Épidémiologie analytique des AVC

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E. Touzé - Y. Bejot

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Épidémiologie analytique des AVC

  1. 1.     Epidémiologie analytique des accidents  vasculaires cérébraux    Emmanuel Touzé,1  Yannick Béjot.2    1  Service de Neurologie, Unité Neurovasculaire, INSERM U894, Hôpital Sainte‐Anne, Paris (ET)  2  Service de Neurologie et Registre Dijonnais des AVC, Hôpital Général, Dijon (YB)    Correspondance  Emmanuel Touzé  Service de Neurologie, Hôpital Sainte‐Anne  1 rue Cabanis, 75014 Paris, France  Tel: +33 1 45 65 86 34 (82 92)  Fax: +33 1 45 65 87 94  e.touze@ch-sainte-anne.fr        
  2. 2.     2 Introduction     L’épidémiologie analytique (ou étiologique) vise à identifier des facteurs de risque, c'est‐à‐ dire des facteurs associés à un risque accru de développer une maladie, et à donner une  interprétation causale des relations observées. Cette discipline est particulièrement importante car  une bonne compréhension des relations qui existent entre facteurs de risque et AVC peut aider à  identifier de véritables causes et permet  de définir et d’évaluer des stratégies de prévention. Il est  classique de séparer les facteurs de risque en facteurs modifiables, potentiellement modifiables, et  non modifiables, même si cette séparation est quelque peu subjective (tableau 1). Un facteur de  risque est considéré comme bien documenté lorsque l’association est prouvée par des études  épidémiologiques solides et lorsque des essais thérapeutiques randomisés montrent que la réduction  du facteur ou sa suppression diminue le risque d’AVC.1  Les effets des traitements sur la réduction du  risque d’AVC ne seront toutefois pas détaillés ici (voir chapitre Jean‐Louis Mas).    Certains paramètres physiologiques comme la pression artérielle (PA), le taux de cholestérol,  la glycémie, et le poids sont des variables continues. Comme nous le verrons, il existe une relation  continue entre le niveau de ces paramètres et le risque d’événement cérébrovasculaire. De plus, la  réduction relative de risque associée à une diminution du niveau de ces paramètres est souvent  indépendante du niveau initial, avec un bénéfice absolu d’autant plus important que le risque absolu  initial est élevé. Ceci signifie que, bien que permettant de définir des niveaux de risque différents, la  notion de seuil « pathologique » permettant de définir le facteur de risque est arbitraire pour ces  facteurs.2    La sténose carotide asymptomatique, la fibrillation auriculaire, et  la drépanocytose qui sont  non seulement des facteurs de risque, mais aussi des causes bien documentées. Ils sont traités dans  des chapitres séparés de même que la migraine et les états d’hypercoagulabilité.     
  3. 3.     3 Tableau 1 – Principaux facteurs de risque des accidents vasculaires cérébraux (inspiré de Golstein  et al.1 ).   Facteur de risque  Risque relatif ou Odds ratio  Réduction du risque sous  traitement spécifique  1 – Infarctus cérébral & accident ischémique transitoire    Facteurs non modifiables      Age  Doublement du risque par décade après 55 ans  ‐  Sexe masculin  Variable selon l’âge (voir texte)  ‐  Race noire  Environ 2.0  ‐  Antécédent familial d’AVC  1.8 3   ‐  Petit poids de naissance  ?  ‐  Facteurs génétiques  ?  ‐  Facteurs modifiables ou potentiellement modifiables    Pression artérielle  Doublement du risque pour chaque augmentation  de 20 mmHg de la PA systolique ou de 10 mmHg  de la PA diastolique 4   Oui  Lipides  Cholestérol total élevé  Voir texte  Oui   LDL élevé    HDL bas  1.5 à 2.5 5   Elévation de la Lipoprotéine (a)  1.2 6   Pas d’étude  Tabac  1.9 7   Arguments indirects  Diabète  1.8 à 6.0  Oui  Obésité  1.8 à 2.4  Pas d’étude  Syndrome métabolique  2.1 à 2.5 8   Pas d’étude  Sténose carotide asymptomatique   2.0  Oui  Fibrillation auriculaire  2.6 à 4.0 selon l’âge  Oui  Inactivité physique  1.3 9   Arguments indirects  Traitement hormonal substitutif  1.3 10   Oui  Contraception orale  2.1 à 4.0  ‐  Drépanocytose  200‐300  Oui  Alcool  1.7 11   ‐  Hyperhomocystéinémie  1.4 12   Incertain  Amphétamines – Cocaïne   Environ 5.0 13   ‐  Cannabis  1.8 13   ‐  Syndrome d’apnées du sommeil  2.0 à 3.0  Pas d’étude  Elévation de la LP‐PLA2  Environ 2  Pas d’étude  Elévation de la CRP  1.7 14   Pas d’étude  Chlamydia Pneumoniae  ?  Pas de bénéfice démontré  des antibiotiques Helicobacter Pylori  1.5 15   Maladie périodontique  2.9 16   Pas d’étude  2 – Hémorragie intracérébrale 17     Age  Doublement du risque par décade  ‐  Sexe masculin  4.6  ‐  Hypertension artérielle  3.7 avec relation dose‐effet  Oui  Alcool > 56 g/jour  3.4  ‐  Inactivité physique  1.4 9   Arguments indirects  Tabac  ?  Pas d’étude  Diabète  ?  Pas d’étude  Hypocholestérolémie  Voir texte  Pas d’étude  3 – Hémorragie sous‐archnoïdienne 18     Antécédent familial d’HSA  Environ 2.0  ‐  Tabac  2.2  Pas d’étude  Hypertension artérielle  2.5  Pas d’étude  Alcool  2.1  Pas d’étude 
  4. 4.     4 Notions fondamentales    L’épidémiologie est définie comme l’étude de la fréquence des maladies (épidémiologie  descriptive) et de ses déterminants (épidémiologie analytique ou étiologique). L’épidémiologie  analytique vise à rechercher des associations entre une exposition (facteur de risque) et une  maladie, et à en donner une interprétation causale. Pour bien interpréter les études  épidémiologiques, il est nécessaire de rappeler quelques notions fondamentales.    Définitions  Le risque (R) est un indice qui quantifie la probabilité de devenir malade durant une période  de temps (∆t). C’est un nombre compris entre 0 et 1. On peut facilement le calculer dans une  population où il n’y a pas de censure, c’est‐à‐dire si tous les sujets ont été suivis pendant toute la  période. Le risque est alors égal au nombre de nouveaux cas enregistrés divisé par le nombre de  sujets au début de la période. Si il y a des censures (par exemple des perdus de vue), le calcul du  risque doit faire intervenir le taux d’incidence (TI). Cependant, le taux d’incidence n’est pas égal au  risque, car il donne la variation du risque par unité de temps et peut donc être supérieur à 1. On  montre que R(∆t)=1‐exp(‐TI∆t), ce qui peut se simplifier en R(∆t)≈TI∆t, si TI est petit.  