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De la Célula a la Clínica en
Lupus Eritematoso Sistémico
        Maria Constanza Latorre M.
       Médico Internista Reumatólogo
             Gerencia Médica
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Patogénesis en LES




            Complejos inmunes                         Linfocitos T y B

                    Citoquinas
                                                      Autoanticuerpos




Genéticos                  Ambientales


            Epigenéticos                 Hormonales          Infecciosos
Lupus eritematoso sistémico
 Manifestaciones clínicas
Lupus eritematoso sistémico
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• Anemia, leucopenia, linfopenia
  trombocitopenia
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• Autoanticuerpos
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    – Anti Sm, RNP, Ro, La.
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• Otros
Factores genéticos    Manifestaciones clínicas

                     Antecedentes familiares con
                        enfermedades autoinmunes
                     Concordancia en 25% de
                        gemelos monocigotos
                     Otras enfermedades
                        autoinmunes: Hipotiroidismo
                     Ninguna




                           Tsokos, G. N Engl J Med 2011;365:2110-21.
Factores Epigenéticos

•   Cambios que no afectan la secuencia de ADN pero sí varían su
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                                    Jeffries, M. Int. J. Clin. Rheumatol. 2011: 6(4); 423–438
                                    http://www.epigenome.org
Alteraciones epigenéticas el LES




                 Jeffries, M. Int. J. Clin. Rheumatol. 2011: 6(4); 423–438
Evidencias del papel de los factores
              epigenéticos en LES
•   Se ha descrito hipometilación en pacientes con lupus inducido por
    medicamentos e in vitro con restricciones de micronutrientes relacionados
    con la metilación.
•   En modelos murinos con nefritis lúpica el ADN apoptótico es hipometilado
    y estimula un incremento en la respuesta inmune
•   La exposición a luz UV puede inducir reducciones en la metilación global
    del DNA en células mononucleares
•   El ADN genómico aislado en personas entre 65 a 90 años comparado con
    personas entre 20 a 35 años induce un incremento significativo de la RI
    probablemente secundario a cambios de metilación relacionados con
    envejecimiento.




                                        Jeffries, M. Int. J. Clin. Rheumatol. 2011: 6(4); 423–438
Factores Hormonales
       Incrementa producción Ig                                         Incrementa IL4
       Disminuye Linf B                                                 Proliferación CD4
                                                                        Incrementa interferón

                                  Estrógenos




       Incrementa IL-10,
                                                                        Incrementa Treg
       FTCβ
                                                                        Expresión de perforinas
                                                                        IL-17
Bajos niveles                                                                     Altos niveles
                Th1                Th17                       T reg                Th2




                                          L.M. Pennell et al. / Journal of Autoimmunity xxx (2012) 1e10
Factores Hormonales

•   El cromosoma X podría contribuir en forma independiente de los factores
    hormonales, en modelos murinos manipulación genética: XX, XO y XY o
    XXY , 2 cromosomas X incrementa la severidad del LES.
•   No es claro el papel de las hormonas en embarazo, pero se incrementa en
    riesgo de activación de la enfermedad.
•   Hay series de casos en las que se ha descrito mejoría del LES con
    tratamiento con la DEHA
•   Casos de terapia de reemplazo hormonal en post menopausia se asocia en
    algunos casos a recaídas
•   Nuevas situaciones
     –   Uso de nuevos anticonceptivos ?
     –   Preparación para fertilización in vitro
     –   Tratamiento hormonal durante reasignación de sexo




                                             L.M. Pennell et al. / Journal of Autoimmunity xxx (2012) 1e10
Factores infecciosos
•   Infecciones a repetición por diferentes microorganismos
•   Infeccion por Eptein Barr:
     – Altamente inmunogénico
     – Comparte algunos péptidos con autoantígenos como Sm y Ro.
     – Pero… es una infección ubicua
•   Se ha descrito alta asociación con virus de rubeola y parotiditis
•   Activación de secuencias retrovirales endógenas en modelos
    murinos y en humanos con LES, pueden inducir autoinmunidad
    directamente
•   Vacunación ?
•   Virus de papiloma ?


