1. Infección por VIH:IRIS, Embarazo &Profilaxis Felipe Santiago Zapata A. Residente de Medicina de Urgencias Universidad de Antioquia

2. IRIS Síndrome inflamatorio de Reconstitución Inmune

3. Introducción Antirretrovirales Restauración del compromiso de la función inmune Disminución en la morbilidad y mortalidad por infecciones oportunistas Disminución RNA viral Aumento en CD4 OMS 2008: 4 millones de personas reciben ART en países de recursos medios y bajos, muchos en etapas tardías. Algunos pacientes presentan un deterioro paradójico como resultado de la recuperación del estado inmune. Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (IRIS) IRIS Immunereconstitutioninflammatorysyndrome in patientsstartingantiretroviraltherapyfor HIV infection: a systematicreview and meta-analysis. LancetInfectDis 2010; 10: 251–61

4. Introducción Dilema para el médico de emergencias Pacientes que han iniciado terapia HAART Conteos de CD4 aun en riesgo de infecciones oportunistas 2 escenarios: Paciente con infección previamente tratada y diagnosticada que inicio ART Reconstitución inmune hace que los antígenos persistentes provoquen inflamación a pesar de una terapia antimicrobiana completa Generalmente luego de 3 meses de inicio de ART IRIS tardío o paradójico. IRIS ImmuneReconstitutionInflammatorySyndrome. EmergMedClin N Am 28 (2010) 393–407

5. Introducción Pacientes con infecciones ocultas o no diagnosticadas. Reconstitución inmune Síntomas que no son característicos de la presentación usual de la infección Primeros 3 meses de inicio ART IRIS temprano IRIS ImmuneReconstitutionInflammatorySyndrome. EmergMedClin N Am 28 (2010) 393–407

6. IRIS - definición Falta de definiciones claras Síntomas en pacientes con ART Disminución en la carga viral y aumento en CD4 Síntomas clínicos compatibles con proceso inflamatorio Clínica no consistente con: Infección oportunista previamente diagnosticada Nueva infección oportunista Toxicidad medicamentosa IRIS Immunereconstitutioninflammatorysyndrome. International Journal of STD & AIDS 2009; 20: 221–224

7. IRIS - Epidemiología Incidencia 15 al 30% Incidencia mayor en los pacientes que tienen infección oportunista activa al inicio de ART Factores de riesgo CV alta antes del inicio de ART Rápida disminución en CV Bajo conteo de CD4 Infección oportunista diseminada Inicio de ART concomitante con el tratamiento de una infección oportunista Ausencia de exposición previa a ART Subdesarrollo Factores no asociados con riesgo de IRIS Edad, genero y tipo de ART que se inicia. IRIS Biomarkers in immunereconstitutioninflammatorysyndrome: signalsfrompathogenesis. Current Opinion in HIV and AIDS 2010, 5:504–510 ImmuneReconstitutionInflammatorySyndrome. EmergMedClin N Am 28 (2010) 393–407

8. Infecciones por Hongos y parásitos Criptococo 5-8% pacientes que no toman ART desarrollan criptococosis meníngea, 30% de ellos desarrollan IRIS por criptococo luego de iniciar ART Tiempo aproximado 30-45 días 60% de los casos en el primer mes Pueden presentarse hasta 12 meses después IRIS por Criptococo se asocia con mayor morbimortalidad. IRIS ImmuneReconstitutionInflammatorySyndrome. EmergMedClin N Am 28 (2010) 393–407

9. Infecciones por Hongos Criptococo Manifestaciones Meningitis recurrente: presentacion mas comun Presión de apertura elevada Antigenos positivos con cultivos negativos Linfadenitis Neumonitis Abscesos micóticos localizados Factores de riesgo: Inicio de ART antes de 2 meses de inicio del tratamiento y títulos altos para criptococo en LCR. Tratamiento: ???? Esteroides ? IRIS