Un facteur de risque est une caractéristique individuelle qui permet de partager la  population en catégories présentant des valeurs distinctes du risque. Cela n’implique pas  nécessairement que le facteur est la cause de la maladie. L’étude de l’association entre une  exposition (ou facteur de risque) et une maladie est une des étapes majeures de la recherche des  facteurs étiologiques de cette maladie. Elle utilise des indicateurs et des tests statistiques. Les  principaux indicateurs utilisés pour mesurer une association entre une exposition et une maladie  sont l’excès de risque, le risque relatif, et le rapport de cotes (odds ratios en anglais) (Tableau 2). Le  risque relatif, qui exprime le facteur par lequel le risque de maladie est multiplié en présence de  l’exposition, est aisément compréhensible. L’interprétation d’un rapport de cotes est moins  immédiate. Cependant, lorsque la maladie est rare, les 2 indices sont proches. Le rapport de cotes a  l’avantage de pouvoir être estimé dans tous les types d’études (en particulier les études cas‐témoins)  et d’avoir de meilleures propriétés mathématiques qui lui permettent d’être utilisé dans des modèles  logistiques multivariés. Dans les études de cohorte, c’est souvent le Hazard Ratio (HR) qui est  calculé. Il s’agit d’une approximation du risque relatif, obtenu par un modèle de survie multivarié  (modèle de Cox).  Le risque relatif et le rapport de cotes mesurent la force du lien entre un facteur de risque et  la maladie au niveau individuel, mais n’indiquent pas l’importance du facteur de risque au niveau de  la population. La fraction de risque attribuable (RA) mesure la proportion des cas attribuable à 
  5. 5.     5 l’exposition étudiée. Cependant, la notion de cas « attribuables » n’a de sens que si l’exposition est  un agent causal de la maladie.  Cette fraction dépend à la fois de la valeur du risque relatif et de la  fréquence de l’exposition dans la population (Tableau 2).     Tableau 2 – Définition des indicateurs d’association entre une maladie et un facteur de risque.      Maladie        Oui  Non  Total  Exposition  Oui  a  b  a+b  Non  c  d  c+d    Total  a+c  b+d  a+b+c+d    Légende du tableau 2  Soit R1=a/(a+b), le risque de maladie chez les exposés au facteur de risque et R0=c/(c+d), le risque de  maladie chez les non‐exposés. On a alors:  • Excès de risque       ∆=R1‐R0  • Risque Relatif        RR= R1/R0  • Rapport de cotes, Odds Ratio  OR=[R1/(1‐R1)]/[R0/(1‐R0)]=ad/bc  On montre que lorsque la maladie est rare (R0 et R1 <<1), RR≈ad/bc=OR.   • Fraction de Risque Attribuable  RA=[PE/(RR‐1)]/[PE/(RR‐1)+1]  PE=fréquence de l’exposition dans la population générale    Les différents types d’études en épidémiologie étiologique    On distingue les études d’observation et les études expérimentales. Dans les expériences,  l’investigateur contrôle l’attribution aux sujets de l’enquête des facteurs qu’il étudie. La capacité à  montrer que les associations trouvées sont de nature causale est meilleure dans cette situation et est  d’autant plus importante qu’il y a tirage au sort et que la comparabilité des groupes a été maintenue  tout au long de l’étude. Les études d’observation sont toutefois les plus fréquemment rencontrées  en épidémiologie car l’exposition ne peut généralement pas dépendre de l’investigateur. On  distingue les études cas‐témoins, les études de cohorte et les études transversales. Elles ont des  avantages et des inconvénients propres (Tableau 3). 
  6. 6.     6 Tableau 3 – Les différents types d’études en épidémiologie analytique.  Type d’étude  Description  Avantages  Inconvénients  Cas‐témoins  • Comparaison de la  fréquence d’exposition à  un facteur de risque entre  des cas et des témoins   • L’exposition est le plus  souvent recherchée  rétrospectivement, sauf  dans les études cas‐ temoins nichées dans une  cohorte  • Rapidité  • Possibilité d’étudier  plusieurs expositions  • Adaptée aux maladies rares  • Adaptée aux maladies avec  un long délai d’apparition  depuis l’exposition  • Biais de mémorisation  (exposition)  • Biais de sélection (choix des  témoins)  • Peu adaptée pour les  expositions rares  • Pas d’estimation de la  fréquence de la maladie  • Risque relatif non calculable  Cohorte  • Comparaison de  l’incidence de la maladie  entre des sujets exposés  et des sujets non exposés  à un facteur de risque  • Nécessité de suivre les  personnes et d’attendre  la survenue des  événements  • Moindre risque de biais de  sélection  • Adaptée aux expositions  rares  • Fréquence de la maladie  calculable chez les exposés  et les non‐exposés   • Etude précise de la  chronologie Exposition‐ Maladie   • Possibilité d’étudier  plusieurs maladies  • Risque de perdus de vue  • Nécessité d’un échantillon  de grande taille  • Durée d’étude longue   • Peu adaptée aux maladies  rares  Transversale  • Analyse des relations  entre l’exposition à un  facteur de risque et la  maladie à un moment  donné  • Facilité de mise en œuvre  • Apporte des données  descriptives    • Relation temporelle entre  facteur étudié et maladie  difficile à établir  • Biais de sélection liés aux  sujets ayant quitté la  population avant le début de  l’étude    Critères de causalité    Dans les études épidémiologiques, on souhaite en général pouvoir donner une interprétation  causale aux associations observées entre exposition(s) et maladie. L’obstacle majeur pour atteindre  cet objectif est la présence éventuelle de facteurs de confusion, qui résultent de ce que les sujets  exposés diffèrent des non‐exposés par des facteurs autres que l’exposition elle même.  L’interprétation des résultats d’une étude épidémiologique comprend un jugement de signification  qui s’appuie sur l’analyse statistique et un jugement de causalité. Les méthodes statistiques ne  seront pas abordées ici. La question de la causalité intervient généralement après un résultat  statistiquement significatif et fait souvent appel à des résultats extérieurs à l’étude. Les principaux  critères de causalité sont les suivants:  ‐ Séquence dans le temps: l’exposition précède l’effet.  ‐ Force de l’association: plus la force de l’association est grande, moins l’association est  susceptible d’être expliquée par un phénomène de confusion. 
