Toxina botulínica en urologia

TOXINA BOTULÍNICA

Rosa Estela Romero Aguilar
Residente de Segundo año
Urología

RESEÑA HISTÓRICA
• Se descubrió a raíz de sus propiedades tóxicas
temibles
• 1820, Justinus Kerner, Würtenburg, salsas con
carne
• 1895-1897, Emile Pierre van Ermengem y
Wilhelm Kempner, botulismo x toxina de 1
bacilo anaerobio=>Bacillus botulinus

Historia del Clostridium botulinum Walter Ledermann D Rev chil infect ed
aniversario 2003; 39-41

• 1940s Carl Lamanna, arma biológica, obtuvo la
toxina botulínica tipo A en forma más pura
• 70s C. botulinum=> 7 toxinas antigénicamente
distintas
• 1980 USA tx estrabismo rebelde, después
blefarospasmo, tortícolis y desórdenes
musculares.
• 1996, Schurch 1er uso de BTX-A, inyectada en el
esfínter urinario externo, para disinergia
detrusor esfínter en pacientes con lesión de la
médula espinal
1)Historia del Clostridium botulinum Walter Ledermann D Rev chil infect ed aniversario 2003; 39-41,
2)Uso de la toxina botulínica en el tratamiento de los trastornos del tracto urinario inferior. Situación actual, Altaf Mangera,
Christopher R Chapple, Arch. Esp. Urol. 2010; 63 (10): 829-841

ESTRUCTURA MOLECULAR
• 7 serotipos en función de sus propiedades
antigénicas
▫ A, B, C1, C2, D, E, F y G.
• A, B, E, F, G: acción farmacológica en el ser
humano; C, D: son inactivas.
• Tipo A=> +difundida en terapéutica, proviene
de dos cepas distintas.
• Tipo B => +reciente y <tiempo de acción

Principios de acción e indicación de la toxina botulínica en el tratamiento de la hiperactividad vesical, P.
Grise, Y. Daoudi, Y. Tanneau, L. Sibert, EMC - Urología E – 18-207-F-30 2005

• Los serotipos:
▫ bacteria +proteína atóxica
(hemaglutinina)= 900kDa
▫ No digerible =>absorción sistémica
• Se sintetiza en forma de prototoxina
▫ Cadena polipeptídica inactiva (140-170
kDa)


• Una proteasa producida x la bacteria la separa
=> forma activa.
▫ cadena pesada + cadena ligera unidas por un
puente disulfuro sensible al calor
• Cadena ligera => acción farmacológica
• Cadena pesada=>especificidad serotípica


MECANISMO DE ACCIÓN

Parálisis
muscular
localizada y de
Inhibiendo la larga duración
secreción de la
acetilcolina.

La toxina
produce bloqueo
neuromuscular
presináptico del
impulso
parasimpático

Toxina botulínica en el tratamiento de la hiperactividad vesical neurógena, M. Khodari, R. Yiou, EMC -
Urología Volume E – 41-261 2012

• 3 etapas:
▫ Acoplamiento
▫ Incorporación
▫ Inhibición de la liberación del neurotransmisor

La cadena pesada se
fija a un receptor
específico de la región
Acoplamiento mielinizada en la
membrana sináptica
de la neurona motora


X endocitosis la
toxina se incorpora a
la terminación
Incorporación nerviosa en una
vesícula llamada
endosoma

La cadena ligera
atraviesa la membrana
del endosoma y se dirige
hacia el citoplasma de la
terminación nerviosa
celular


Se ejerce en las
Inhibición de la
proteínas de
liberación del
almacenamiento
neurotransmisor
y de exocitosis de
(cadena ligera)
la acetilcolina.

La formación y la
Cada serotipo separa
fusión de la vesícula
por hidrólisis un
sináptica con la
sitio específico en las
membrana
proteínas de
presináptica se
almacenamiento.
interrumpen
Supresión de la liberación cuántica
de la acetilcolina.

• Las proteínas de almacenamiento =>
«complejo SNARE»
▫ soluble NSF-attachment protein receptor
• Cada serotipo de toxina actúa sobre un
aminoácido de 1 proteína específica.
▫ Serotipo A => proteína SNAP-25
▫ Serotipo B => proteína
VAMPsinaptobrevina.