                                          Zandman-Goddard, G. Lupus 2012: 21, 241–250
                                          Orbach H, Discov Med 2010; 9: 90–97.
                                          Shoenfeld Y. J Autoimmun 2000; 14: 1–10.
                                          Klumb E, Lupus 2010; 19: 1485–1491.
Otros factores propuestos

• Deficiencia de vitamina D
• Tabaquismo
• Compuestos inorgánicos:
   –   Implantes de silicona
   –   Solventes orgánicos
   –   Preservativos de alimentos
   –   Herbicidas
   –   Tinturas con amoniaco…




                                    Zandman-Goddard, G. Lupus 2012: 21, 241–250
Finalmente qué producen estos
factores en el sistema inmune ?
Patogénesis del LES




        Pathak and Mohan Arthritis Research & Therapy 2011, 13:241
Alteración de la respuesta inmune:
          Autorectividad




                  Shiozawa,S. Int. J. Clin. Rheumatol. 2010; 5, 619–626
Activación de Células T yB




               Shiozawa,S. Int. J. Clin. Rheumatol. 2010; 5, 619–626
Lesión de órgano




         Merrill, J.Nature Reviews Drug Discovery 2004, 3, 1036-1046
06. de la célula a la clínica en les. dra latorre
Patogénesis en LES
              Epigenéticos


 Genéticos                   Ambientales   Hormonales             Infecciosos




             Complejos inmunes                          Linfocitos T y B

                     Citoquinas
                                                        Autoanticuerpos
Conclusiones
•   El LES es una compleja enfermedad en la que se integran
    diferentes factores genéticos, epigenéticos y ambientales, que
    determinan en un momento dado la expresión clínica de la
    enfermedad.
•   Estos aspectos son importantes en la clínica ya que se manejan en
    la práctica diaria: infecciones, exposición a luz UV, hormonas,
    medicamentos, etc.
•   Podrían en un futuro ser el punto de partida de tratamientos
    personalizados basados en los aspectos patogénicos básicos

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06. de la célula a la clínica en les. dra latorre