  7. 7.     7 ‐ Spécificité de la cause et de l’effet: le facteur étudié est présent chez tous les malades  (ou presque) et seulement chez eux, et que pour cette maladie.  ‐ Relation de type « dose‐effet » entre l’exposition et la fréquence de la maladie.  ‐ Prise en compte des facteurs de confusion et minimisation des biais de classement et de  sélection.     ‐ Constance de l’association et reproductibilité dans diverses situations.  ‐ Plausibilité biologique et cohérence avec les connaissances générales.  ‐ Parallélisme de distribution (dans l’espace et dans le temps) du facteur et de la maladie.   ‐ En cas d’expérience randomisée, la suppression du facteur de risque fait diminuer ou  disparaître le risque de maladie.    Facteurs de risque non modifiables des AVC    Bien que non modifiables, ces facteurs sont importants pour identifier les personnes à haut  risque d’AVC. L’âge est le facteur de risque non modifiable le plus puissant, puisqu’on estime que le  risque d’AVC double chaque décennie après 55 ans.1, 19  A la différence de ce qui est observé dans la  maladie coronaire, le sexe masculin n’est pas un facteur de risque majeur d’infarctus cérébral ou  d’AIT. Le taux d’incidence des infarctus cérébraux (IC) est un peu plus élevé chez l’homme dans les  tranches d’âge de moins de 75 ans, mais la tendance s’inverse ensuite.19  Cette tendance n’a toutefois  pas été observée partout (voir chapitre épidémiologie descriptive). De plus, puisque les femmes ont  une plus grande espérance de vie, le nombre absolu d’IC et d’AIT est plus important chez les femmes  que chez les hommes. Le sexe masculin est associé à un risque accru d’hémorragie cérébrale (HC),17   alors que l’hémorragie sous‐arachnoïdienne (HSA) est plus fréquente chez la femme.20  Les sujets de  race noire ont un risque accru d’AVC. Aux USA, le risque d’AVC est 2 fois plus élevé chez les sujets de  race noire avec une incidence ajustée sur l’âge de 6.6 pour 1000 chez les hommes de race noire, de  3.6 chez les hommes de race blanche, de 4.9 chez les femmes de race noire, et 2.3 chez les femmes  de race blanche. De même, les hispano‐américains ont 2 fois plus de risque d’IC ou d’HC que les non  hispaniques.1  Il est cependant souvent difficile de séparer le rôle des facteurs raciaux de celui des  facteurs socio‐économiques et culturels, qui peuvent être à l’origine de différences dans la  prévalence des facteurs de risque.21    Des études conduites notamment en Angleterre et au Pays de Galles ont observé une  corrélation entre un petit poids de naissance et un risque accru de mortalité par AVC à l’âge adulte,  suggérant qu’il pourrait y avoir des phénomènes de « programmation » du risque vasculaire pendant  la vie fœtale.22  Cependant, les rôles respectifs des facteurs génétiques et environnementaux restent  indéterminés et le caractère causal de l’association non prouvé.  
  8. 8.     8 Les facteurs familiaux pourraient en fait être classés en potentiellement modifiables. Un  antécédent familial paternel ou maternel d’AVC constitue un facteur de risque d’accident ischémique  cérébral , d’HC, ou d’HSA, multipliant par environ 2 le risque.3, 20, 23  Il existe des maladies  mendéliennes responsables de formes familiales d’AVC, mais ces maladies sont très rares et ne  permettent d’expliquer qu’une très faible partie des AVC. En l’absence de maladie génétique  familiale, l’association entre AVC et antécédent familial d’AVC pourrait être expliquée par l’hérédité  des facteurs de risque vasculaire (notamment hypertension artérielle, diabète, et fibrillation  auriculaire), ou d’une susceptibilité à développer un AVC en présence de ces facteurs; par des  facteurs environnementaux communs au sein d’une famille; et par des interactions entre facteurs  génétiques et environnementaux. Il pourrait par ailleurs exister des interactions complexes avec le  sexe. Il a ainsi été montré que les femmes ayant un IC ou un AIT avaient plus souvent un antécédent  maternel que paternel d’AVC, alors que chez les hommes, les antécédents maternels et paternels  avaient la même prévalence.24  Cette relation, difficilement attribuable à une transmission génétique  classique, pourrait être expliquée par des interactions complexes entre le sexe du probant et des  facteurs épigénétiques (modifications de l’expression des gènes qui ne résultent pas de modifications  de l’ADN) et/ou des facteurs non génétiques (environnement intra‐utérin ou exposition à des  facteurs environnementaux pendant la petite enfance).24    En dehors des rares maladies monogéniques, le rôle des facteurs génétiques est beaucoup  plus difficile à établir. Des généticiens ont fait l’hypothèse que l’AVC est un modèle de maladie  polygénique, dans lequel de nombreux gènes agiraient de façon synergique.25  Chacun de ses facteurs  génétiques n’aurait cependant qu’une influence faible individuellement. Ces facteurs génétiques  pourraient prédisposer aux facteurs de risque vasculaire, aux causes des AVC (athérosclérose,  cardiopathies…), à une susceptibilité à l’ischémie ou l’hémorragie, ou à la survenue d’un AVC en cas  d’exposition à un autre facteur de risque (interactions gène‐environnement) ou à un autre gène  (interaction gène‐gène). De très nombreuses études ont été conduites pour rechercher des  associations entre des polymorphismes génétiques et les AVC.26  Cependant, les relations mises en  évidence dans les études d’association étaient souvent faibles et surtout, les résultats ont rarement  pu  être répliqués dans des populations indépendantes. Il s’agit majoritairement d’études cas‐ témoins portant généralement sur de petits effectifs, et il existe de nombreux biais de publications  car les études négatives sont rarement publiées. De plus, de nombreuses études n’ont pas pris en  compte l’hétérogénéité des AVC. Les techniques modernes de criblage complet du génome n’ont  pas, pour l’instant,  permis de mieux identifier des polymorphismes associés de façon convaincante à  un risque accru d’AVC.25  Les différentes études dans les IC ont examiné les gènes des protéines  impliquées dans l’hémostase, le système rénine‐angiotensine, le métabolisme monoxyde d’azote, le 
  9. 9.     9 métabolisme de l’homocystéine, le métabolisme lipidique, et l’inflammation.26, 27  Dans les HC, des  études, peu nombreuses, ont montré une association avec des polymorphismes de gènes impliqués  dans l’hémostase et du gène de l’apoE.28  Les principaux gènes candidats incriminés dans la genèse  des anévrismes intracrâniens sont ceux impliqués dans les protéines de la matrice extracellulaire.20      Facteurs de risque modifiables ou potentiellement  modifiables   Pression artérielle  Il existe une relation continue entre le niveau de pression artérielle (PA) systolique ou  diastolique et le risque d’IC et d’HC.4, 29  Une méta‐analyse a montré que cette relation, qui existe dès  115/75 mmHg, est loglinéaire: chaque augmentation de la PA systolique de 20 mmHg ou de la PA  diastolique de 10 mmHg est associée à un doublement du risque d’AVC, quel que soit l’âge (figure  1).4  Or, chez un sujet non hypertendu à 55 ans, le risque de développer une HTA durant le reste de sa  vie (définie par une PA ≥ 140/90 mmHg) est d’environ 90%.29  C’est dire que la fraction de risque  d’AVC attribuable à une PA élevée est très importante. Le Joint National Committee on Prevention,  Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood pressure a ainsi redéfini les différents stades  d’HTA, avec une PA normale < 120/80 mmHg (tableau 4). En plus de l’élévation, la variabilité de la  PA, en particulier nocturne, pourrait aussi constituer un facteur de risque indépendant d’AVC.  Cependant, les mécanismes de cette association restent mal compris et la causalité de la relation non  démontrée.29  Il existe aussi une association entre PA élevée et risque d’HSA, l’hypertension artérielle  multipliant le risque par 3 environ, dans les études cas‐témoins, comme dans les études de cohorte.18   Le bénéfice d’abaisser la PA sur le risque d’IC ou d’HC a été très largement démontré, aussi bien en  prévention primaire qu’en prévention secondaire.              
