Colesterol: ¿Que hay de nuevo viejo?

Colesterol y enfermedad
coronaria
¿Dónde estamos?

MT Villarroel
Sección de Cardiología. Hospital San Jorge
Huesca

Reunión Sociedad Aragonesa de Cardiología
Zaragoza, mayo 2006

Enfermedades Cardiovasculares ,
primera causa de mortalidad en España

93926
100000

90000

80000
Nº de defunciones

70000

60000

50000

33420
40000

30000
15220
20000

5696
10000

0
ECV Cancer Enf Resp. Accidentes
de tráfico

En España las ECV constituyen la primera causa de muerte
• 93.926 defunciones por ECV (año 2001)
• Enfermedad Isquémica del Corazón (57.2% en varones y 42.8% en mujeres)
• Tasa bruta de mortalidad de 232 por 100.000 habitantes

Tomado de página web del Instituto Nacional de Estadística 2003-2004 http://www.ine.es/prodyser/pubweb/especif/salu0304.pdf y
http://www.ine.es/prensa/np313.pdf

La aterosclerosis: un proceso progresivo

FASE I: inicio FASE II: progresión FASE III: complicaciones

Progresión de la enfermedad

 Lo que ya sabemos : “Hipótesis
lipídica”
 Objetivos
 Cómo alcanzarlos
– Dieta
– Fármacos
 Estatinas
 Fibratos
 Ezetimibe
 Otros

El colesterol sérico elevado se asocia con
un aumento del riesgo de:
• CC e IM
• Reinfarto
• Ictus
•Mortalidad por ECV

Multiple Risk Factor Intervention
Trial (n = 350.977)
50

40
Tasa de mortalidad por ECV*

30

20
Neaton JD, Blackburn H, Jacobs D et
al. Serum cholesterol level and
10
mortality findings for men screened in
the Multiple Risk Factor Intervention
0
Trial. Arch Intern Med
<160 160–199 200–239 >240
1992;152:1490-1500
Colesterol sérico (mg/dL)

Mortalidad CV a 25 años en el Estudio de
7 paises

N Eng J Med 2004;350(15):1495-1504.

5

Coronary Heart Disease Risk by
Major Risk Factors
Biennial rate per 1,000 patients

35 - 64 yr
Framingham Study—36-yr Follow-up
100
65 - 94 yr
79
73
80
62
59
53
60
45 44 42
39 39 38
34 33
40
21
15 13
20

0
Male Female Male Female Male Female Male Female
Elevated Hypertension Diabetes Smoking
cholesterol
Risk ratio
35-64 yr 1.9** 1.8* 2.0** 2.2** 1.5** 3.7** 1.5** 1.1
65-94 yr 1.2 2.0** 1.6** 1.9** 1.6* 2.1** 1.0 1.2
*p < 0.01; **p < 0.001. Kannel WB. Framingham Heart Study.

Reducción de c-LDL y
reducción de eventos coronarios
Prevención Secundaria
4S-PL
Prevención Primaria
25
(%) Eventos Coronarios

20 LIPID-PL
4S-Rx
CARE-PL
15

LIPID-Rx
CARE-Rx
10 WOSCOPS-PL

?
WOSCOPS-Rx

5
AFCAPS-Rx
AFCAPS-PL

0

50 70 90 110 130 150 170 190 210

Colesterol LDL (mg/dL)

Illingworth DR. Med Clin North Am. 2000;84 (I) :23-42.

Estudio 4S: Eventos coronarios y
riesgo cardiovascular residual

25
22,6
30%
20
Porcentaje con EC

15,9
15

10
70%

5

0

placebo simvastatina

“A pesar del beneficio clínico con estatinas, los grandes ensayos clínicos han
demostrado un considerable riesgo cardiovascular residual entre estos pacientes,
sugiriendo la necesidad de una reducción aún mayor del riesgo.”

EC: Eventos Coronarios

Tomado de Ferdinand KC. The importance of aggressive lipid management in patients at risk. Clin.Cardiol.2004;27(Suppl III):III-12-III-15.

Estudio HPS: Reducción del Riesgo
Vascular según el c-LDL basal

20.536 pacientes de alto riesgo (enf. coronaria y/o cerebrovascular y/o
vascular periférica) o diabetes. Simvastatina 40 mg vs. placebo. Seguimiento 5 años

C-LDL basal Estatina Placebo Riesgo Relativo (IC 95%)
(mg/dL) (n=10.269) (n=10.267)
Estatina Mejor Estatina Peor

282 (16,4%)
< 100 358 (21,0%)

100–129 668 (18,9%) 871 (24,7%)
0,76 (0,72–0,81)
 130 1083 (21,6%) 1356 (26,9%) P < 0,0001

2033 (19,8%)
Todos los Ptes 2585 (25,2%)

1,0
0,4 0,6 0,8 1,2 1,4

Heart Protection Study Collaborative Group. The Lancet. 2002;360:7–22.

PROVE-IT
4162 pacientes con Síndrome Coronario Agudo , aleatorizados a
atorvastatina 80 mg vs Pravastatina 40mg. Objetivos: muerte por
cualquier causa, Infarto de miocardio, angina inestable con
rehospitalización, revascularización miocárdica ó Ictus

120 Niveles medios c-LDL
al final del estudio

40 mg de pravastatina
95 mg/dL (79, 113)
100

80 80 mg de atorvastatina
62mg/dL (50, 79)
60

40

20

0
Nivel basal 30 Días 4 Meses 8 Meses 16 Meses Final

Tiempo de visita
Cannon CP, et al. Comparison of intesive and moderate lipid lowering with statins after acute
coronary syndromes. N Eng J Med 2004;350(15):1495-1504.