  • 1. De la Célula a la Clínica en Lupus Eritematoso Sistémico Maria Constanza Latorre M. Médico Internista Reumatólogo Gerencia Médica Productos Roche S.A.
  • 2. Patogénesis en LES Complejos inmunes Linfocitos T y B Citoquinas Autoanticuerpos Genéticos Ambientales Epigenéticos Hormonales Infecciosos
  • 3. Lupus eritematoso sistémico Manifestaciones clínicas
  • 4. Lupus eritematoso sistémico Manifestaciones paraclínicas • Anemia, leucopenia, linfopenia trombocitopenia • VSG acelerada • Autoanticuerpos – Anticuerpos antinucleares – Anti DNA – Anticardiolipinas IgG e IgM – Anti Sm, RNP, Ro, La. • C3 y C4 normales o consumidos • Otros
  • 5. Factores genéticos Manifestaciones clínicas Antecedentes familiares con enfermedades autoinmunes Concordancia en 25% de gemelos monocigotos Otras enfermedades autoinmunes: Hipotiroidismo Ninguna Tsokos, G. N Engl J Med 2011;365:2110-21.
  • 6. Factores Epigenéticos • Cambios que no afectan la secuencia de ADN pero sí varían su expresión • Pueden ser restrictivos • Caracterizado frecuentemente por 3 modificaciones: – Metilación del DNA – Adición de varias cadenas laterales a los grupos histónicos – Expresión de ncRNA. Jeffries, M. Int. J. Clin. Rheumatol. 2011: 6(4); 423–438 http://www.epigenome.org
  • 7. Alteraciones epigenéticas el LES Jeffries, M. Int. J. Clin. Rheumatol. 2011: 6(4); 423–438
  • 8. Evidencias del papel de los factores epigenéticos en LES • Se ha descrito hipometilación en pacientes con lupus inducido por medicamentos e in vitro con restricciones de micronutrientes relacionados con la metilación. • En modelos murinos con nefritis lúpica el ADN apoptótico es hipometilado y estimula un incremento en la respuesta inmune • La exposición a luz UV puede inducir reducciones en la metilación global del DNA en células mononucleares • El ADN genómico aislado en personas entre 65 a 90 años comparado con personas entre 20 a 35 años induce un incremento significativo de la RI probablemente secundario a cambios de metilación relacionados con envejecimiento. Jeffries, M. Int. J. Clin. Rheumatol. 2011: 6(4); 423–438
  • 9. Factores Hormonales Incrementa producción Ig Incrementa IL4 Disminuye Linf B Proliferación CD4 Incrementa interferón Estrógenos Incrementa IL-10, Incrementa Treg FTCβ Expresión de perforinas IL-17 Bajos niveles Altos niveles Th1 Th17 T reg Th2 L.M. Pennell et al. / Journal of Autoimmunity xxx (2012) 1e10
  • 10. Factores Hormonales • El cromosoma X podría contribuir en forma independiente de los factores hormonales, en modelos murinos manipulación genética: XX, XO y XY o XXY , 2 cromosomas X incrementa la severidad del LES. • No es claro el papel de las hormonas en embarazo, pero se incrementa en riesgo de activación de la enfermedad. • Hay series de casos en las que se ha descrito mejoría del LES con tratamiento con la DEHA • Casos de terapia de reemplazo hormonal en post menopausia se asocia en algunos casos a recaídas • Nuevas situaciones – Uso de nuevos anticonceptivos ? – Preparación para fertilización in vitro – Tratamiento hormonal durante reasignación de sexo L.M. Pennell et al. / Journal of Autoimmunity xxx (2012) 1e10
  • 11. Factores infecciosos • Infecciones a repetición por diferentes microorganismos • Infeccion por Eptein Barr: – Altamente inmunogénico – Comparte algunos péptidos con autoantígenos como Sm y Ro. – Pero… es una infección ubicua • Se ha descrito alta asociación con virus de rubeola y parotiditis • Activación de secuencias retrovirales endógenas en modelos murinos y en humanos con LES, pueden inducir autoinmunidad directamente • Vacunación ? • Virus de papiloma ? Zandman-Goddard, G. Lupus 2012: 21, 241–250 Orbach H, Discov Med 2010; 9: 90–97. Shoenfeld Y. J Autoimmun 2000; 14: 1–10. Klumb E, Lupus 2010; 19: 1485–1491.
  • 12. Otros factores propuestos • Deficiencia de vitamina D • Tabaquismo • Compuestos inorgánicos: – Implantes de silicona – Solventes orgánicos – Preservativos de alimentos – Herbicidas – Tinturas con amoniaco… Zandman-Goddard, G. Lupus 2012: 21, 241–250
  • 13. Finalmente qué producen estos factores en el sistema inmune ?
  • 14. Patogénesis del LES Pathak and Mohan Arthritis Research & Therapy 2011, 13:241
  • 15. Alteración de la respuesta inmune: Autorectividad Shiozawa,S. Int. J. Clin. Rheumatol. 2010; 5, 619–626
  • 16. Activación de Células T yB Shiozawa,S. Int. J. Clin. Rheumatol. 2010; 5, 619–626
  • 17. Lesión de órgano Merrill, J.Nature Reviews Drug Discovery 2004, 3, 1036-1046
  • 19. Patogénesis en LES Epigenéticos Genéticos Ambientales Hormonales Infecciosos Complejos inmunes Linfocitos T y B Citoquinas Autoanticuerpos
  • 20. Conclusiones • El LES es una compleja enfermedad en la que se integran diferentes factores genéticos, epigenéticos y ambientales, que determinan en un momento dado la expresión clínica de la enfermedad. • Estos aspectos son importantes en la clínica ya que se manejan en la práctica diaria: infecciones, exposición a luz UV, hormonas, medicamentos, etc. • Podrían en un futuro ser el punto de partida de tratamientos personalizados basados en los aspectos patogénicos básicos