  10. 10.     10 Figure 1 – Mortalité (en échelle logarithmique) par AVC dans chaque décennie d’âge en fonction de  la PA systolique (A) ou diastolique (B) usuelle.  (Lancet, 2002;360:1903–1913).         Tableau 4 – Classification des niveaux de pression artérielle (JNC7).29   PA Systolique/Diastolique (mmHg)  Stade  <120/80  Normal  120‐139/80‐89  Préhypertension  ≥140/90  Hypertension  140‐159/90‐99  Stade 1  ≥160/100  Stade 2    Lipides  Alors qu’il existe une relation très claire, continue, et indépendante de l’âge entre élévation  du cholestérol et risque d’infarctus du myocarde, les relations entre cholestérol et AVC sont  complexes et encore incomplètement comprises. Il existe en effet une contradiction apparente entre  les résultats des études épidémiologiques et ceux des essais thérapeutiques sur les statines.30, 31    Une méta‐analyse conduite sur données individuelles de 61 études épidémiologiques  (environ 90000 sujets) a montré qu’il existait une association entre cholestérol élevé et risque de  mort par AVC.31  Cependant, cette relation est faible et présente uniquement pour les IC et chez des  sujets d’âge moyen (40‐69 ans). Il existe une relation inverse avec le risque d’HC (figure 2). Cette  approche présente toutefois plusieurs limites. Tout d’abord, ces études ont considéré uniquement  les AVC mortels, ce qui a entraîné une surreprésentation des HC (majoritaires dans les quelques  études où ce renseignement était disponible). De plus, même si l’on considère uniquement les IC, il  est possible que les IC mortels soient moins fortement associés au cholestérol, en raison de causes  particulières. Enfin, l’hétérogénéité étiologique des IC n’a été prise en compte dans aucune de ces  études. D’autres études, dont les données individuelles n’ont pas été incluses dans la méta‐analyse  sus‐citée, étayent la relation entre cholestérol et IC.30, 32  Par exemple, l’étude Multiple Risk Factor 
  11. 11.     Interven cholesté femmes  associati artères,  différent du taux d le niveau une rédu relation  L d’IC ont  riche en  et risque triglycér contradi métabol une mét   Figure 2  A – Relatio en échelle B – Relatio et cholesté cholestéro   ntion Trial (M érol et IC mo < 55 ans con ion semble p mais peu d’é tes populatio de cholestér u initial du LD uction relativ entre choles Les quelques pour l’instan protéines, e e d’IC,5  qui p ides comme ctoires.1  En f ique. Une re ta‐analyse.18   – Mortalité  on entre AVC et e logarithmique on entre AVC (s érol. Les résulta ol.      MRFIT), condu rtel et une re nforte égalem plus forte da études ont e ons à risque  rol (LDL en pa DL cholestér ve du risque  stérol et IC.  s études con nt montré de en particulier ourrait être   facteur de r fait, l’hypert elation invers par AVC en  t cholestérol da e.   séparé en infarc ats sont présen uite chez des elation inver ment la relat ns les accide examiné cette d’événemen articulier) ét ol, une dimin d’IC de 19% sacrées spéc es résultats c r l’ApoA1. Il e plus forte da risque d’IC es triglycéridém se entre hyp fonction du ans différentes  ctus cérébral, h ntés en réductio s hommes, a rse avec les H tion entre ch ents liés à l’at e question. E nts vasculaire tait associé à nution de 1 m .34  Tous ces  cifiquement  contradictoir existe une re ans les accide st incertain c mie s’intègre  ercholestéro  taux de cho classes d’âge. L hémorragie intr on relative de r a montré une HC mortelles holestérol et  théroscléros Enfin, les ess es ont clairem à une réducti mmol/L du L arguments s aux relation res.1  Le HDL c elation invers ents liés à l’a car les étude très souvent olémie et risq olestérol usu Les risques rela a‐cérébrale, hé isque pour un a e association s.32  Une étud infarctus cé se ou dans la sais thérapeu ment montr ion du risque LDL cholestér sont donc bie s entre LDL c cholestérol e se entre taux athéroscléro es montrent d t dans le cad que d’HSA a  uel. (Lancet, 20 atifs (hazard rat émorragie méni abaissement de   n entre éléva de conduite c rébral.33  Cet a maladie des utiques mené é qu’un abai e d’IC. Quel q rol est assoc en en faveur  cholestérol e est une fract x de HDL cho se. Le rôle d des résultats dre d’un synd été suggéré 007;370:1829–1 tios ici) sont rep ingée et AVC no e 1 mmol/L du t 11 tion du  chez des  te  s petites  és dans  issement  que soit  iée à  d’une  et risque  tion très  olestérol  es  s  drome  e par  839). présentés  on classé)  taux de 
  12. 12.     12 La lipoprotéine a [Lp(a)] est un complexe lipide‐protéine qui ressemble aux particules LDL.  Elle aurait une action pro‐athérogène, en favorisant le dépôt du cholestérol dans la paroi artérielle,  et prothrombotique, en raison d’une homologie de séquence avec le plasminogène.35  Les  importantes variations inter‐individuelles de la concentration de Lp(a) sont expliquées par des  polymorphismes dans le gène de l’apoprotéine (a). Alors qu’il existe une association assez forte entre  taux élevé de Lp(a) et maladie coronaire,36  la relation avec les accidents ischémiques cérébraux  semble plus faible (RR=1.22 ; IC95%: 1.04‐1.43) et surtout démontrée dans des études cas‐témoins.6   Le taux de Lp(a) peut être réduit d’environ 25% par l’acide nicotinique, mais il n’y pas d’étude  randomisée ayant démontré une réduction du risque par ce traitement.1    L’enzyme « lipoprotein‐associated phospholipase A2 » (Lp‐PLA2), sécrétée par les  macrophages, est liée au LDL circulant. Elle semble impliquée dans l’oxydation des particules LDL et  un taux élevé de Lp‐PLA2 pourrait être un marqueur de l’instabilité des plaques d’athérosclérose. Une  association entre taux élevé de Lp‐PLA2 et événement coronaire a été observée dans plusieurs  cohortes.37  Dans l’ensemble, les quelques études consacrées aux IC montrent une association entre  un taux élevé de Lp‐PLA2 et IC. Chez les femmes, une étude a suggéré que cette association ne serait  présente qu’en l’absence de THS.38  Le gemfibrozil diminue légèrement le taux de Lp‐PLA2, mais l’effet  de ce traitement sur le risque cérébrovasculaire est inconnu.      