Acción en la unión neuromuscular
• Las fibras musculares que la ACo no estimula en
la placa motora =>estado de relajación y de
atrofia prolongada sucesivamente.
• Acción: en las cercanías del sitio de inyección, no
+ de 6 mm.
• No obstante, la acción se puede observar en los
músculos cercanos
• Es altamente selectivo = potencia y no Ef2rios.
• Efectos clínicos:24-72 hrs de aplicación

1)Toxina botulínica en el tratamiento de la hiperactividad vesical neurógena, M. Khodari, R. Yiou, EMC - Urología Volume E –
41-261 2012. 2)Uso de la toxina botulínica en el tratamiento de los trastornos del tracto urinario inferior. Situación actual,
Altaf Mangera, Christopher R Chapple, Arch. Esp. Urol. 2010; 63 (10): 829-841

INDICACIONES

• El origen neurógeno de la hiperactividad vesical
tiene diversas causas:
▫ lesión de la médula espinal, EM, EVC, etc.
• La indicación de BTX-A en este caso es clara y es
2da elección, tras el fracaso o E2rios mal
tolerados de los anticolinérgicos
▫ sequedad bucal, estreñimiento, visión borrosa incluso
somnolencia


• La indicación de la 1ra inyección de BTX-A en el
detrusor se han establecido con base en 2
subpoblaciones de pacientes neurógenos:
▫ Indicación funcional
 para reducir el Sx clínico de hiperactividad vesical
refractaria al Tx usual

▫ Indicación orgánica
 destinada a preservar el aparato urinario superior,
<factores de riesgo x presiones elevadas del detrusor
(>40cmH2O)


• Indicación urodinámica
▫ hiperactividad del detrusor, con o sin disinergia
vesicoesfinteriana.
▫ También se evalúan:
 Capacidad cistomanométrica máxima (B4),
 Capacidad vesical funcional
 Distensibilidad vesical.


CONTRAINDICACIONES E
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

• Miastenia y Lactancia
• Hipersensibilidad a la formula
• Infección en el sitio de inyección propuesto
• Su administración no se recomienda:
▫ Embarazo, posible efecto teratogénico (desconocidos)
▫ Enf de la unión neuromuscular (Sx de Lambert-Eaton y
esclerosis lateral amiotrófica)


▫ Trastorno grave de la crasis sanguínea
▫ Inyección de BTX <3 meses antes x otra
indicación (espasticidad focal).
• Interacciónes medicamentosas
▫ >efecto:
 aminoglucósidos, relajantes musculares del tipo
tubocurarina, espectinomicina
▫ <efecto:
 4-aminoquinolonas (cloroquina, amodiaquín, propoquina e
hidroxicloroquina)


PRESENTACIÓN DE LAS TOXINAS
• Botox
▫ BTX-A de Clostridium botulinum + NaCl 0,9 mg +
albúmina sérica humana 0,5 mg.
▫ 100U, polvo unida al complejo proteínico, 900 kD
▫ IM o SC
▫ Almacenar a -20 y -5 °C.
▫ Reconstituirse c/ SF no preservada. Después
refrigerarse y usarse antes de 4hrs


• Dysport 500U
▫ Complejo hemaglutinina-BTX-A de
Clostridium botulinum + solución de
albúmina 20% 125.0 µg+ Lactosa 2.5 mg
▫ 500U, liofilizado, >500kDa
▫ IM
▫ Almacenar entre 2-8°C
▫ Reconstruir con 1.0 ml de SF no preservada
= 500 unidades/ml
▫ Después refrigerarse entre 2 y 8°C y usarse
antes e 8hrs


• Xeomeen
• BTX-A purificada libre de complejo proteínico
▫ 100U, liofilizado, 150 kDa
▫ IM
▫ Almacenar a temperatura ambiente <25°C.
▫ Reconstituirse c/ SF no preservada. Después
almacenarse a 2-8°C y usarse antes de 24hrs


ESTUDIOS PREVIOS RECOMENDADOS
Cistomanometría USG del árbol
para detectar una urinario para
Calendario
verificar la
miccional de 3 días hiperactividad del normalidad y
detrusor descartar litiasis