Notas del editor

  1. Esta se podría definir como modificaciones químicas en el ADN (metilaciones, acetilaciones…), no heredables, que alteran el patrón de expresión génica. Son como “ post its ” que se le ponen al ADN de una célula y dictaminan que unos genes se expresen y otros no. Estas marcas no pasaran a nuestra siguiente generación, cuando nacemos lo hacemos con una enciclopedia nueva, sin post its , ni subrayados ni paginas arrancadas. La epigenética se ha convertido hoy en día en un apasionante tema de investigación y se cree tiene una gran repercusión tanto en el desarrollo normal de un organismo como en diversas patologías. No en vano se esta llevando a cabo un proyecto parecido al del genoma humano, pero con el epigenoma. ( proyecto epigenómico humano) Los patrones de metilación de ADN son los mejores estudiados y entendidos como marcadores de fenómenos epigenéticos. La metilación de la citosina del ADN: Es una modificación del ADN, en la que un grupo metilo es trasferido desde S-adenosilmetionina a una posición C-5 de citosina por una ADN-5 metiltrasferasa. La metilación del ADN ocurre, casi exclusivamente, en dinucleótidos CpG , teniendo un importante papel en la regulación de la expresión del gen. 2-La Impronta Genómica ( Genomic Imprinting). 3-Modificación de histonas: incluyendo acetilación, metilación y fosforilación. La epigenética hace referencia, entonces, a cualquier mecanismo que utilice un organismo para traspasar información hereditaria de una generación a otra. IMPRINTING: Cuando hablamos de Imprinting, nos referimos a genes que pueden modificar su funcionamiento sin necesidad de un cambio en la secuencia del ADN. -Este cambio en su forma de manifestarse que tienen los genes “imprintados” esta generalmente ligado a su origen parental. -Un gen imprintado se manifiesta de una manera cuando su origen es paterno y de otra cuando proviene del gameto materno. -Parece ser que existe un mecanismo celular que de algún modo “marca” o deja una impronta sobre todos los genes “imprintables” de acuerdo al sexo del individuo. -Esto quiere decir que todos los genes imprintables, y de cada gen sus alelos, tendrán un imprinting paterno si provienen de un hombre. De igual modo sucederá con aquellos genes proveniente de una mujer, el imprinting será materno. Tenemos por lo tanto un código genético, pero también un código epigenético, constituido por un sistema de moléculas unidas al complejo ADN/histonas, que gobiernan la expresión de los genes.
  2. La principales alteraciones epigenéticas en LES son: Incremento de la acetilación de las histonas que lleva a una relajación local de la estructura de la cromatina Hipometilación de citocinas en dinucleótidos de citocina guanina, que lleva a incrementar la transcripción de los genes sensibles a la metilación Alteración en la regulación posttrancripcional de los genes ( incluyendo los que estan asociados a la metilación del AND.), a nivel de tRNA por vía del incremento en la expresión miRMA y activación del RISC (RNA induced silencing complex
  3. Sugiriendo que la restriccion dietética o suplementos de micronutrientes relacionados con la metilación pueden afectar el estado epigenético en los genes relacionados con LES
  4. Tras repetida inmunización con antígeno, en línea con el consenso actual, las células T antígeno específico convertido en anergico (es decir, zona de alta tolerancia) Más repetida inmunización con antígeno, sin embargo, las células T se produce recuperación de la anergia para reanudar la división celular y producción de IL-2 y inesperadamente, esta recuperación es acompañada por la inducción de variedades de autoanticuerpos y lesiones de tejido inmune (es decir, SLE) sin excepción Concepto de enfermedad autoinmune de Mackey se basa en una fenomenología de autoreactividad contra sí mismo y su modificación, incorporando el concepto de reactividad cruzada contra auto antígeno puede no ser válido y en su lugar, una teoría novedosa “self-organized criticality” explica que la autoinmunidad sistémica (es decir, SLE) es causado por una inmunización normal pero repetido con antígeno ubicuo Autoinmunidad sistémica necesariamente tiene lugar cuando el sistema inmunológico del huésped está sobrecargado por la exposición repetida al antígeno a niveles que superan la Criticalidad auto-organizada del sistema inmunitario. El antígeno causal puede ser individualmente diferente, pero tales antígenos primero deberá presentarse correctamente a las células t y en segundo lugar, sobre estimulando linfocitos T CD4 + de la persona en