Diabète et hyperglycémie  Plusieurs études épidémiologiques montrent que la prévalence mondiale du diabète  augmente. Ainsi, on estime que la prévalence du diabète dans le monde sera de 6,3% en 2025 contre  5,1% en 2003 et celle de l’intolérance au glucose de 9,0% contre 8,2%. Le diabète de type 2 est un  facteur de risque bien établi d’IC, multipliant le risque par un facteur allant de 1.8 à 6.0 selon les  études.39  La relation entre diabète et IC semble plus forte chez la femme que chez l’homme, sans que  cette différence soit clairement expliquée.39  Chez les patients diabétiques (type I ou II), il existe une  relation loglinéaire entre le niveau d’hémoglobine glyquée (HBA1c) et le risque d’IC.40  Le risque d’IC  semble aussi augmenté chez sujets ayant une hyperglycémie sans diabète avéré. Dans l’étude ARIC  (Atherosclerosis Risk in Communities), il a été observé une relation continue entre le taux d’HBA1c et  le risque d’IC que le sujet soit diabétique ou non (Figure 3).40    Bien que le bénéfice du bon contrôle glycémique chez les patients diabétiques sur la  réduction du risque d’événements macrovasculaires a été longtemps discuté, une méta‐analyse a  montré que ce bénéfice existait, en particulier chez les diabétiques de type I.41  
  13. 13.     13 Figure 3 – Risque relatif (ajusté) et IC à 95% d’infarctus cérébral par tertile d’HBA1c chez des sujets  non diabétiques (triangles) ou diabétiques (carrés). (Lancet Neurol 2005;4:821‐26).  Le groupe de référence (risque relatif=1) correspond aux sujets non diabétiques dans le plus bas  tertile d’HBA1c (4.4%).    Tabac    Une méta‐analyse de 32 études a montré que les fumeurs avaient un risque d’IC multiplié par  environ 2 (RR=1,9; IC95%: 1,7‐2,2).7  Il s’agit aussi d’un facteur de risque bien documenté  d’athérosclérose. Il existe en outre une relation dose‐effet entre consommation de tabac et risque  d’IC.42  Cependant, la relation entre tabac et maladies vasculaires n’est probablement pas  complètement linéaire. Il semble que le risque vasculaire augmente très vite pour des petites  expositions.43  En effet, plusieurs études ont montré que le tabagisme passif est un facteur de risque  d’IC, avec un risque relatif de l’ordre de 2.1  Ces observations sont en accord avec des données  biologiques qui montrent que de faibles expositions au tabac sont susceptibles d’activer l’agrégation  plaquettaire et de provoquer des modifications hémodynamiques aiguës. Ainsi, le tabac augmente le  risque d’IC probablement à court terme par des effets prothrombotiques et à plus long terme en  favorisant le développement de l’athérosclérose. Une interaction (ou effet synergique) entre tabac et  contraception hormonale a été observée. Dans une étude cas‐témoins multicentrique conduite chez  des femmes, l’augmentation de risque d’IC associée à la consommation conjointe de tabac et d’une  contraception était plus élevée que ce qu’on aurait attendu par une simple multiplication des odds  ratios (OR=7,2 ; IC95%: 3,2‐16,1) ; l’odds ratio associé au tabac seul étant de 1,3 (0,7‐2,1) et celui  associé à la contraception seule de 2,1 (1,0‐4,5).44  Après arrêt du tabac, le risque d’IC semble  diminuer vite. Certaines études ont montré que le risque rejoignait celui des non‐fumeurs dans les 5  années qui suivent l’arrêt, mais d’autres suggèrent que ce risque restait modérément plus élevé que  celui des non‐fumeurs.1   
  14. 14.     14 Une relation entre tabagisme et HC a été inconstamment observée et était de faible  amplitude lorsqu’elle était présente. Une méta‐analyse a également montré des résultats  discordants avec un RR allant de 1.06 (0.89‐1.26) à 1.36 (1.07‐1.73).17  Il a été suggéré que les  discordances entre les études pourraient venir de la méthode de mesure du tabagisme, avec une  relation plus constante dans les études qui ont quantifié le nombre de paquets‐années.45  Si une  association entre tabagisme et HC existe, elle est donc probablement faible.       Le tabagisme est aussi un facteur de risque majeur d’HSA, multipliant le risque par 2 à 3, avec  une relation dose‐effet.7, 18  Il constitue ainsi le principal facteur de risque modifiable de cette  maladie.     Alcool    Une méta‐analyse de 35 études observationnelles a montré qu’une consommation régulière  d’alcool >60 g/J est associé a un risque accru d’IC (RR=1.7 ; IC95%: 1.3‐2.2) et d’AVC hémorragique  (incluant ici HC et HSA) (RR=2.2 ; IC95%: 1.5‐3.2) par rapport à des sujets abstinents.11  Il existe une  relation dose‐effet pour des consommations élevées, notamment pour les HC.17  Comme dans la  maladie coronaire, une consommation régulière modérée d’alcool (12‐24 g/J) est associée à une  diminution du risque d’IC (RR=0,7 ; IC95%: 0,6‐0,9).11  La relation en J entre alcool et IC semble  indépendante du type d’alcool, même si l’effet protecteur d’une consommation modérée semble  moindre avec la bière.46  Cette relation a une certaine plausibilité biologique car l’alcool à petites  doses diminue l’agrégation plaquettaire, augmente le taux  de HDL cholestérol, et diminue le taux de  fibrinogène plasmatique. Il n’existe cependant pas d’étude d’intervention démontrant cette relation  et une consommation modérée d’alcool n’est pas associée à une diminution du risque d’HC.      Obésité    L’obésité est classiquement définie par index de masse corporel (IMC) (poids divisé par la  taille au carré) ≥ 30 kg/m2  et le surpoids par un IMC compris entre 25 et 29,9 kg/m2 . L’obésité  abdominale est mesurée par le rapport tour de taille (ou périmètre abdominal) sur tour de hanches  ou par le tour de taille seul. L’obésité abdominale est définie par un tour de taille > 102 cm chez les  hommes et > 88 cm chez les femmes. La prévalence de l’obésité (quelle que soit la définition) ne  cesse d’augmenter dans les pays développés.1  Aux Etats‐Unis, elle est passée de 12% en 1991 à  19,8% en 2000 et 20,9% en 2001, affectant particulièrement les populations noires et hispaniques.  Les obèses ont une pression artérielle, un cholestérol plasmatique, un taux de triglycérides, une 