10. Neumonía por Pneumocystisjirovecci Empeoramiento de una infección por PCP 2 a 3 semanas luego de inicio ART Hipoxia, fiebre e infiltrados pulmonares Dificil de distinguir de falla en tratamiento de PCP Riesgo Suspensión de CS PaO2 < 70 Neumonía es poco usual IRIS ImmuneReconstitutionInflammatorySyndrome. EmergMedClin N Am 28 (2010) 393–407

11. Otros infecciones por hongos y parásitos Histoplasmosis Nodulos pulmonares y linfadenopatias 3 a 4 meses luego de iniciar ART Toxoplasmosis en SNC Encefalitis Déficit neurológico IRIS

12. Infecciones por Micobacterias Mycobacteriumavium Tuberculosis Causa mas frecuente de IRIS 20% de los pacientes tratados para TB CV, CD4, inicio ART, diseminación Mayoría de casos con inicio ART en los 2 primeros meses Síntomas inician 4-6 semanas ART 70% en los primeros 2 meses Fiebre, linfadenopatias cervicales e intratoracicas Empeoramiento de infiltrados pulmonares Derrame pleural de novo IRIS Immunereconstitutioninflammatorysyndrome. International Journal of STD & AIDS 2009; 20: 221–224

13. Infecciones por Micobacterias Tuberculosis Manifestaciones intraabdominales 20% 10 % meningitis Mayor gravedad Hipercalcemia Falla renal Ruptura esplénica espontanea IRIS por TB aunque mórbido poco letal. Esteroides en compromiso SNC ?? IRIS Immunereconstitutioninflammatorysyndrome. International Journal of STD & AIDS 2009; 20: 221–224

14. Infecciones virales La mayoría son herpes virus. CMV Retinitis Antes de 2 meses de inicio de ART Indistinguible de infección activa Vitreitis Visión borrosa por infiltración de células inflamatorias en el humor vítreo Proceso auto limitado que resuelve en 1 mes IRIS

15. Infecciones virales CMV Uveítis Pacientes con historia de retinitis Perdida permanente de la visión Herpes zoster Aumento 5 veces del riesgo con el inicio de ART Presentación tipica con mayores complicaciones IRIS

16. Sarcoma de Kaposi Generalmente las lesiones mejoran con el inicio de ART Algunos pacientes empeoran en las primeras 8 semanas Auto limitado Continuar tratamiento IRIS

17. Hepatitis B 30% de los pacientes con infección crónica que inician ART aumentan las transaminasas El riesgo de elevar ALT es 8 veces mayor que los pacientes sin infección por VHB. Indistinguible de la hepatotoxicidad por ART El tratamiento de los pacientes con coinfección: Incluir tenofovir mas emtricitabina o lamivudina Puede progresar a falla hepática fulminante IRIS

18. Presentaciones clínicas Enfermedades autoinmunes Enfermedad de Graves Sarcoidosis Paciente que inicia ART, reduce carga viral, aumenta CD4 sin antecedente de infección opurtunista Paciente que inicia ART y esta en tratamiento o recientemente recibio tratamiento para infección oportunista IRIS

19. Presentaciones clínicas Cefalea y deficit neurológico focal IRIS por Criptococo o TB Focalización = Absceso Los esteroides son benéficos en el paciente sin infección activa Pueden ser catastróficos en los oportunistas no tratados LCR sin aislamientos microbiológicos IRIS

20. Presentaciones clínicas Síntomas respiratorios Fiebre, tos, hipoxia, infiltrados TB MAC PCP: Suspensión reciente de esteroides Criptococo Manifestaciones cutaneas 70% de los pacientes con IRIS Sarcoma de Kaposi IRIS

21. TRATAMIENTO Pacientes con IRIS presentan alta tasa de supresión viral El desarrollo del IRIS por si solo no indica suspender ART Mayor riesgo de infecciones oportunistas Nuevo IRIS al reiniciar terapia ART Infección oportunista nueva = TTO Infección que recibió tratamiento completo Se descarto infección activa No existe evidencia de que nuevo tratamiento o darlo indefinidamente sea benéfico IRIS

