1. UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
FACULDADE DE FARMÁCIA
FARA79 - FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
DISTRIBUIÇÃO
Bartira Menezes
Eliete Santana
Felipe Beck
José Leilton de Carvalho
Lamarque Santiago
Raíssa Caldas
Thiala Tupinambá

2.  a. O que é distribuição?
b. Explicar o conceito e aplicação prática do parâmetro
volume de distribuição (Vd).
c. O que altera o Vd de um indivíduo?
d. Fatores que influenciam a distribuição (velocidade e
extensão) dos fármacos.
e. Importância da ligação às proteínas plasmáticas,
tissulares e das características do fármaco.
f. Dose de ataque.
g. Compartimentos e distribuição do fármaco em locais especiais
(sistema nervoso central, tecido adiposo,
ósseo, leite materno e outros)
h. Aplicação prática: influência da desnutrição e outras
patologias, concentração e força de ligação às proteínas
plasmáticas, interação medicamentosa.
i. Processo de distribuição de fármacos na gestante,
criança, adulto e idoso.

3. O QUE É DISTRIBUIÇÃO?
 É o ramo da farmacocinética que descreve o
transporte reversível de uma droga de uma
localização para outra dentro de um organismo.
 É a maneira como um fármaco após administração
direta ou absorção pode chegar ao seu sítio-alvo ao e
exercer sua função terapêutica.

4. O QUE É DISTRIBUIÇÃO?
 Para ocorrer precisa de um meio.
 Grande parte da Distribuição de um fármaco ocorre
pelo sistema circulatório.
 O sistema linfático contribui com uma pequena
parcela.

5. VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO (VD)
 É o volume líquido no qual o fármaco deve se dissolver
para que todo o fármaco presente no corpo esteja na
mesma concentração que no sangue/plasma.
 É a extensão que um fármaco se encontra nos tecidos
extravasculares.
 É definido pela quantidade total de fármaco no
corpo(Dose) sobre a concentração plasmática.
 O volume corporal de um homem com 70Kg é cerca de
42L.

6. VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO (VD)
 Na prática o Volume de Distribuição é importante
pois é um parâmetro para determinar a dose de
ataque que é necessária para atingir o estado de
equilíbrio de uma droga após a administração.
 Dose de ataque = Concentração do estado de
equilíbrio x Vd

7. VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO (VD)
 Cada paciente tem um Vd diferente, um organismo
diferente, por esse motivo um Vd médio é estipulado
para o paciente baseado em sua idade, peso etc.
 O Vd real de um paciente só pode ser obtido após a
administração da dose.

8. O QUE ALTERA O VD DE UM INDIVÍDUO?
 Fatores:
Envelhecimento
Obesidade
Líquidos Patológicos

9. Envelhecimento
 Perda de função Hepática
 Perda da massa Muscular
 Alterações no fluxo
sanguíneo

10. Obesidade

11. Gravidez
 Aumento na produção de proteínas a-ácidas
 Hormônios X Fármaco

12. Aplicações
 DEPURAÇÃO
 A depuração de um fármaco é o parâmetro
farmacocinético que limita mais significativamente o tempo de
ação do fármaco em seus alvos moleculares, celulares e
orgânicos.

é definida como a taxa de eliminação de um fármaco do
corpo em relação à concentração plasmática do fármaco.
Depuração = Metabolismo X Excreção
[Fármaco]plasma

13. Aplicações
 MEIA VIDA DE ELIMINAÇÃO
 o tempo durante o qual a concentração do fármaco no plasma
diminui para a metade de seu valor original.
T¹/2 = 0 693 x Vd
Depuração

14. FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO
 Após absorção  Distribuição: líquidos intersticial e
celular





Coeficiente de partição lipídio/água
Débito cardíaco
Permeabilidade capilar
Conteúdo de lipídios no tecido
Ligação à proteínas plasmáticas no tecido
 Pequenas moléculas apolares -hormônios esteróides-
difundem-se facilmente através das membranas.
 Fármacos grandes e polares  Transporte
dificultado

15. FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO
 Proteínas transmembranares  Fármacos e
moléculas polares através da membrana
 Algumas específicas para o fármaco e moléculas
endógenas