  15. 15.     15 glycémie, et un hématocrite plus élevés que les sujets non obèses,47  ce qui peut rendre difficile  l’interprétation des études si les analyses n’ont pas été ajustées sur ces facteurs.     Dans l’ensemble, les études montrent une association entre obésité et IC chez l’homme et  chez la femme.48, 49  La majorité des études suggère que le risque d’IC augmente de façon continue  avec l’IMC. Dans une étude Coréenne ayant porté sur 234863 sujets, le risque d’IC augmentait de  façon linéaire avec l’IMC  (RR=1,06 ; IC95%: 1,04‐1,07 pour 1 kg/m2 ).50  Les données sur la relation  entre obésité abdominale et IC sont plus limitées. Des études ont suggéré que le tour de taille  pourrait être un facteur de risque plus puissant que l’IMC.1  Cependant, une étude finlandaise a  suggéré que cette relation ne serait présente que chez l’homme.48  A ce jour, il n’existe pas d’étude  d’intervention ayant évalué le bénéfice d’une perte de poids sur le risque d’IC. Cependant, il est  clairement montré qu’une diminution de poids est associée à une réduction de la PA.1     Une relation entre poids et HC a été inconstamment observée. Cependant, cette relation ne  semble pas linéaire, les sujets très maigres ayant aussi un risque accru d’HC, suggérant une relation  en J.48, 50      Syndrome métabolique    Le syndrome métabolique est une entité clinique et biologique définie par l’association de  plusieurs facteurs de risque: obésité abdominale, dyslipidémie, insulino‐résistance et hypertension  artérielle. Ces paramètres sont influencés à des degrés divers par des facteurs environnementaux,  comme l’alimentation et l’activité physique, et des facteurs génétiques qui en favorisent l’expression  clinique. L’insulino‐résistance et l’obésité abdominale sont vraisemblablement au centre du  processus physiopathologique, mais la cause de ce syndrome reste inconnue. Il existe actuellement  plusieurs définitions du syndrome métabolique, les principales étant celle de l’OMS, celle de l’Institut  National de Recherche en Santé Américain (NCEP), et celle de la Fédération Internationale du  Diabète (IDF) (tableau 5).51, 52  Le syndrome métabolique est un facteur de risque de diabète de type 2  et d’événements cardiovasculaires, incluant les IC. Cependant, la question reste ouverte de savoir si  le syndrome métabolique est authentiquement un syndrome, justifiant le regroupement de ces  différents facteurs de risque dans une même entité, ou si le syndrome métabolique n’est finalement  qu’une appellation qui n’apporte rien à la liste des différents facteurs de risque le constituant.53, 54  De  plus, l’existence de multiples définitions dont le rationnel n’est pas toujours clair et les résultats de  plusieurs études montrant le faible apport du syndrome dans la prédiction du risque cardiovasculaire  par rapport au score de Framingham ont remis en cause l’intérêt de ce syndrome.53  Enfin, on ne sait 
  16. 16.     16 pas si toutes les composantes du syndrome métabolique contribuent également à la prédiction du  risque.   Tableau 5 – Principales définitions du syndrome métabolique    ATP III 55   ≥ 3 critères  OMS 8   Critère glycémie et ≥ 2 critères  (a à d)  IDF 51   Périmètre abdominal augmenté  et ≥ 2 critères (a à d)  Obésité (périmètre  abdominal)  > 102 cm (hommes)  > 88 cm (femmes)  a) Rapport taille/hanches >  0.90 (hommes), > 0.85  (femmes)  Voir*  Pression artérielle  (PA)  S=systolique  D=diastolique  ≥ 135/85 mmHg   Ou traitement  antihypertenseur  b) ≥ 140/90 mmHg     a) PA élevée (au moins un)  ‐ PAS ≥ 130 mmHg  ‐ PAD ≥ 85 mmHg  ‐ Traitement antihypertenseur  Triglycérides (TG)  ≥ 150 mg/dL (1.7 mmol/L)  c)   TG ≥ 150 mg/dL (1.7 mmol/L)  b) TG > 150 mg/dL (1.7 mmol/L)  Ou traitement spécifique  Cholestérol  HDL < 1.0 mmol/L (hommes)  HDL < 1.3 mmol/L (femmes)  ou  HDL < 0.9 mmol/L (hommes)  HDL < 1.0 mmol/L (femmes)  c) HDL < 40 mg/dL (1.03  mmol/L) chez l’homme      HDL < 50 mg/dL (1.29  mmol/l) chez la femme  Glycémie  Glycémie à jeun ≥ 6.1 mmol/L  Diabète   ou intolérance au glucose  ou glycémie à jeun anormale  d) Au moins un:  ‐ Glycémie à jeun ≥ 100 mg/dL  (5.6 mmol/l)  ‐ Diabète de type 2  Autres    d) albuminurie > 20 µg/min ou  rapport albumine/crétaninine ≥  30 mg/g    *Périmètre abdominal à utiliser en fonction de l’origine ethnique dans la définition IDF    Hommes  Femmes  Caucasiens  ≥ 94 cm  ≥ 80 cm  Asie du Sud/Chine  ≥ 90 cm  ≥ 80 cm  Japon  ≥ 85 cm  ≥ 90 cm  Amérique centrale/sud  Utiliser les valeurs Asie du Sud en attendant des données spécifiques  Afrique sub‐saharienne et bassin méditerranéen  Utiliser les valeurs Europe en attendant des données spécifiques    Ménopause et traitement hormonal substitutif    L’incidence des maladies vasculaires est plus faible chez la femme non ménopausée que chez  l’homme, mais elle augmente rapidement avec l’âge après la ménopause. L’hypo‐estrogénémie  survenant à la ménopause est associée à une hausse du cholestérol total, du LDL cholestérol et des  triglycérides, et à une baisse du HDL cholestérol. En revanche, la ménopause semble avoir peu d’effet  sur les autres facteurs de risque vasculaire. La majorité des études observationnelles a conclu à un  effet cardiaque protecteur des estrogènes (réduction de 25 à 50% la morbi‐mortalité coronaire), non  modifié par la prise de progestatifs.56, 57  Cependant, les effets du traitement hormonal substitutif  (THS) sur le risque d’AVC étaient beaucoup plus discordants, certaines études montrant un effet  protecteur, d’autres pas d’effet ou une augmentation de risque. Les nombreuses limitations 
  17. 17.     17 méthodologiques de ces études (absence de prise en compte de l’hétérogénéité des AVC, différences  dans la définition de l’exposition, absence de prise en compte des facteurs de confusion…) incitaient  toutefois à la prudence dans l’interprétation des résultats. Les études spécifiquement dédiées aux IC  avaient aussi montré des résultats discordants, avec 2 études de grande envergure (Framingham et la  Nurses’ Health Study) ayant montré que le THS augmentait le risque d’IC.     Les grands essais randomisés récents ont complètement remis en cause l’hypothèse que le  THS pourrait avoir un effet protecteur. Ils ont unanimement montré que THS augmentait le risque de  premier IC ou de récidive d’IC.57  Une méta‐analyse de 16 études randomisées montre que le THS  augmente de 29% (IC95% : 6 ‐56) le risque d’IC, alors que le risque d’AVC hémorragique et d’AIT n’est  pas modifié.10  Le THS serait aussi plus fortement associé aux accidents sévères.10  Dans l’étude WHI,  alors que le risque d’événements coronaires était plus élevé dans la première année de traitement  par THS, le risque d’IC n’apparaissait qu’après la première année.58  Cette étude a aussi montré que  l’augmentation de risque était indépendante de l’âge, des autres facteurs de risque vasculaire, des  traitements, de l’utilisation de progestatifs, et n’était pas expliqué par l’élévation de la PA observée  dans le groupe traité. Le THS estroprogestatif ou par estrogènes seuls est donc associé à un risque  accru d’IC. Ceci incite à ne pas prescrire de THS et à l’arrêter chez les femmes à haut risque  vasculaire.   