avec les antiagregants, anticoagulants,…) – Interaction pharmacocinétique • Rôle de cytochromes • P glycoproteine
  37. 37. Situations favorables • Présence d’interactions médicamenteuses ?
  38. 38. Dabigatran (Pradaxa®) Interactions Principe actif Principe actif Inhibiteurs P-gp Ctr-Indic Amiodarone Dronédarone éviter Vérapamil, macrolides imidazolés: RISQUE HEMORRAGIE inducteurs P-gp RISQUE THROMBOSE Rivaroxaban (Xarelto®) Apixaban (Eliquis®) Inhibiteurs CYP3A4 / P-gp: Inhibiteurs CYP3A4/ P-gp: éviter éviter RISQUE HEMORRAGIE RISQUE HEMORRAGIE Inducteurs CYP3A4 et P-gp: RISQUE THROMBOSE prudence Inducteurs CYP3A4 et P-gp: RISQUE THROMBOSE prudence Inhibiteurs CYP3A4: antifongiques azolés (kétocon, intracon, voricon, posacon), macrolides clarithromycine, érythromycine, inhibiteurs des protéases du VIH, isoptine Inducteurs CYP3A4: rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis Attention les inhibiteurs de la PGP et du CYP 3A4 sont les mêmes.
  39. 39. et les tests usuels d’hémostase ATTENTION la modifications de ces tests ne reflètent pas l’activité de cette molécule : sur dosage, sous dosage 41
  40. 40. Futur des Le futur (clinicaltrials.gov): élargissement de la population cible… Maladie artérielle périphérique TVP Autres Xarelto° Syndrome coronarien aigu - Thrombopénies induites par héparines - Cardioversion Pradaxa° IDM - Adolescent (prévention ETEV sujet à risque) Eliquis° Syndrome coronarien aigu cancer métastatique Lixiana° Maladie artérielle +/angioplastie Edoxaban HokusaiVTE Study - Forme LP - Pédiatrie (prévention ETEV)
  41. 41. DPC tous les 5 ans = temps nécessaire pour qu’une innovation devienne une habitude ! Education Xaban ANSM Scandale
  42. 42. Eduquons nos patients
  43. 43. Eduquons nos patients
  44. 44. Eduquons le public, les politiques, les praticiens…. « Illusion du Risque 0 » – – – – Rend « hystérique » la gestion de la Santé Publique Prééminence de l’émotion Sur Evaluation Scientifique du risque Principe de précaution Perte de confiance des patients
  45. 45. simplification du traitement pour les patients, sou réserve d’une bonne COMPLIANCE Réduction du risque hémorragique (cérébral) : OUI mais le risque hémorragique existe. La fonction rénale est un paramètre important de même que l’évaluation du risque hémorragique
  46. 46. Conclusion raisonnable « Les nouveaux anticoagulants représentent une avancée pratique mais les AVK, les HBPM, le Fondaparinux ont probablement encore un bel avenir devant eux », ils sont le premiers recours (ANSM 2013) Les ne sont pas forcément innovants… Ils sont efficaces mais pas plus que les AVK Ils font saigner comme les AVK Contre-indiqués et a utiliser avec précautions chez certains patients . Non chez le sujet avec ATCD de coronaropathie, insuffisants rénaux etc. « Favoriser le bon usage, lutter contre le mésusage » Réelle simplification du traitement anticoagulant
  47. 47. Conclusion logique « En conclusion, dans les indications actuellement validées, le rapport bénéfice/risque des est peu différent, voire légèrement supérieur à celui des antivitamines K pour un usage incontestablement plus facile pour le prescripteur et surtout pour le malade. Tout laisse à penser que petit à petit ils prendront la place des AVK, à condition que leur usage soit raisonnable et raisonné : comme d’hab’ ! » 2013
  48. 48. Ma Conclusion Les anticoagulants actuels (HNF, HBPM, Fondaparinux, AVK , Anti X et Anti II) sont des molécules EFFICACES mais à RISQUE HEMORRAGIQUE. Chacune d’entre elles possède des mécanismes d’actions, des propriétés intéressantes, elles sont la bonne réponse à la MTEV et à la FA. Grâce à cette diversité, il est urgent de préciser aujourd’hui leurs indications respectives. Leur coût est un élément important , voire décisionnel. Le dénominateur commun dans leur prescription est le respect des AMM, le risque rénal, le risque hémorragique et le risque de récidive qui doivent TOUJOURS être pris en compte. On peut vivre SANS les et AVEC , AVEC les AVK et les HBPM mais pas SANS les AVK et HBPM.
  49. 49. « Quand je dis quelque chose, cela ne signifie pas que le patient a vraiment écouté ; s’il a écouté, cela ne signifie pas qu’il a compris ; s’il a compris, cela ne signifie pas qu’il est d’accord ; s’il est d’accord, cela ne signifie pas qu’il fera ce que je dis ; s’il fait ce que je dis, cela ne signifie pas qu’il continuera à le faire….. » Konrad Lorentz (1903-1989), Prix Nobel de Médecine et de Physiologiste
  50. 50. Bibliographie
  51. 51. « Good judgment is based on experience…. ….experience is based on bad judgment » Martin J Lipton
  52. 52. Noix de coco Dictature Plantes carnivores Sirènes Courants Requins 48 C Tsunami

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