Ligação do fármaco à superfície extracelular da proteína 
Alteração de conformação: Difusão facilitada ou transporte
ativo  Fármaco ligado tenha acesso ao interior da célula 
Liberação da proteína

16. FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO
 Endocitose
 Velocidade de difusão depende
 Gradiente de concentração do fármaco através da membrana
 Espessura
 Área
 Permeabilidade da membrana

17. FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO
 Maior concentração do fármaco fora da célula
normalmente tende a favorecer a entrada efetiva
deste fármaco na célula


Fármaco com cargas negativas  É possível que a sua entrada
efetiva na célula seja impedida.
Fármaco de carga positiva exibe a tendência elétrica oposta, de
modo que a sua entrada na célula é favorecida.

18. FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO
 Seqüestro pelo pH: O grau de sequestro de um
fármaco em um dos lados da membrana é
determinado pelo (pKa) do fármaco e pelo gradiente
de pH através da membrana.
 Para os fármacos fracamente ácidos, como o
fenobarbital e a aspirina, a forma do fármaco que
predomina no estômago é eletricamente neutra 
maior tendência a atravessar as duplas camadas
lipídicas da mucosa gástrica

19. FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO
 Padrões de distribuição de um fármaco:
Fatores fisiológicos
 Características da membrana de transporte
 Propriedades físico-químicas

 Fácil passagem do fármaco: Velocidade de difusão
depende da taxa de perfusão (Pulmão X Músculo em
repouso)
 Transporte dificultado: Polaridade e alto peso
molecular  Velocidade de distribuição é limitada
pela taxa de difusão
 Ligação do fármaco às proteínas

20. FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO
 Influência do pH: Líquidos intracelular e
extracelular (7,0 X 7,4)
 Bases fracas  [ ] Dentro da célula
 Ácidos fracos  [ ] Líquidos intersticiais
 Pseudo-equilíbrio entre plasma e tecido é atingido ao
se completar a distribuição

21. LIGAÇÃO AS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
 Albumina
 Alfa 1-glicoproteínas
Depende:
[Fármaco], [Proteínas] e afinidade.
Qual a fração do fármaco está disponível para ser
distribuídos aos tecidos??

23. COMPLEXO FÁRMACO-PROTEÍNA
 É uma interação dinâmica;
 Reversível;
 Agem como reservatório na corrente sanguínea;
 Retarda a chegada de fármacos aos órgãos alvos
e sitio de eliminação;

24. FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO
(VELOCIDADE E EXTENSÃO) DOS FÁRMACOS
 Idade do paciente
 Genética
 Alterações nos níveis protéicos
 Patologia
 Gravidez

25. INTERAÇÃO ENTRE FÁRMACOS

26. DOSE DE ATAQUE
DOSES INICIAIS PARA COMPENSAR SUA
DISTRIBUIÇÃO NOS TECIDOS
 Administração
(qualquer via) - concentração
plasmática aumenta inicialmente.
 Distribuição
do sangue para os
diminuição da concentração sérica
tecidos
-

27. DOSE DE ATAQUE
 Fármacos com altos volumes de distribuição - Taxa
e extensão dessa redução são significativas.
 Se a dose administrada do fármaco não levar em
consideração esse volume de distribuição,
considerando apenas o volume sanguíneo, os
níveis terapêuticos do fármaco não serão
alcançados rapidamente.

28. DOSE DE ATAQUE
 Fármaco retido no compartimento intravascular - doses
podem ser muito mais altas do que as necessárias
 As doses de ataque podem ser utilizadas para obter níveis
terapêuticos com apenas uma ou duas doses do fármaco:
Dose ataque = Vd × Cestado de equilíbrio dinâmico
Vd - o volume de distribuição
C - concentração plasmática no estado de equilíbrio dinâmico
desejada do fármaco.