Une relation inverse entre THS et HSA a été observée dans les études cas‐témoins.18      Alimentation     Il existe maintenant un bon nombre d’études observationnelles montrant que le risque  d’AVC est influencé par des facteurs alimentaires.59  La majorité des études prospectives montre  qu’une consommation importante de fruits et de légumes est associée une diminution du risque d’IC,  avec une relation dose‐effet. Dans l’analyse combinée de la Nurses’ Health Study et de la Health  Professionals’ Follow‐up Study, la consommation d’une part supplémentaire de fruit et de légume  par jour était associée à une diminution relative du risque d’IC de 3 à 5%.59  L’effet protecteur  semblait plus important pour les agrumes, les jus de fruits et les légumes crucifères ou verts. Les  quelques études qui ont examiné l’effet des fruits et légumes sur le risque HC ont montré des  résultats semblables à ceux observés pour les IC.59  Un régime riche en fruits et légumes et pauvre en  graisses, notamment saturées diminue la PA.1  Une consommation régulière de poisson (≥1 fois par  mois) est associée à une réduction de 40 à 50% du risque d’IC chez les hommes,60  et chez la femme.61   La relation avec les HC est incertaine.   
  18. 18.     18 Plusieurs études de cohorte ont montré une relation entre risque d’AVC et consommation  élevée de sodium ou consommation faible de potassium.62, 63  Il a aussi été observé une association  entre consommation de magnésium (notamment contenu dans les céréales complètes) et diminution  du risque d’IC chez les hommes.64  Cependant, ces études présentent des limites en raison des  difficultés de mesure de la consommation d’électrolytes. Les effets de la consommation de sodium,  de potassium, ou de magnésium semblent être, au moins en partie, expliqués par des effets sur la  pression artérielle. Il reste à démontrer que le risque d’IC peut être modifié par une modification de  la consommation de ces électrolytes.1  Il faut aussi souligner que les facteurs alimentaires sont  souvent très liés à d’autres éléments du style de vie, et qu’il est parfois difficile d’individualiser les  effets propres de ces différentes composantes du style de vie.      Activité physique    Une méta‐analyse de 31 études observationnelles a montré qu’une activité physique  régulière (dans un cadre professionnel ou de loisir) était associée à une réduction du risque d’IC  (RR=0,78 ; IC95%: 0,71‐0,85) et d’HC (RR=0,74 ; IC95%: 0,57‐0,96).9  Une relation dose‐effet est  généralement observée dans les études.9  Les effets bénéfiques d’une activité physique régulière  pourraient être notamment expliqués par une réduction de la PA, une perte de poids, et une  amélioration de la régulation de la glycémie.     Contraception orale    Les relations entre contraception orale et IC ont été largement étudiées.65  Deux méta‐ analyses ont montré que la contraception orale était associée à un risque accru d’IC.65  L’association  existe quelle que soit la génération de pilule et le dosage en estrogènes même si elle est plus faible  avec les pilules microdosées (< 50 µg d’estrogènes) (tableau 6). Cependant, compte tenu de la très  faible incidence de la maladie dans la tranche d’âge des femmes qui utilisent les contraceptifs oraux,  le risque attribuable aux contraceptifs et l’excès de risque absolu sont très faibles. L’absence de  différence entre les générations de pilules et les doses d’estrogènes a été aussi observée dans une  étude publiée après ces méta‐analyses.66  La force de l’association semble augmenter avec l’âge de la  femme, en présence d’un autre facteur de risque vasculaire, ou d’une anomalie congénitale d’une  protéine de la coagulation.44, 66  Les mécanismes d’action possibles des estrogènes sont une  augmentation de l’inflammation systémique (élévation du taux de CRP par exemple), des troubles de  la vasoréactivité, et une hypercoagulabilité.65  
  19. 19.     19 Tableau 6 – Association entre contraception orale et IC (RR et intervalle de confiance à 95%),  d’après la méta‐analyse de Gillum et al.67   Génération de pilule  Estrogènes<50 µg  Estrogènes≥50 µg  Première  2.19 (1.13‐4.27)  3.95 (2.42‐6.45)  Deuxième  2.90 (2.24‐3.76)  3.63 (2.30‐5.74)  Troisième  2.25 (0.82‐6.15)  Pas de données      L’influence des contraceptifs oraux sur le risque d’accident hémorragique est mal connue. Un  faible excès de risque d’HC n’a pas formellement été exclu dans une conduite sur une base de  données anglaise.68  Une méta‐analyse de 11 études a montré une association faible entre  contraception orale et HSA,69  mais ce résultat n’a pas été confirmé dans une méta‐analyse  ultérieure.18      Hyperhomocystéinémie    L’homocystéine est un acide aminé issu du métabolisme de la méthionine.  L’hyperhomocystéinémie est définie par un taux supérieur au 95e  percentile de celui observé dans la  population générale (>15 µmol/l). Les causes d’augmentation de l’homocystéine plasmatique sont  nombreuses: mutation d’une enzyme impliquée dans le métabolisme de l’homocystéine (notamment  la méthyltétrahydrofolate réductase – MTHFR – et la cystathionine β‐synthétase – CβS), insuffisance  rénale, déficits vitaminiques (notamment B12, folates, B6), âge, et certains médicaments  (méthotrexate, anti‐épileptiques, fibrates).70  Il existe de nombreux arguments en faveur d’une  association entre hyperhomocystéinémie et IC. Les personnes ayant une mutation homozygote de la  CβS (responsable d’une élévation importante de l’homocystéine plasmatique et d’une  homocystinurie) ont un risque très élevé d’événement vasculaire avant l’âge de 30 ans.70  Les études  épidémiologiques ont montré une relation dose‐dépendante entre le risque d’IC et le taux  d’homocystéine plasmatique (OR=1.42 ; IC95%, 1.21‐1.66) ou la présence d’une mutation  homozygote TT (la plus fréquente) du gène de la MTHFR (OR=1.26 ; IC95%, 1.14‐1.40),12, 71  alors qu’il  n’existe pas de relation avec les événements coronaires. En outre, cette relation est plausible sur le  plan biologique, car l’homocystéine entraîne une dysfonction endothéliale, une prolifération des  cellules musculaires lisses, une augmentation du stress oxydatif et a un effet prothrombotique. Enfin,  une méta‐analyse de 8 essais randomisés, ayant porté sur des patients ayant eu un événement  coronaire ou cérébrovasculaire, ou ayant une insuffisance rénale sévère, a montré qu’une  supplémentation en folates était associée à une réduction de 18% (IC95%, 0‐32%) du risque d’IC.72   Cette réduction était plus importante lorsque le traitement était administré au moins 36 mois 