PROVE-IT

30
16%
Cardiovascular Mayor (%)

25
40 mg de pravastatina
Muerte o Evento

20
80 mg de atorvastatina

15

10
P=0,005
5

0
0 21 27
9 12 15 18 24
3 30
6

Meses de seguimiento

Reducciones intensivas del c-LDL
incrementan significativamente el beneficio clínico

Cannon CP, et al. Comparison of intesive and moderate lipid lowering with statins after acute
coronary syndromes. N Eng J Med 2004;350(15):1495-1504.

TNT
10,003 patientes con cardiopatía isquémica estable, aleatorizados
a atorvastatina 80 mg vs Atorvastatina 10mg. Objetivos:
Complicaciones CV mayores (muerte coronaria, IAM no fatal, PCR,
ictus), seguimiento 4.9 años.

160
140
Atorvastatina 10 mg
120
100
LDL-C
80
(mg/dL)
60
Atorvastatina 80 mg
40
20
0
60 Final
Screening 0 3 12 24 36 48
Meses
LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.

TNT Trial: Resultados
Objetivo primario: Muerte CV, IAM
no fatal , PCR o ictus , seguimiento
medio 4,9 años
22%
Hazard Ratio [HR]=0.78
p<0.001
12% 10,9%

8,7%
8%

4%

0%
Atv 80mg Atv 10mg

LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.

Reduccion de c-LDL y reducción de
eventos coronarios a la luz de nuevos estudios

30 4S-P
Y=0.1629x – 4.6776
2
R = 0.9029
25
Eventos de EC (%)

HPS-P
P< 0.0001 LIPID-P
4S-S
20
CARE-P
HPS-S
15 LIPID-S
PROVE-IT-PR CARE-S
10
PROVE-IT-AT
TNT (10 mg atorvastatin)
5
TNT (80 mg atorvastatin)
0
210
190
30 50 70 90 110 130 150 170


O’Keefe JH, et al. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl. Lower is better and physiologically
normal. Journal of the American College of Cardiology. 2004;43(11):2142-6.

REVERSAL Trial
LDL at follow-up
Ensayo clínico aleatorizado 654

120 p<0.001
pacientes con indicación clínica 110
de coronariografía. Colesterol
LDL ≥125 mg/dL (3,2 mmol/L) 100
pero ≤210 mg/dL (5,4 mmol/L)
79
80
Comparación de los efectos de


mg/dL
atorvastatina, 80 mg/día, con
pravastatina, 40 mg/día, durante 60
18 meses
40
Uso de la ecografía intravascular

para medir la progresión de la
aterosclerosis 20

0
Atorvastatin Pravastatin
JAMA. 2004 Mar 3;291(9):1071-80.

REVERSAL Trial
Cambio % de
Cambio en volumen
obstrucción
de ateroma
p=0.0002
p=0.02
4 2

1,6
3 2,7
2

Punto de corte
2
para reversión de
1
placa , descenso
1 50% del LDL
1
0 0,2
-0,4
0
-1
Atorvastatin Pravastatin Atorvastatin Pravastatin

JAMA. 2004 Mar 3;291(9):1071-80.

JAMA 2006;295:1556-1565.
Clic para editar estilo título patrón

Slide 19
JAMA. 2006;295:1556-1565.

Lipid Values and Percent Change (n=349)
Mean During Percent p
Baseline treatment* Change† value

Total Cholesterol
204 133.8 -33.8 <0.001
(mg/dL)

LDL-C
130.4 60.8 -53.2 <0.001
(mg/dL)

HDL-C
+14.7
43.1 49.0 <0.001
(mg/dL)

Triglycerides
152.2 121.2 -14.5 <0.001
(mg/dL)

LDL-C/HDL-C
3.2 1.3 -58.5 <0.001
ratio

† From least square mean
* Time-weighted average

Slide 20

Atheroma Area
10.16 mm2

Baseline
IVUS
Exam

Lumen Area
6.16 mm2

Atheroma Area
5.81 mm2

Follow-up
IVUS
24 months
rosuvastatin
Lumen Area
5.96 mm2

Recent Coronary IVUS Progression Trials
Relationship between LDL-C and Progression Rate
1.8
CAMELOT
placebo
REVERSAL
pravastatin
1.2

ACTIVATE
Median
Change 0.6 placebo
REVERSAL
atorvastatin
In Percent A-Plus
Atheroma placebo
0
Volume
(%)
r2= 0.95
-0.6
ASTEROID p<0.001
rosuvastatin
-1.2
50 60 70 80 90 100 110 120
Mean Low-Density Lipoprotein Cholesterol (mg/dL)

Relación entre el c-LDL y Riesgo
Relativo para Enfermedad Coronaria (EC)

3.7
Riesgo Relativo para EC
(Escala Logarítmica)

2.9
–30%
riesgo EC
2.2

–30 mg/dL
1.7

1.3

1.0

100 190
130
40 70 160

Estos datos sugieren que por cada aumento de 30 mg/dL en c-LDL, el riesgo
relativo para Enfermedad Coronaria cambia proporcionalmente un 30%.

Tomado de Grundy SM, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III
Guidelines. Circulation 2004; 110:227-239.