22. TRATAMIENTO AINES como medicamentos de elección Uso de esteroides Compromiso de SNC Hipercalcemia Deterioro ventilatorio PDN 1 a 1.5 mg/Kg/día y desmontar en semanas. IRIS

24. Introducción Uso de antirretrovirales Tratamiento Profilaxis El uso de ART es solo un componente del manejo global de la paciente embarazada que se debe complementar con otras acciones para evitar la transmisión materna. Embarazo

25. ESTRATEGIA OMS Cuatro componentes Embarazo World Health Organization. Strategies approaches to the prevention of HIV infection in infants: report of a WHO meeting, Morges, Switzerland,20 -- 22 March 2002. World Health Organization, 2003. Available from:http://www.who.int/hiv/pub/mtct/en/StrategicA

26. ART durante el embarazo Embarazo Mujeres que cumplen criterios para inicio del tratamiento para la infección por VIH. Disminuye la carga viral en sangre y otros fluidos

27. ART durante el embarazo Embarazo 2. Mujeres que no cumplen criterios para inicio de ART y en quienes el uso se enfoca a disminuir la transmisión madre e hijo Disminuye la carga viral materna en sangre y secreción genital Profilaxis pre-exposición al bebe Profilaxis post-exposición

28. Carga viral materna Factor de riesgo. Posible transmisión en cualquier valor de CV. No existe un punto de corte por debajo del cual la transmisión no ocurra. Tratamiento con ART en pacientes con carga viral menor de 1000 copias previo al inicio se asocia con menos transmisibilidad. CV al momento del parto como factor de riesgo independiente. Embarazo

29. El uso de ART que atraviesen la placenta brinda profilaxis pre-exposición. Sin importar el uso de ART en la madre todos los recién nacidos deben recibir profilaxis post-exposición 6 semanas de zidovudina oral Embarazo

30. ART como tratamiento Cuando empezar Que empezar Inhibidores nucleosidos de la transcriptasa reversa Inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa reversa Inhibidores de la proteasa Cuando cambiar Embarazo

31. ART - Tratamiento Cuando empezar Recomendaciones similares a las no embarazadas Enfermedad definitoria de SIDA CD4 <350 o infecciones oportunistas agudas Nefropatía asociada al VIH Co-infeccion por Hepatitis B. Embarazo

32. ART - Tratamiento Cuando empezar Diagnóstico se realiza durante el embarazo y cumple criterios Iniciar ART inmediatamente sin importar la edad gestacional Aun en el primer trimestre Embarazo

33. ART - Tratamiento Que empezar? Si ART se inician en el embarazo deben continuar en el intraparto y posparto e indefinidamente. Buscar que sea simple, favorecer la adherencia Equipo multidisciplinario Iniciar con régimen basado en 3 medicamentos así: 2 Inhibidores nucleotidos de la transcriptasa reversa 1 Inhibidor no nucleotido, 1 inhibidor de la proteasa o inhibidor de la integrasa. Embarazo Antiretroviral use during pregnancy for treatment or prophylaxis. Expert Opin. Pharmacother. [Early Online] 2011

34. ART - Tratamiento Que empezar? INTR Para las mujeres embarazadas el regimen debe incluir zidovudina La combinación preferida es Zidovudina/Lamivudina Se contraindica el uso estavudina y didanosina por el riesgo de acidosis lactica y hepatotoxicicidad fatal. Embarazo Antiretroviral use during pregnancy for treatment or prophylaxis. Expert Opin. Pharmacother. [Early Online] 2011