relación con su HLA para generar células T de aiCD4 +. Las células T aiCD4 + entonces ayudan completa maduración de las células T CD8 + CTL a través de la presentación o presentación cruzada del antígeno a las células T [5]. En consecuencia, la propensión a desarrollar SLE depende básicamente de factores genéticos determinados o algunas veces funcionales, capaces de presentar el antígeno y/o en forma cruzada a las células T . Entonces se deduce que la capacidad de un antígeno determinado para causar autoinmunidad es debido a su propensión a ser presentados efectivamente, resultando en la sobreestimulación de las células CD4 + y T CD8 + de determinados huéspedes más allá del límite crítico (es decir, Criticalidad auto-organizada).
  5. Repetidas inmunizaciones en modelos murinos conducen a desencadenar LES. La autoinmunidad sistémica se desarrolla cuando se excede el límite crítico en la capacidad del sistema inmune teoría de auto organización crítica Los autoanticuerpos son producidos por inducción de sobreestimulación de los CD4 sobre las células B , además de la estimulación a las células T CD 8. La causa del LES depende de la solidez de las capacidades del huesped (es decir, la variación genética) a las cel T al antígeno presentando directamente o en forma cruzada. Entonces se deduce que la capacidad de cualquier antígeno, por ejemplo virus del sarampión, a causa de la autoinmunidad es debido a su propensión a ser presentado en forma cruzada efectivamente, la sobreestimulación de las células CD4 o linfocitos T CD8 de ciertos huéspedes más allá de su límite crítico (es decir, Criticalidad auto-organizada). ƒ. La causa del lupus eritematoso sistémico no es complicado ni misterioso si uno considera que el antígeno causal es sólo un antígeno (es decir, la perturbación externa) que externamente perturba la estabilidad del sistema inmunológicodel huesped, en lugar de perseguir un determinado antígeno causal común a cada paciente SLE. ƒ. La estabilidad (es decir, solidez) de respuesta inmune del huesped como un 'sistema', en lugar de la naturaleza química o bioquímica de los antígenos causales, es importante en la patogénesis del lupus eritematoso sistémico. La autoinmunidad no surge de 'autoinmunidad', sino como una consecuencia natural de la respuesta inmune normal cuando estimulado máximamente más allá del sistema auto-organizada críticamente
  6. Systemic lupus erythematosus (SLE) risk probably evolves as a net effect of multiple interacting genes and environmental influences. In a classic T H 2 type immune response, invading antigen is recognized by surface immunoglobulin on a B cell and presented to a T cell. Signals pass between the B and T cells, leading to stimulation of germinal centres and the generation of an antibody response directed against the perceived pathogen. Several processes can contribute to the diversity (and hence the versatility) of an immune response. If an immune response persists too long, the result is an increased degree of immunoglobulin rearrangement and/or hypermutation leading to new antibody specificities that could be more effective in eliminating a recalcitrant invader. Eventually this can lead to increased production of autoantibodies that have the capacity to bind to self-antigens and stimulate (or perpetuate) inflammation in target organs. b | Autoantibodies are not necessarily an aberrant element in the immune response. As cells undergo programmed death, antigens that are normally sequestered from immune surveillance inside the cell translocate to the surface in membrane blebs. These are recognized as common lupus autoantigens. Autoantibodies may develop in service to the organism, opsonizing the dead cell via these newly exposed surface antigens to facilitate immune clearance by phagocytosis. Circulating antibodies specific for antigens that come up with the membrane blebs on apoptotic cellmembranes attach to the Fc receptors on macrophages and cause the ingestion of the apoptotic debris, which dampens the immune response. In SLE there is defective phagocytosis. This might lead to persistent autoantibody production. These antibodies continue to permutate and spread their binding capabilities to more and more self-structures, perpetuating the immune response to pathologica levels. c | This figure depicts an example of how, in SLE patients, a B cell might recognize, internalize and process the material in the nucleosome followed by the presentation of self antigen to a T cell. Modified, with permission, from Ref. 126 © (1999) Current Biology Ltd.