Relación entre el c-LDL y Riesgo
Relativo para Ictus

3.7
Riesgo Relativo para ictus
(Escala Logarítmica)

2.9
–20%
riesgo ictus
2.2

-39 mg/dL
1.7

1.3

1.0

100 190
130
40 70 160

Estos datos sugieren que por cada disminución en c-LDL de 1mmol/dl, el riesgo
relativo para ictus disminuye un 20%.

Concentraciones de Colesterol
Total en diversas especies

SERES HUMANOS
CAZADORES RECOLECTORES
Hazda
Esquimales
Ikung
Pigmeos
San

PRIMATES SALVAJES
Babuino
Mono aullador
Mono de noche

MAMÍFEROS SALVAJES
Caballo

Jabalí

Pécari

Rinoceronte negro

Elefante africano

SERES HUMANOS MODERNOS
Norteamericano adulto

110 190
50 70 80 130 170 210
150
Colesterol total medio (mg/dL)

Las cifras de C-Total en cazadores-recolectores, primates salvajes y mamíferos
salvajes, oscilan generalmente entre 70 y 140 mg/dL, que corresponde a
concentraciones de c-LDL de aproximadamente 35 a 70 mg/dL

Tomado de O’Keefe JH, et al. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dL. Lower is better and physiologically normal. Journal of the
American College of Cardiology 2004;43(11):2142-6.

Actualización de las Guías NCEP ATP III

NCEP Report

ORIGINAL ARTICLE

Implications of Recent Clinical Trials for the National
Cholesterol Education Program Adult Treatment
Panel III Guidelines
Scott M. Grundy; James I. Cleerman; C. Noel Bairey Merz; H. Bryan Brewer, Jr.;
Luther T. Clark; Donal B. Humminghake; Richard C. Pastenak; Disney C. Smith, Jr.;
Neil J. Stone; for the Coordinating Committee
of the National Cholesterol Education Program

Publicadas en Circulation Julio 13, 2004
Objetivo:
Revisión de los resultados de los nuevos estudios clínicos para
evaluar sus implicaciones en el manejo del colesterol en
relación al ATP III - Nuevos Estudios confirman los beneficios:
HPS, PROVE-IT, ASCOT-LLA, ALLHAT-LLT y PROSPER

Grundy SM, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines.
Circulation 2004; 110:227-239.

Actualización de las Guías
NCEP ATP III

Aportaciones de la guía

ATP III explícitamente estableció como objetivo terapéutico mínimo
C-LDL< 100 mg/dL

En términos de riesgo absoluto, parece preferible niveles de c-LDL
de 70 mg/dL para pacientes de alto riesgo

Confirman la inclusión de los pacientes diabéticos en la categoría
de alto riesgo y el beneficio de la terapia hipolipemiante
en pacientes ancianos

Identifica un subgrupo de pacientes de muy alto riesgo en
los que se establece un objetivo de c-LDL< 70 mg/dL como
opción terapéutica. Esta opción terapéutica tambien se extiende
a aquellos pacientes que ya tienen niveles de c-LDL< 100 mg/dL

Grundy SM, et al. Implications of recent clinical trial for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel
III Guidelines. Circulation 2004; 110:227-239.

Actualización de las Guías
NCEP ATP III
Pacientes de MUY ALTO RIESGO:
c-LDL recomendado: < 70 mg/dL

Enfermedad Cardiovascular
establecida

y además
Diabéticos
Ó
Fumadores
Pobre control TA
Ó
Síndrome Metabólico
TG>200mg/dL,
c-HDL< 40 mg/dL
Ó
Síndrome Coronario Agudo

Grundy SM, et al. Implications of recent clinical trial for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel
III Guidelines. Circulation 2004; 110:227-239.

Cambios en objetivos de c-LDL
e Inicio de Terapia Hipolipemiante

Categoria de Nivel de c-LDL en el cual considerar
Objetivo de c-LDL
Publicación
Riesgo (mg/dL) terapia hipolipemiante (mg/dL)

130
ATP III <100
(100–129: medicación opcional)
EC* o Riesgo
Coronario
Equivalente 100: iniciar medicación
<100
(riesgo a 10 Actualización simultánea con MEV**
(Objetivo Opcional:
años > 20%) <70) (< 100 mg/dL: considerar medicación)

Riesgo a 10-años 10–20%: 130
ATP III <130
Riesgo a 10-años <10%: 160

2+ Factores
Riesgo a 10-años 10–20%: 130:
de Riesgo <130 iniciar mediacción simultanea con MEV*
(riesgo a 10
Objetivo Opcional <100 100—129 : considerar medicación
Actualización
años  20%)
para el grupo de riesgo
10 – 20%
Riesgo a 10-años <10%: >160 :
considerar medicación

190 (160–189:
0–1 Factores
ATP III <160
de Riesgo
terapia hipolipemiante optional)
No Cambios Actualización No Cambios No Cambios

* EC: Enfermedad coronaria. **MEV: Modificación Estilos de Vida
Grundy SM, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines.
Circulation 2004; 110:227-239. Expert Panel on Detection. Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive
summary of the third report of the Nacional Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection. Evaluation, and Treatment of
High Blood Cholesterol in Adults.(Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285:2486-2497.