35. ART - Tratamiento Que empezar? INNTR Efavirenz: Agente clase D según la FDA. Evitar en el primer trimestre Uso en países con recursos limitados. Nevirapina: Ha demostrado utilidad para tratamiento y para prevenir la transmisión. Puede causar hepatotoxicidad fatal en mujeres con conteos CD> 250 Si la paciente se embaraza tomando lo puede continuar Monitoreo estrecho de la función hepática y suspender cuando aparezcan signos de hepatitis. Etravirine: No hay datos suficientes Embarazo Antiretroviral use during pregnancy for treatment or prophylaxis. Expert Opin. Pharmacother. [Early Online] 2011

36. ART - Tratamiento Que empezar? IP Supresión viral duradera con poca resistencia Se asocian con dislipidemia, resistencia a la insulina e intolerancia gástrica. En embarazo la farmacocinética se altera y necesitan monitoreo de la droga en sangre. Diabetes de novo con el uso de IP´s. Indinavir: Supresión virológico al parto en 88% con efectos adversos en el 93%. No se recomienda de primera línea. Embarazo

37. ART - Tratamiento Que empezar? IP Lopinavir/Ritonavir De elección según las guías americanas. Farmacocinética se altera durante el embarazo. Monitoreo para ajustes. Embarazo Antiretroviral use during pregnancy for treatment or prophylaxis. Expert Opin. Pharmacother. [Early Online] 2011

38. ART - Tratamiento Embarazo Que empezar? IP`s N Engl J Med 2010;362:2282-94.

39. ART - Tratamiento Que empezar? IP Atazanavir De elección para inicio de tratamiento en mujeres no embarazadas. No hay datos suficientes en mujeres embarazadas acerca de la dosis. Causa hiperbilirrubinemia. Embarazo

40. ART - Tratamiento Cuando cambiar? Resistencia Medir carga viral inicialmente cada 2 a 4 semanas, luego cada 8 semanas hasta que la CV sea indetectable. La mayoría debe llegar a esto entre 3 a 6 meses. Toxicidad Es importante suspender todos los medicamentos al tiempo Embarazo

41. Introducción El riesgo de infección perinatal ha disminuido del 30% a menos del 2%. La infección puede ocurrir durante: Embarazo Trabajo de parto Parto Lactancia Todas las mujeres en embarazo deben ser tamizadas en el primer trimestre La carga viral es el principal determinante de la transmisión Embarazo - Profilaxis Pregnancy and Optimal Care of HIV-Infected Patients. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:449–55

42. Infección perinatal Embarazo - Profilaxis Pregnancy and Optimal Care of HIV-Infected Patients. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:449–55

43. Factores de riesgo Se ha demostrado transmisión aun con cargas indetectables Duración de la ruptura de membranas Vía del parto Bajo peso al nacer Uso de tabaco ITU Abuso de sustancias Sexo sin protección con múltiples compañeros Embarazo - Profilaxis Antiretroviral use during pregnancy for treatment or prophylaxis. Expert Opin. Pharmacother. [Early Online] 2011

44. ART - Profilaxis Pacientes que no cumplen criterios de iniciar tratamiento. A todas las mujeres en embarazo con VIH, sin importar la carga viral. Antes de iniciar en lo posible realizar pruebas de resistencia. Profilaxis en embarazos previos. Embarazo - Profilaxis Antiretroviral use during pregnancy for treatment or prophylaxis. Expert Opin. Pharmacother. [Early Online] 2011

46. ART - Profilaxis Diferentes esquemas, basados en 3 medicamentos. Se recomienda que el régimen incluya Zidovudina. Pacientes con toxicidad o resistencia otros ART que atraviesan la placenta: didanosina, lamivudina, tenofovir, nevirapina y lopinavir. Usar 3 INTR: Tricivir (AZT +3TC + ABC) 2 INTR y 1 IP (Nelfinavir) Solo AZT Pacientes con menos de 10.000 copias iniciando en la semana 28. Embarazo