29. DOSE DE ATAQUE
 Ausência da dose de ataque - necessárias 4 a 5 meias-
vidas de eliminação para que um fármaco atinja um
equilíbrio entre a sua distribuição tecidual e a
concentração plasmática.
 Por exemplo:


Lidocaína: volume de distribuição de 77 L em pessoa de 70 kg.
Pressupondo a necessidade de uma concentração plasmática no
estado de equilíbrio dinâmico de 3,5 mg/L para controlar as
arritmias ventriculares, a dose de ataque apropriada de lidocaína
para essa pessoa:
Dose ataque = 77 L X 3,5 mg/L = 269,5 mg

30. SÍTIOS ESPECIAIS
 Sistema Nervoso Central
Barreira Hemato-encefálica – células endoteliais dos
capilares cerebrais são unidas por junções íntimaspraticamente não existem espaços intercelulares.
Enzimas que dificultam o acesso
Fármacos altamente lipossolúveis e sistemas de
transporte

31. SÍTIOS ESPECIAIS
 Sistema Nervoso Central
Glicoproteínas P - barreira hemato-encefálica - transporte
ativo (fígado e rins).
A ciclosporina A, a quinidina, o verapamil, o itraconazol e a
claritromicina são exemplos bem conhecidos de
fármacos capazes de inibir a glicoproteína P.
Rifampicina é exemplo de um fármaco capaz de a induzir.

32. SÍTIOS ESPECIAIS
 Sistema Nervoso Central
isquemia, inflamação,hipertensão.
Estratégias:
Canulação intraventricular - útil para tratar doenças na meninge, mas
duvidosa quanto à liberação de fármacos para o parênquima.
Administração Nasal – espaço submucoso em contato com espaços
subaraquinoideos dos lobos olfatórios.
Transformar drogas hidrossolúveis em lipossolúveis
Afinidades por peptídeos endógenos e acoplamento de peptídios não
transportáveis aos transportáveis.

33. SÍTIOS ESPECIAIS
 Tecido Adiposo
Reservatório de drogas lipossolúveis
Significativo em obesos
Estável – pouca vascularização
• Tecido Ósseo
Fármacos com propriedades quelantes – superfície cristalina
do osso.
Chumbo, rádio

34. SÍTIOS ESPECIAIS
 Globo Ocular
humores aquoso e vítreo parecem limitarem a penetração
Uso Tópico e injeção subconjuntival – afecções oculares.
o Testículo
Barreira Hematotesticular- células de Sertoli- junções intimas
próximas à lamina basal
Proteção aos espermatozóides
Medicamentos sistêmicos têm pouca acesso à luz dos túbulos
seminíferos
Glicoproteína P

35. SÍTIOS ESPECIAIS
 Unidade materno- fetal
O transporte através da placenta envolve o movimento de moléculas
entre três compartimentos: sangue materno, citoplasma do
sinciciotrofoblasto.
Difusão simples: Gases, moléculas hidrofóbicas, benzeno, uréia, etanol,
pequenas moléculas sem carga elétrica.
Drogas Teratogenas : ácido valpróico, hidantoinatos...
Glicoproteína P

36. SÍTIOS ESPECIAIS
 Leite Materno
As drogas administradas à lactantes podem ser detectadas no leite
materno.
Antibióticos- tetraciclina 70% - pigmentação permanente nos dentes.
Isoniazida – deficiência de Piridoxina nos lactentes
Barbitúricos- letargia e sedação
Opióides – Concentração pode levar à dependência

37. INFLUÊNCIA DAS PATOLOGIAS
 Desnutrição
 Hipoalbuminemia
 Disfunção hepáticas

Hepatites
 Insuficiência cardíaca

38. INFLUÊNCIAS FISIOLÓGICAS
 Gestação
 Envelhecimento

39. CONCENTRAÇÃO E FORÇA DE LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS
 albumina
 alfa-1-glicoproteína ácida





proteínas das membranas dos eritrócitos
lipoproteínas circulantes
leucócitos
plaquetas
transferrina.

40. CONCENTRAÇÃO E FORÇA DE LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS
 O
complexo fármaco-proteína age como um
reservatório temporário na corrente sanguínea
retardando a chegada de fármacos aos órgãos alvo e
sítios de eliminação.
 Quando a ligação à proteína ocorre fortemente
 diminuir a intensidade máxima de ação
 diminuir a concentração máxima atingida no receptor
 resposta clínica

41. CONCENTRAÇÃO E FORÇA DE LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS
 Bilirrubina da ligação proteica no neonato
 Sulfonamidas
 barreira hematoencefálica imatura

provocando icterícia e lesão cerebral.

42. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Interações medicamentosas é evento clínico em que
os efeitos de um fármaco são alterados pela
presença de outro fármaco, alimento, bebida ou
algum agente químico ambiental.

43. INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
São aquelas em que um fármaco altera a velocidade ou
a extensão de absorção, distribuição,
biotransformação ou excreção de outro fármaco.

44. INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
 Distribuição

Competição na ligação a proteínas plasmáticas.
 Ligação não-seletiva
 fármacos com características físico-
químicas semelhantes competem entre
si com substâncias endógenas por esses
locais de ligação

Metiformina X Metronidazol

45. INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS

Distribuição

Hemodiluição com diminuição de proteínas
plasmáticas.

46. DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS NA GESTANTE
 Atualmente  fármacos
atravessam a placenta e atingem a
corrente sanguínea do feto.
 Não se trabalha mais com o
conceito de barreira placentária.
 Grávida  Medicamento: 2
organismos serão afetados

(o feto) ainda não tem a mesma
capacidade de metabolização  Pois não
possui os sistemas corporais plenamente
desenvolvidos, estando, portanto, mais
sujeito a efeitos negativos não esperados

47.  Como os fármacos atravessam a Placenta?

Sangue
materno
passa
pelo
espaço
intervilosidades (separado do fetal) que rodeia
as pequenas projeções (vilosidades) que os vasos
sanguíneos do feto contêm
Cordão umbilical - Feto

48. Distribuição de fármacos na gestante
 Esvaziamento gástrico
 Motilidade intestinal

Absorção  Via oral pode ser retardada Distribuição
 Expansão do plasma (Hemodiluição) 
diminuição da concentração das proteínas
plasmáticas  Interferência na distribuição de
alguns fármacos, principalmente nos que se ligam
fortemente às proteínas plasmáticas.

49. Distribuição de fármacos na gestante
 Metabolismo e a excreção
 Aceleração de reações metabólicas
(em função do elevado nível de
progesterona encontrado)
 Aumento da filtração glomerular
( volume sanguíneo).

50. Distribuição de fármacos na gestante
 Acredita-se que essas alterações possam interferir na
resposta dose-dependente e na toxicidade, mas
inexistem dados suficientes na literatura científica
para determinar, para a maioria dos medicamentos,
a dose segura e necessária na gravidez

51. DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS EM CRIANÇAS
 Depende de idade e composição corpórea
 Recém-nascido: Total de água está em




torno de 78% do peso corporal, a água
extracelular é de 45%, e a intracelular
corresponde a 34%
Na criança: 60%, 27% e 35%
No adulto: 58%, 17% e 40%
Muitos fármacos se distribuem através do
espaço extracelular  determinação no
sítio ativo
Mais significante para compostos
hidrossolúveis do que para os lipossolúveis

52.  [ ] de fármacos com alta ligação a proteínas plasmáticas podem
ser influenciadas por mudanças em sua concentração
 No recém-nascido: Proteína total em relação à massa corpórea total
é de 11%, aos quatro meses aumenta para 11,5% e com um ano de
idade fica em torno de 15%...

Proteínas totais do plasma, especialmente de albumina 
aumenta frações livres de fármacos.
 Durante o período neonatal, presença da albumina fetal (reduzida
afinidade de ligação para ácidos fracos) e aumento em bilirrubina e
ácidos graxos livres endógenos são capazes de deslocar um fármaco
do sítio de ligação na albumina, elevando as frações livres de
fármacos, o que aumenta o efeito e acelera a eliminação

53. Distribuição de fármacos em crianças
 Proporção variável de gordura  compromete a
distribuição de fármacos lipossolúveis
 Barreira hematoencefálica no recém-nascido é
incompleta e facilita maior permeabilidade para
fármacos mais lipossolúveis

54. DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS EM IDOSOS
 Redução da água corporal total
 Redução das Proteínas
 Diminuição de massa muscular
 Aumento da massa gorda 
Alterações na distribuição e na
acumulação
 Diminuição do funcionamento dos
órgãos
Eliminação renal
 Primeira passagem hepática


55. OBRIGADO!