EVOLUCIÓN DE LAS GUÍAS
Objetivos de c-LDL cada vez más retadores

NCEP ATP I NCEP ATP III NCEP ATP III
NCEP ATP II
1988 2001 2004 ACTUALIZACION
1993

 Pacientes de muy
• Disminución del umbral de
• La evaluación del riesgo
• Centradas en exclusiva
alto riesgo de CC
c-LDL para iniciar tratamiento
orienta el tratamiento
en la reducción de c-LDL
reducción de c-LDL
en pacientes de alto riesgo
• Reducción del objetivo de
• Basadas principalmente
< 70 mg/dl
• Reducción de c-LDL a
c-LDL en la CC ( 100 mg/dl)
en el tratamiento con
 Pacientes de alto
 100 mg/dl en pacientes con
• Inclusión de las estatinas
resinas y niacina
riesgo con niveles de
equivalentes de CC
como los “farmacos
• Estatinas y fibratos, no
c-LDL próximos a
• La mejora de las cifras de
principales”; fibratos sólo en
se consideran de primera
100 mg/dl se
C-HDL y triglicéridos figuran
caso de hiperlipemia mixta
elección
recomienda reducciones
como objetivos de
del 30 a 40%
tratamiento

Intensificar tratamiento.
Estatina a dosis alta, aumento
Monoterapia a dosis Estatina:
Incluye Ezetimiba como
del tratamiento combinado
baja o moderada dosis moderada o alta
opción en asociación

CC = Cardiopatía coronaria

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486-2497; Expert Panel on
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA1993;269:3015-3023; National Cholesterol Education
Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults Arch Intern Med 1988;148:36-69;
Sudhop T. Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of hypercholesterolemia. Drugs 2002;62(16):2333 -47 Leitersdorf E Eur
Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E17-E23, Grundy S, Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program
Adult Treatment Panel III Guidelines Circulation 2004; 110: 227-2397

Estudio PREVESE II: prevención secundaria en
pacientes con cardiopatía isquémica (2.054 pacientes
en 74 hospitales españoles)
% de pacientes en tratamiento hipolipemiante
AL ALTA

80%

60%

30,5%
40%

6,7%
20%

0%
PREVESE 1994 PREVESE 1998

Velasco JA, et al. Nuevos datos sobre la prevención secundaria del infarto de miocardio en España. Resultados del
estudio PREVESE II. Rev. Esp. Cardiología2002; 55(8):801-9.

Pacientes dislipémicos y objetivos
terapéuticos: Estudio REALITY

% de pacientes en cifras objetivo
(c-LDL < 100 mg/dL) • 619 pacientes (419
AP y 200 UL )
40%

26% • 46% eran
pacientes con ECV o
equivalente.
20%
20%
• 90% estatinas, 9%
fibratos.

0%
ENF. CORONARIA Y
TOTAL
EQUIVALENTES

El porcentaje de pacientes que alcanzan el objetivo de c-LDL
baja al 20% en el grupo de pacientes con ECV y equivalente

ECV = Enfermedad Cardiovascular

García Ruiz FJ et al. Current lipid management and low cholesterol goal attainment in common daily practice in Spain: The
REALITY Study; Pharmacoeconomics 2004: 22 (Suppl 3):1-14

TRACTO BILIAR
LUZ INTESTINAL
Formación
de placa
Bilis EC
X
Resinas
Sintesis

X Colesterol libre Remanentes

DIETA Estatinas
Colesterol

CIRCULACION
cepillo
Borde

ENTEROCITO SANGUINEA
en

Biosintesis colesterol libre
Ester de
Colesterol
Colesterol (EC)
libre
Esteroles/ EC
ACAT
X
Estanoles Micelas
NPC1L1
Quilomicrones
LINFA
Ezetimiba

Shepherd J. The role of the exogenous pathway in hypercholesterolaemia. Eur Heart J Suppl 2001;3:(suppl E):E2-E5.

Jenkins DJ et al. Metabolism 2001; 50:494-503

American Journal of Clinical Nutrition,
Clic para editar No. 3, 582-591, March 2006
Vol. 83, estilo título patrón

Assessment of the longer-term effects of a dietary portfolio of
cholesterol-lowering foods in hypercholesterolemia1,2,3
David JA Jenkins, Cyril WC Kendall, Dorothea A Faulkner, Tri Nguyen, Thomas Kemp, Augustine Marchie, Julia MW
Wong, Russell de Souza, Azadeh Emam, Edward Vidgen, Elke A Trautwein, Karen G Lapsley, Candice Holmes,
Robert G Josse, Lawrence A Leiter, Philip W Connelly and William Singer

Background: Cholesterol-lowering foods may be more effective when consumed as combinations rather
than as single foods.
Objectives: Our aims were to determine the effectiveness of consuming a combination of cholesterol-
lowering foods (dietary portfolio) under real-world conditions and to compare these results with
published data from the same participants who had undergone 4-wk metabolic studies to compare the
same dietary portfolio with the effects of a statin.
Design: For 12 mo, 66 hyperlipidemic participants were prescribed diets high in plant sterols (1.0
g/1000 kcal), soy protein (22.5 g/1000 kcal), viscous fibers (10 g/1000 kcal), and
almonds (23 g/1000 kcal). Fifty-five participants completed the 1-y study. The 1-y data were
also compared with published results on 29 of the participants who had also undergone separate 1-mo
metabolic trials of a diet and a statin.
Results: At 3 mo and 1 y, mean (±SE) LDL-cholesterol reductions appeared stable at 14.0 ± 1.6% (P <
0.001) and 12.8 ± 2.0% (P < 0.001), respectively (n = 66). These reductions were less than those
observed after the 1-mo metabolic diet and statin trials. Nevertheless, 31.8% of the participants (n =
21 of 66) had LDL-cholesterol reductions of >20% at 1 y ( ± SE: –29.7 ± 1.6%). The LDL-cholesterol
reductions in this group were not significantly different from those seen after their respective
metabolically controlled portfolio or statin treatments. A correlation was found between total dietary
adherence and LDL-cholesterol change (r = –0.42, P < 0.001). Only 2 of the 26 participants with
<55% compliance achieved LDL-cholesterol reductions >20% at 1 y.
Conclusions: More than 30% of motivated participants who ate the dietary portfolio of
cholesterol-lowering foods under real-world conditions were able to lower LDL-cholesterol
concentrations >20%, which was not significantly different from their response to a first-
generation statin taken under metabolically controlled conditions.