47. Embarazo Lancet Infect Dis 2011; 11: 171–80

48. Embarazo Lancet Infect Dis 2011; 11: 171–80

49. Manejo intraparto Embarazo - Profilaxis Se recomienda el uso de Zidovudinaintraparto a todas las maternas Bolo inicial de 2 mg/Kg durante 1 hora Seguido de 1 mg/Kg hora hasta el parto Cesárea: Iniciar la infusión al menos 3 horas antes del inicio de la cirugía Continuar el tratamiento oral

50. Manejo intraparto Embarazo - Profilaxis Se recomienda cesárea para todas la pacientes que tengan > 1000 copias de CV. Se debe planear para la semana 38. No se ha demostrado infección por parto vaginal en pacientes con menos de 1000 copias pero los estudios son limitados por el poco numero de pacientes. Pacientes con CV elevada que se presentan con trabajo de parto o ruptura de > de 4 horas no se benefician de cesárea.

51. ART - Profilaxis Si se decide suspender la terapia ART luego del embarazo, suspender todo al tiempo. vs Continuar INTR por 2 a 4 semanas Se recomienda evitar la lactancia Embarazo

52. Monitoreo CV y CD4 al inicio CV cada 2 a 4 semanas y luego cada 4 a 8 semanas hasta que sea indetectable, luego cada 4 meses. CD4 cada 3 meses Función hepática Descartar anemia asociada a Zidovudina Tamizaje para diabetes (IP) El bebe no requiere monitoreo especial, excepto los expuestos a Efavirenz requieren controles ecográficos. Embarazo

53. Profilaxis post exposición y profilaxis pre- exposición PEP y Prep

54. Introducción Profilaxis Post exposición Cada año hay mas de 50.000 casos nuevos de infección por VIH en EEUU y 2.7 millones de casos en el mundo. La infección por VIH no es una consecuencia instantánea a la exposición. Existe una ventana de oportunidad de prevenir la infección luego de la exposición Postexposure Prophylaxis for HIV Infection. N Engl J Med 2009;361:1768-75.

55. Introducción Profilaxis Post exposición Riesgo en trabajadores de la salud Uso de ART luego de exposiciones ocupacionales desde 1990. Extrapolación a situaciones no ocupacionales La eficacia de la terapia profiláctica es altamente dependiente del tiempo Iniciar tan pronto sea posible En EEUU se estima entre 400.000 y 800.000 accidentes laborales por punciones Se estima que el 60 a 70% de los accidentes no se reportan

56. Riesgo de transmisión Se produce principalmente por contacto con sangre, fluido seminal o vaginal y leche materna. También se aísla virus en LCR, líquido amniótico, pleura, peritoneo y pericardio con poca probabilidad de transmisión. Líquidos no infecciosos. Hemoderivados con riesgo de 1 infección por cada 2.6 millones de transfusiones Profilaxis Post exposición Postexposure Prophylaxis for HIV. Emerg Med Clin N Am 28 (2010) 421–429

57. Exposición ocupacional Tasa global de exposición percutanea es del 0.3% (IC 95% 0.2-0.5) Riesgo mayor Agujas huecas que tengan contacto con arterias o venas Sangre visible Pinchazo profundo Infección avanzada por VIH Las agujas de sutura no han sido implicadas como fuente de infección aunque son una fuente posible. Salpicaduras en piel lesionada: riesgo estimado 0.09% Exposición de sangre contaminada a piel intacta no se ha identificado como riesgo de transmisión. Profilaxis Post exposición Postexposure Prophylaxis for HIV Infection. N Engl J Med 2009;361:1768-75.