Urocultivo con
antibiograma 10 días
antes de la inyección, si Aclaramiento de la Prueba sanguínea de
hay gérmenes >103/ml, creatinina en orina embarazo en
iniciar antibiótico al de 24 hrs mujeres fértiles
menos 2 días antes (evitar
aminoglucósidos)

Tiempos en uso de
anticoagulantes o
antiagregantes
plaquetarios
(suspenderlos)

TÉCNICA QUIRÚRGICA
• Las inyecciones intravesicales de BTX-A se
efectúan en el quirófano
• La mayoría de las veces ambulatorias excepto:
▫ pacientes con un riesgo elevado de desarrollar un
cuadro de hiperreflexia autónoma (como los lesionados
medulares de nivel superior a T6), la TA debe controlarse de
forma continua x 24hrs


Material
• Endoscopio vesical rígido o flexible.
▫ rígido ofrece una mejor imagen y facilita la
inyección aunque provoca + dolor
• Aguja flexible para inyección endoscópica de uso
pediátrico (23 G de diámetro externo por 35cm
de longitud total).
• Jeringas de 10ml para Botox y Xeomeen o de 1ml
para Dysport.


Preparación del paciente
• Con urocultivo estéril, la profilaxis antibiótica es
opcional:
▫ Fluoroquinolona VO o cefalosporina de 3ra generación
• La anestesia local se efectúa 30 min antes de la
intervención
▫ Instilación intravesical de 40 ml de lidocaína al 2% o
▫ 20 ml de lidocaína al 1% y 30ml de bicarbonatos al
14%.
• El catéter se deja pinzado hasta el momento de la
intervención.


Técnica de inyección en la pared vesical
• Se coloca al paciente en decúbito supino con los
brazos al costado del cuerpo, las piernas
separadas y apoyadas sobre soportes para hacer
la endoscopia vesical.
• El cirujano se ubica entre las piernas del
paciente y maneja el endoscopio vesical.
• Puede estar asistido por un instrumentista que
sostiene la jeringa de la inyección y se sitúa a la
izquierda o la derecha en función de la mano
hábil del cirujano

• Técnica inicialmente descrita por Schurch et al.
• Inyectar en una sola sesión las dosis de cada
producto en 20-30 puntos en el músculo vesical


• Realizada la anestesia, se empieza por una
uretrocistoscopia que permite identificar los
puntos de inyección en la capa muscular
superficial.
• Tras llenar la vejiga con 100 ml de SF, bajo
control visual se inserta una aguja flexible de
calibre 23 G.
• Ésta se conecta mediante una cánula a una
jeringa de 10 ml o 1 ml con BTX diluida.


• Cada jeringa es relevada, con la precaución de
mantener la aguja en el músculo para evitar el
reflujo del líquido intravesical a la cánula.
• El detrusor se inyecta en 30 sitios en las caras
laterales, la cara superior y la cara posterior
retrotrigonal.
• Los puntos más anteriores de la cara superior
son difíciles de alcanzar y, a veces, dolorosos


• En la práctica, los puntos de la cara superior se
interrumpen a la altura de la burbuja de aire y
completan los puntos posteriores.
• El trígono no se inyecta por el riesgo teórico de
inducir un reflujo vesicorrenal.
• En cada punto se inyecta 1ml Botox o 0,25 ml
Dysport


Variante técnica

• Se han publicado variantes de la técnica descrita
por Schurch.
• Se refieren a poblaciones mixtas neurógenas y
no neurógenas y exclusivamente no neurógenas
para hiperactividad vesical no neurógena o
idiopática


• SITIO DE LA INYECCIÓN
• Kuo et al han estudiado los efectos de Botox en
pacientes con hiperactividad vesical idiopática y
refractaria a anticolinérgicos.
• Se inyectaron 200Ude Botox en 40 sitios (posterior
y lateral), 5 U (0,5 ml) en c/inyección, en el espacio
submucoso para producir un inflamiento de la
mucosa vesical
• Demostrado ser eficaz ya que <sensación de la vejiga
al inhibir los nervios sensitivos. Pero, sucede por
>residuo posmiccional, retención urinaria
transitoria y desarrollo de IVUs


• Karsenty et al. han demostrado que la inyección
trigonal en 10 sitios de 200 U de Botox no
provocaba reflujo vesicoureteral de novo en los
pacientes afectados por una hiperactividad
vesical idiopática y resistente a tx.