Slide 42

• 400 ptes post IAM
• SS 46 meses
• Dieta “NCP” vs
Mediterranea+ supp
Ac linolenico
• 72% muerte+IAM
(RR 0,28)
•No DS en LDL col, sí
en ω-3

Esteroleseditar estilo título patrón
Clic para vegetales

• > afinidad micelas
(compiten colesterol)
• Descenso LDL 5-15%
• No efecto HDL y TG
• Efecto adicional a
fármacos
• No altera niveles Vit
liposolubles

Law M. Plant sterol and stanol margarines and health. BMJ 2000;320(7238):861-4.
Plat J, Kerckhoffs DA, Mensink RP. Therapeutic potential of plant sterols and stanols. Curr.Opin.Lipidol. 44
Slide
2000;11(6):571-6.

• Lo que ya sabemos : “Hipótesis
lipídica”
• Objetivos
• Cómo alcanzarlos
– Dieta
– Fármacos
Estatinas
Fibratos
Ezetimibe
Otros Slide 45


Slide 46

The Lancet 2005; 366:1267-1278

Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment:
prospective meta-analysis of data from 90 056
participants in 14 randomised trials of statins
Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators

El tratamiento con estatinas puede reducir, con
seguridad, la incidencia a 5 años de complicaciones
coronarias mayores, revascularización coronaria e
ictus, aproximadamente un 20% por cada mmol/L
de reducción del LDL-C, independientemente del
perfil lipídico inicial

Slide 47

-23%

-17%

Efectos en mortalidad y
complicaciones
cardiovasculatres
mayores por cada
mmol/L de reducción en
LDL colesterol

Slide 48
The Lancet 2005; 366:1267-1278. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators


Relacion entre la reducción
proporcional en incidencia de
complicaciones CV y reducción
absoluta de LDL –col a 1 año

Slide 49


Efectos
proporcionales en las
complicaciones
coronarias mayores
por cada mmol/L de
LDL-Col reducido, por
factores pronósticos
basales

Slide 50

Beneficios
absolutos a 5
años por mmol/L
de reducción del
LDL-C en
pacientes con y
sin cardiopatía
isquémica previa

Slide 51

Uso Estatinasestilo título patrón
Clic para editar

• Inferior al recomendado por
– Miedo LDL bajo
– “No hay prisa” en descender LDL
– Con estar cerca del objetivo “vale”
– Seguridad
• Respuesta individual
• Estrategia a seguir
– ¿Iniciar a dosis bajas y titulación al alza?
– ¿Iniciar a dosis altas y titular ala baja?
• A veces no es suficiente

Slide 52


Volume 354:1264-1272 March 23, 2006 Number 12

Sequence Variations in PCSK9, Low LDL,
and Protection against Coronary Heart Disease

Science 24 March 2006:
Jonathan C. Cohen, Ph.D., Eric Boerwinkle, Ph.D., Thomas H. Mosley, Jr., Ph.D., and Helen H. Hobbs, M.D.

ABSTRACT
Vol. 311. no. 5768, pp. 1721 - 1723
Lowering LDL--Not Only How Low, But How Long?
Background A low plasma level of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol is associated with reduced risk of coronary
heart disease (CHD), but the effect of lifelong reductions in plasma LDL cholesterol is not known. We examined
the effect of DNA-sequence variations S. Brown plasma levels of LDL cholesterol on the incidence of coronary
Michael that reduce and Joseph L. Goldstein
events in a large population.

Methods We compared the incidence of CHD (myocardial infarction, fatal CHD, or coronary revascularization) over a
15-year interval in the Atherosclerosis Risk in Communities study according to the presence or absence of
sequence variants in the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease gene (PCSK9) that are
associated with reduced plasma levels of LDL cholesterol.

Results Of the 3363 black subjects examined, 2.6 percent had nonsense mutations in PCSK9; these mutations were
associated with a 28 percent reduction in mean LDL cholesterol and an 88 percent reduction in the risk of CHD
(P=0.008 for the reduction; hazard ratio, 0.11; 95 percent confidence interval, 0.02 to 0.81; P=0.03). Of the
9524 white subjects examined, 3.2 percent had a sequence variation in PCSK9 that was associated with a 15
percent reduction in LDL cholesterol and a 47 percent reduction in the risk of CHD (hazard ratio, 0.50; 95 percent
confidence interval, 0.32 to 0.79; P=0.003).

Conclusions These data indicate that moderate lifelong reduction in the plasma level of LDL cholesterol is
associated with a substantial reduction in the incidence of coronary events, even in populations with a
high prevalence of non–lipid-related cardiovascular risk factors.