58. Exposición sexual Relación anal receptivo hasta 30% Relación anal insertado y vaginal receptivo 10% Relación vaginal insertado 1% Relaciones orales Riesgo difícil establecer, depende de: Ulceras genitales Displasia cervical o anal Carga viral Grado de virulencia del virus Profilaxis Post exposición Postexposure Prophylaxis Against Human Immunodeficiency Virus. Am Fam Physician. 2010;82(2):161-166

59. Riesgo de transmisión Profilaxis Post exposición Postexposure Prophylaxis for HIV. Emerg Med Clin N Am 28 (2010) 421–429

60. Laboratorio Test de Elisa para anticuerpos negativo en el receptor. Test de Elisa altamente sensible negativo en la fuente descarta la necesidad de profilaxis. Test positivo requiere pruebas confirmatorias Fuente con factores de riesgo, clínica compatible con infección por VIH o los paraclínicos a la fuente se retardan se indica iniciar profilaxis Fuente en exposiciones no ocupacionales rara vez esta disponible Profilaxis Post exposición Postexposure Prophylaxis for HIV. Emerg Med Clin N Am 28 (2010) 421–429

61. Tratamiento Considere profilaxis en pacientes que estuvieron expuestos a fuentes conocidos con VIH y pacientes de alto riesgo Homosexueales, bisexuales Trabajadores sexuales Usuarios de drogas intravenosas Encarcelados Proveniente de país con seroprevalencia > 1% Perpetuadores sexuales Adherencia del 70 a 80% Profilaxis Post exposición Postexposure Prophylaxis for HIV Infection. N Engl J Med 2009;361:1768-75.

62. Tratamiento Iniciar tan pronto sea posible, mejor antes de 36 horas Reportes retrospectivos del CDC Zidovudina: reducción del riesgo del 81% Basados en modelos animales 2 regimenes 2 INTR Otro regimen que adicion un IP o INNTR Se contraindica usar Nevirapina ya que se ha asociado con toxicidad dermatológica y hepática fatal en personas no infectadas con VIH. Tratamiento por 28 días a menos que se demuestre que la fuente no esta infectada o se suspenda por intolerancia. Profilaxis Post exposición Postexposure Prophylaxis for HIV. Emerg Med Clin N Am 28 (2010) 421–429

63. Profilaxis Post exposición

64. Régimen con tres medicamentos Profilaxis Post exposición Una sola toma al día Alta barrera genética a la resistencia Efectos gastrointestinales Guías PEP. OMS 2007

65. Seguimiento Personal o telefónico cada 4 semanas. Seroconversión luego de 6 meses es muy escasa Uso de condón Profilaxis Post exposición Postexposure Prophylaxis for HIV Infection. N Engl J Med 2009;361:1768-75.

66. Seroconversión a pesar de usar profilaxis Profilaxis Post exposición Inicio de la medicación luego de 45 horas Relaciones anales receptoras Falta de adherencia a la profilaxis Exposiciones repetidas Postexposure Prophylaxis for HIV Infection. N Engl J Med 2009;361:1768-75.

67. PrEP Profilaxis Pre - exposición 1.3 % de los pacientes que reciben profilaxis post exposición están infectados luego de 6 meses de terminar el tratamiento. Pacientes de alto riesgo Necesidad de intervenciones sostenidas Prevención primaria con ART orales o en gel. Tenofovir Chemoprophylaxis for HIV Prevention: New Opportunities and New Questions. J Acquir Immune DeficSyndr 2010;55:S122–S127

68. Profilaxis Pre - exposición 3324 pacientes Seguimiento entre 1 y 2 años. Ensayo clínico Emtricitabine + tenofovir o placebo una vez al día. 44% de reducción del riesgo de infección por VIH. P = 0.005 N Engl J Med 2010;363:2587-99.

69. Profilaxis Pre - exposición En la actualidad mas de 20.000 hombres y mujeres están usando profilaxis pre-exposición como parte de ensayos clínicos Diferentes regímenes, la mayoría incluye Tenofovir Gel de aplicación vaginal o rectal Tabletas en combinación Aun no se conocen las implicaciones sobre la resistencia. Oral Preexposure Anti-HIV Prophylaxis for High-Risk U.S. Populations: Current Considerations in Light of New Findings. AIDS PATIENT CARE and STDs Volume 25, Number 2, 2011

70. GRACIAS fsza9@hotmiail.com