• Schulte-Baukloh et al proponen una inyección
suplementaria en dosis bajas en el esfínter en
pacientes con hiperactividad vesical refractaria
al Tx anticolinérgico.
• En pacientes con micción conservada, permitió
disminuir de forma significativa el residuo
posmiccional y evitar los autocateterismos


• NÚMERO DE INYECCIONES
• Autores proponen <la cantidad de sitios, +en
hiperactividad vesical idiopática.
• Smith et =>técnica simplificada en 10 sitios de
inyecciones, con resultados fiables y sin E2rios
▫ En la consulta y sin profilaxis antibiótica, se
inyectan 100U de Botox en 10 sitios (excepto el
trígono) a través de un cistoscopio flexible y bajo
anestesia local.


• CISTOSCOPIO FLEXIBLE O RÍGIDO
• Equipos han comenzado a utilizar cistoscopio
flexible y aguja ultrafina (de 27 G). Técnica de
Dasgupta
• Antes de pasar la aguja se introduce una vaina fina
en el trocar del cistoscopio.
• Las inyecciones se dividen en partes iguales entre la
cúpula, la cara posterior y las paredes laterales
evitando el trígono vesical.
• La aguja ultrafina limita el escape de la toxina y la
longitud hace poco probable la inyección más allá de
la vejiga.
• Se usa en modo ambulatorio, bajo protección de una
profilaxis antibiótica y con anestesia local.

Fin de la intervención
• No hay que dejar un catéter vesical permanente.
• Es suficiente un simple cateterismo evacuador.
• Egresar al asegurarse de micciones espontáneas
o por autocateterismo.
• El paciente puede reanudar su vida normal el día
siguiente a la inyección.


RESULTADOS
• La aparición de los efectos clínicos puede ser de
2-10 días
• El efecto de la toxina desaparece de forma
progresiva tras 9 meses en el detrusor.
• Grado de satisfacción elevado
• Obtener la continencia permite disminuir o
detener los anticolinérgicos.
• Algunos autores recomiendan detener el tx de
forma gradual tras la inyección, sobre todo en
los pacientes con E2rios.

• Un análisis de 1.000 pacientes tratados revela:
▫ Efecto rápido de 24-72 hrs
▫ <del # de episodios de incontinencia (39-100%),
▫ continencia completa (30-87%),
▫ mejores parámetros urodinámicos,
▫ >capacidad vesical máxima (+11-303%)
▫ <presión máxima del detrusor (5-83%)
• Mejoría en calidad de vida (35-78%)
• Efecto promedio dura 8 meses


REINYECCIÓN
• Cuando el efecto de la BTX desaparece, se puede
reinyectar tantas veces como sea necesario,
respetando un intervalo de 3 meses entre 2
inyecciones.
• Después de las reinyecciones, la eficacia de la
primera inyección se mantiene
• Algunos pacientes parecen desarrollar tras
varias inyecciones un Sx de resistencia a la BTX.


COMPLICACIONES
• No se ha comunicado ninguna complicación
grave por uso urológico de BTX
• Los efectos secundarios de la toxina son
infrecuentes en esta indicación, y son por
difusión a órganos vecinos.
• Se han descrito efectos sistémicos transitorios y
totalmente reversibles
▫ Cansancio generalizado o debilidad muscular


• El principal efecto 2rio es la disminución de
la capacidad de contracción del detrusor,
que a veces puede terminar en un bloqueo
vesical temporal (de semanas o meses).
• Por esta razón hay que asegurarse de que el
paciente sea capaz de practicar lo
autocateterismos y acepte hacerlo


• Otras complicaciones son más infrecuentes y se
relacionan con la cistoscopia y las punciones
▫ hematuria macroscópica ,12 horas siguientes
▫ dolor por el paso del endoscopio y de la aguja
▫ infección urinaria
▫ crisis de hiperreflexia autónoma con >TA


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