Slide 53

¿Cuándo empezar? título patrón
Clic para editar estilo

• Menálisis 20 ensayos (JAMA 2006) no demuestra
beneficio el inicio en primeros 14 días tras SCA.
(Ensayos con dosis bajas)

• PROVE-IT: Beneficio desde el 10ª día (dosis alta)

JAMA. 2006 May 3;295(17):2046-56.
Prove-It. N Eng J Med 2004;350(15):1495-1504.

Slide 54

9%
9% 8.1%
7.2%
7.2%

TNT 5.8%
5.3%
6% 5.3%
6%

3%
3%

1.2%
1.2%
0.2%
0.2%
0%
0%

Liver Aminotransferase Adverse Events Drug discontinuation
High-dose Low-Dose

Rabdomiolisis (exceso a 5 años: 0·01%)(NS)
•
Control en asociaciones farmacológicas, altas dosis,
•
pacientes sensibles (IR)
En el 50% pacientes puede reintroducirse la estatina
•
con seguridad

N Engl J Med. 2005;352. LaRosa JC et al. TNT
Slide 55

lipídica”
• Objetivos
– Dieta
– Fármacos
Estatinas
Fibratos
Ezetimibe
Otros Slide 56

Fibratos editar estilo título patrón
Clic para

• Aumentan lipolisis periférica y disminuyen síntesis
hepática de TG. Actividad PPARα y antiinflamatoria
• LDL 10-25%, TG 25-50%, HDL 15-25%(si TG altos)
• Especialmente útiles: HDL baja, hiperlipemia combinada,
síndrome metabólico, DM
• Importante interferencia con Anticoagulantes orales
• Utiles en asociación con estatinas
– Sobre todo si HDL baja (ATPIII)
– Ayuda conseguir objetivos
– Aumenta riesgo miopatía con:
 Dosis altas de estatinas ( <eliminación)
 IRC (Cr>2mg/dl)
 Asociación otros fármacos (antifúngicos,
eritromicina , ciclosporina A…..)
 >70 años
 Gemfibrozilo Slide 57

Trials of Fibrates: Effects on Cardiac Events
42%
30
% CHD Death/Nonfatal MI

22%
Rx
25 22.3 21.7***
Placebo 9%
20 17.3
15
13.6
66% 13
15
34%
8.0
10
4.1***
5 2.7 2.7

0
HHS BIP
HH BIP VA-
(Post (Post Hoc)** HIT
S
Deaths 2.2 2.1 10.4 9.9 15.7 17.4
Hoc)*
PRIMARY PREVENTION SECONDARY PREVENTION

* Post hoc analysis of subgroup with TG >200 mg/dL and HDL-C <42 mg/dL.
** Post hoc analysis of subgroup with TG 200 mg/dL and HDL-C <35 mg/dL.
*** Difference between placebo and Rx for primary endpoint was statistically significant (p < 0.05).
Slide Source
LipidsOnline
Frick MH et al. N Engl J Med 1987;317:1237-1245. | Manninen V et al. Circulation
1992;85:37-45. | BIP
www.lipidsonline.org
Study Group. Circulation 2000;102:21-27. | Rubins HB et al. N Engl J Med 1999;341:410-418.

Circulation 2006;113:1556-1563
Low-Density Lipoprotein and High-Density Lipoprotein Particle Subclasses Predict
Coronary Events and Are Favorably Changed by Gemfibrozil Therapy in the
Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-hit)

James D. Otvos, PhD; Dorothea Collins, ScD; David S. Freedman, PhD; Irina Shalaurova, MD; Ernst J. Schaefer, MD; et al

Background— Changes in conventional lipid risk factors with gemfibrozil treatment only partially explain the
reductions in coronary heart disease (CHD) events experienced by men in the Veterans Affairs High-Density
Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT). We examined whether measurement of low-density lipoprotein (LDL) and
high-density lipoprotein (HDL) particle subclasses provides additional information relative to CHD risk reduction.

Methods and Results— This is a prospective nested case-control study of 364 men with a new CHD event (nonfatal
myocardial infarction or cardiac death) during a 5.1-year (median) follow-up and 697 age-matched controls.
Nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy was used to quantify levels of LDL and HDL particle subclasses
and mean particle sizes in plasma obtained at baseline and after 7 months of treatment with gemfibrozil or
placebo. Odds ratios for a 1-SD increment of each lipoprotein variable were calculated with adjusted logistic
regression models. Gemfibrozil treatment increased LDL size and lowered numbers of LDL particles (–5%) while
raising numbers of HDL particles (10%) and small HDL subclass particles (21%). Concentrations of these LDL and
HDL particles achieved with gemfibrozil were significant, independent predictors of new CHD events. For total LDL
and HDL particles, odds ratios predicting CHD benefit were 1.28 (95% CI, 1.12 to 1.47) and 0.71 (95% CI, 0.61
to 0.81), respectively. Mean LDL and HDL particle sizes were not associated with CHD events.

The effects of gemfibrozil on NMR-measured LDL and HDL particle
Conclusions—
subclasses, which are not reflected by conventional lipoprotein cholesterol
measures, help to explain the demonstrated benefit of this therapy in
patients with low HDL cholesterol.

lipídica”
• Objetivos
– Dieta
– Fármacos
Estatinas
Fibratos
Ezetimibe
Otros Slide 60


TRACTO BILIAR
LUZ INTESTINAL
Formación
de placa
Bilis EC
X
Resinas
Sintesis

X Colesterol libre Remanentes

DIETA Estatinas
Colesterol

CIRCULACION
cepillo
Borde

ENTEROCITO SANGUINEA
en

Biosintesis colesterol libre
Ester de
Colesterol
Colesterol (EC)
libre
Esteroles/ EC
ACAT
X
Estanoles Micelas
NPC1L1
Quilomicrones
LINFA
Ezetimiba
Shepherd J. The role of the exogenous pathway in hypercholesterolaemia. Eur Heart J Suppl
Slide 61
2001;3:(suppl E):E2-E5.

Ezetimibe: Eficacia
–6% –6% –6%

20 mg 40 mg 80 mg
Estatina 10 mg

60
10 20 30 40 50
% Reducción en c-LDL

La coadminisitración de Ezetimiba junto con una estatina, ofrece el
potencial para intensificar la reducción de colesterol

-25%

+ Ezetimiba
Estatina 10 mg 10 mg

0 10 20 30 40 50 60
% Reducción en c-LDL
Rees A. Ezetimibe-clinical and Pharmacological profile. Br J Diabetes Vasc Dis 2004; 4: 163-71; Stein E. Results of Phase I/II
clinical trials with ezetimibe, a novel selective cholesterol absortion inhibitor E Eur Heart J Suppl 2001;3(Suppl E):E11-E16.

Porcentaje de Pacientes que lograron
objetivos de c-LDL NCEP ATP III

100

80
% de Pacientes que

69,5%
lograron objetivos

Placebo + Estatina
60
Ezetimiba + Estatina

40

17,3%
20

0
EC ó
Riesgo Equivalente

p< 0,001 para todos los tratamientos

Pearson T. EASE: Ezetimibe add-on to statin for effectiveness trial. Abstract presentado en American College of Cardiology Annual
Scientific Sessions 2004 7-10 March, New Orleans, Louisiana, Late breaking clinical trials disponible en la página web:
www.medscape.com/viewprogram/2987

Ezetimibe: Estudios clínicos de
morbimortalidad en marcha

SHARP 9000 Pacientes con insuficiencia renal crónica, pre-

diálisis o diálisis . Ezetimiba 10 mg + simvastatina 20 mg
versus placebo, 4 años. Acontecimientos vasculares severos
(IM no fatal o muerte cardíaca, ictus o revascularización)

ENHANCE 725 pacientes con Hipercolesterolemia Familiar

Heterocigota . Ezetimiba 10 mg + simvastatina 80 mg vs
simvastatina en monoterapia , durante 2 años atenuará el
proceso aterosclerótico, evaluado mediante la medición
ecográfica del grosor íntima-media (IMT) de la arteria carótida

SEAS 1400 pacientes con Estenosis Aórtica moderada, de

ezetimiba/simvastatina 10/40 mg vs placebo 4 años. Incidencia
de acontecimientos vasculares severos, progresión de la
estenosis aórtica, cirugía de recambio valvular
Kastelein JP et al for the ENHANCE Investigators. The ENHANCE Trial: [Abstract 1513]. Presentado en el XIIIth International Symposium
on Atherosclerosis (ISA), Kyoto, Japan, September 28 - October 2, 2003. http://www.congre.co.jp/isa/18. Baigent C, Landry M. Study of
Heart and Renal Protection (SHARP) Kidney International 2003;63:(Suppl 84):S207-S210. Tomado de Rossebo A, et al for the SEAS
Steering Committee. Design of the simvastatin and Ezetimibe in aortic stenosis (SEAS) Study. [Abstract & Póster #3P-0870]. Presentado
en el XIIIth International Symposium on Atherosclerosis (ISA), Kyoto, Japan, September 28 - October 2, 2003. http://www.congre.co.jp
/isa

Ezetimibe: Estudios clínicos de
morbimortalidad en marcha

• IMPROVE-IT
• 10.000 pacientes con SCA
• Ezetimiba/Simvastatina 10/40 mg o
Simvastatina 40 mg/día
• Criterio de valoración primario : compuesto de muerte,
IAM, reingreso por SCA o revascularización (>30 días)
• Seguimiento 2 años

Investigador Principal: Duke University; grupo TIMI


Volume 354:1253-1263 March 23, 2006 Number 12

Effect of ACAT Inhibition on the Progression of Coronary Atherosclerosis

Steven E. Nissen, ET AL for the ACAT Intravascular Atherosclerosis Treatment
Evaluation (ACTIVATE) Investigators
Editorial by Fazio, S.
ABSTRACT

Background The enzyme acyl–coenzyme A:cholesterol acyltransferase (ACAT) esterifies cholesterol in a variety
of tissues. In some animal models, ACAT inhibitors have antiatherosclerotic effects.

Methods We performed intravascular ultrasonography in 408 patients with angiographically documented
coronary disease. All patients received usual care for secondary prevention, including statins, if indicated.
Patients were randomly assigned to receive the ACAT inhibitor pactimibe (100 mg per day) or matching
placebo. Ultrasonography was repeated after 18 months to measure the progression of atherosclerosis.
Results The primary efficacy variable analyzing the progression of atherosclerosis — the change in percent
atheroma volume — was similar in the pactimibe and placebo groups (0.69 percent and 0.59 percent,
respectively; P=0.77). However, both secondary efficacy variables assessed by means of intravascular
ultrasonography showed unfavorable effects of pactimibe treatment. As compared with baseline values, the
normalized total atheroma volume showed significant regression in the placebo group (–5.6 mm3, P=0.001)
but not in the pactimibe group (–1.3 mm3, P=0.39; P=0.03 for the comparison between groups). The
atheroma volume in the most diseased 10-mm subsegment regressed by 3.2 mm3 in the placebo group, as
compared with a decrease of 1.3 mm3 in the pactimibe group (P=0.01). The combined incidence of adverse
cardiovascular outcomes was similar in the two groups (P=0.53).

Conclusions For patients with coronary disease, treatment with an ACAT inhibitor did not improve the primary
efficacy variable (percent atheroma volume) and adversely affected two major secondary efficacy measures
assessed by intravascular ultrasonography. ACAT inhibition is not an effective strategy for limiting
atherosclerosis and may promote atherogenesis. (ClinicalTrials.gov number, NCT00268515 [

Slide 69

Otros objetivosestilo título patrón
Clic para editar

•HDL
•Lp(a)

Slide 70

HDL y riesgo coronariotítulo patrón
Clic para editar estilo

• Por cada aumento de 1-mg de HDL-C, hay un 2% - 3% de
descenso de riesgo coronario
• Estatinas aumentan HDL-C 5% - 10%, Rosuvastatina
12%
• Estatinas disminuyen el riesgo fundamentalmente en
tercil inferior de HDL-C (AFCAPS/TexCAPS)
• VA-HIT (2531 hombres con CAD y HDL-C bajo , 32
mg/dL), gemfibrozil 1200 mg/day aumentó HDL-C by 6%
vs placebo, sin cambio LDL-C. A los 5 años los eventos
coronarios se redujeron un 34 % (P <0.05)

Slide 71

Elevar HDL estilo título patrón
Clic para editar

• Medidas generales
– Dieta/Obesidad/
ejercicio/tabaco/alcohol
• Estatinas, Fibratos,
Niacina(15-35%)
• Omega 3 (8%)

Slide 72

Elevación editar estilo título patrón
Clic para HDL: futuro

• Inhibidores CETP (cholesteryl ester transfer protein )

– JTT-705 (34%

– Torcetrapib (46-100%)

• ApoA-I-Milano recombinante (ETC-216)(regresión placa en
SCA)

• Niacin/simvastatina y estatina/ agonistas PPAR

• Apo A-I-mimetic peptides

• Nuevos agonistas PPAR ( dual PPAR-alpha-gamma, PPAR-
delta ; agonistas de de alta afinidad de receptores LXR,
RXR, y farnesoid X (FXR)

• ABCA1(ATP-binding cassette transporter 1 ), LCAT(lecithin-
cholesterol acyltransferase ), o SR-BI (hepatocyte
scavenger receptor class B ) “upregulators”. Slide 73

Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL
cholesterol. N Engl J Med. 2004 Apr 8;350(15):1491-4. Brousseau ME, Schaefer EJ,
ME
Wolfe ML, Bloedon LT, Digenio AG, Clark RW, Mancuso JP, Rader DJ.

Single-blind, placebo-controlled study to examine the effects of torcetrapib, a potent
inhibitor of CETP, on plasma lipoprotein levels in 19 subjects with low levels of HDL
cholesterol (<40 mg per deciliter [1.0 mmol per liter]), 9 of whom were also treated
with 20 mg of atorvastatin daily. All the subjects received placebo for four weeks and then
received 120 mg of torcetrapib daily for the following four weeks. Six of the subjects who did
not receive atorvastatin also participated in a third phase, in which they received 120 mg of
torcetrapib twice daily for four weeks. RESULTS: Treatment with 120 mg of torcetrapib
daily increased plasma concentrations of HDL cholesterol by 61 percent
(P<0.001) and 46 percent (P=0.001) in the atorvastatin and non-atorvastatin cohorts,
respectively, and treatment with 120 mg twice daily increased HDL
cholesterol by 106 % (P<0.001). Torcetrapib also reduced low-density lipoprotein
(LDL) cholesterol levels by 17 percent in the atorvastatin cohort (P=0.02). Finally, torcetrapib
significantly altered the distribution of cholesterol among HDL and LDL subclasses, resulting in
increases in the mean particle size of HDL and LDL in each cohort. CONCLUSIONS: In subjects
with low HDL cholesterol levels, CETP inhibition with torcetrapib markedly increased HDL
cholesterol levels and also decreased LDL cholesterol levels, both when administered as
monotherapy and when administered in combination with a statin

Lipoproteina (a)

Demostrada asociación con riesgo CV (si LDL alta, HCF,

cardiopatía isquémica familiar, cardiopatía isquémica sin
otros FR)
No útil para screening


Si está elevada hay que ser más exigentes con los

objetivos
Si está elevada , considerar Ac nicotínico como segunda

droga (puede reducirla 35%)
Poco modificable con otros fármacos


Danesh J. Circulation 2000; 102: 1082-1085
Bloc R. Curr Ath Rep 2005; 7:327-329

CONCLUSIONES

A pesar de la evidencia, no utilizamos todos
los medios a nuestro alcance para mejorar
el pronóstico de nuestros pacientes, a
nivel práctico somos poco ambiciosos en
nuestros objetivos y creemos más en la
mecánica que en la biología y más en el
tratamiento que en la prevención

Colesterol: ¿Que hay de nuevo viejo?

Recommandé

Recommandé

Contenu connexe

En vedette

En vedette (20)

Colesterol: ¿Que hay de nuevo viejo?