  20. 20.     20 (réduction de risque, 29%) et lorsqu’une diminution du taux d’homocystéine d’au moins 20% était  observée (réduction de risque, 23%), suggérant une possible relation dose‐effet.72  La réduction était  plus faible dans les études menées dans les pays où les céréales sont supplémentées en acides  foliques. Cependant, les intervalles de confiance des réductions de risque observées dans cette  méta‐analyse étaient larges et ce résultat contraste avec l’absence d’effet des folates sur le risque  d’événement coronaire.73  D’autres essais sont en cours.     Syndrome d’apnées obstructive du sommeil    Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAS) est défini sur une polysomnographie  par un index d’apnées‐hypopnées nocturnes augmenté et une somnolence diurne.74  Les relations  entre SAS et AVC restent controversées, notamment parce que les 2 affections surviennent sur le  même terrain, et qu’il est donc difficile de bien prendre en compte tous les facteurs de confusion  dans les analyses. Il existe une association entre SAS et élévation de la PA nocturne et diurne, avec  une relation plus forte chez les sujets présentant les index d’apnées les plus élevés. La causalité de la  relation entre SAS et HTA est attestée par la réduction de PA observée sous ventilation nocturne en  pression positive. Une association entre ronflement (défini par l’interrogatoire) et AVC a été  observée dans plusieurs études cas‐témoins ou de cohorte. Bien que peu nombreuses et plus  récentes, les études de cohorte ayant recherché le SAS par une polysomnographie ont toutes mis en  évidence une association (risque relatif entre 2 et 3) entre SAS et IC/AIT ou de décès, IDM et IC/AIT  combinés.75, 76  Les mécanismes physiopathologiques par lesquels le SAS pourrait augmenter le risque  d’IC/AIT sont probablement multiples et restent mal connus. En plus d’une élévation de la PA, le SAS  aurait des effets délétères sur l’hémodynamique et l’oxygénation cérébrale favoriserait la survenue  de troubles du rythme cardiaque, l’athérogenèse et la thrombose.74  La ventilation nocturne en  pression positive améliore l’index d’apnées, l’hypoxémie nocturne, la somnolence diurne, la qualité  de vie, et entraîne une réduction de la PA. Mais, il n’existe pas d’étude randomisée ayant évalué le  bénéfice de ce traitement sur le risque vasculaire.    Inflammation    Il existe de nombreux arguments biologiques et épidémiologiques montrant que les  processus inflammatoires jouent un rôle majeur dans le développement de l’athérosclérose et dans  la survenue de ses manifestations cliniques.1  Chaque étape du processus physiopathologique de  l’athérosclérose peut être considérée comme une réaction inflammatoire à une agression de la paroi 
  21. 21.     21 vasculaire. L’inflammation favoriserait aussi la survenue des complications athérothrombotiques  aiguës de l’athérosclérose. En effet, d’une part, les cellules de l’inflammation produisent des  molécules protéolytiques (en particulier les métalloprotéinases) dégradant la chape fibreuse qui,  devenant fine, est susceptible de se rompre. D’autre part, les macrophages produisent aussi des  facteurs procoagulants favorisant la thrombose.     Les relations entre protéine C‐réactive (CRP) et athérothrombose restent encore mal  comprises. Il existe une association entre élévation du taux de CRP et risque d’événement coronaire  ou cérébrovasculaire.77  Cependant, on ne sait pas si l’élévation de la CRP est un facteur de risque  d’athérosclérose ou simplement un marqueur d’une activité inflammatoire plus importante de la  maladie athérosclérose. De plus, les seuils de CRP associés à un risque accru d’événement  au cours  de la maladie coronaire ne sont peut être pas applicables à l’accident ischémique cérébral. Il est donc  impossible actuellement d’identifier les personnes à risque d’accident ischémique cérébral sur la  base du taux de CRP. Enfin, bien que les statines diminuent le taux de CRP, il n’est pas démontré que  cet effet est indépendant d’un effet sur la maladie athéroscléreuse elle‐même et que cette  diminution est associée à une réduction du risque d’événement vasculaire. Ainsi, l’utilité de mesurer  la CRP pour estimer le risque d’accident ischémique cérébral reste à démontrer.77      L’élévation du fibrinogène plasmatique est un facteur de risque indépendant d’IC avec une  relation dose‐effet mais qui semble s’atténuer avec l’âge.78  Cependant, la causalité de la relation  reste non démontrée.     D’autres marqueurs de l’inflammation (system CD40/CD40 ligand, interleukines), des  molécules d’adhésion cellulaire, (P‐selectine, ICAM‐1, CD40L) et des métalloprotéinases (gelatenases,  stromelysine) ont été récemment identifiés comme de possibles nouveaux facteurs de risque  d’accident ischémique cérébral, en particulier lié à l’athérosclérose. Mais, les relations entre ces  facteurs et les facteurs de risque traditionnels, ainsi que les mécanismes physiopathologiques sous‐ jacents restent à mieux préciser.1      Infections chroniques    L’implication d’agents infectieux bactériens ou viraux dans la genèse et le développement de  l’athérosclérose est suspectée depuis très longtemps et des agents infectieux ont été identifiés dans  des plaques d’athérosclérose coronaires ou carotides.79  Les mécanismes potentiels sous‐tendant  cette relation sont un effet pro‐inflammatoire, une réaction auto‐immune, un effet procoagulant, et  des interactions avec les facteurs de risque traditionnels. Cependant, les études ayant évalué 
  22. 22.     22 l’association entre maladie coronaire ou IC et des stigmates d’une infection par des agents bactériens  (Chlamydia pneumoniae et Helicobacter pylori) ou par des agents viraux (Cytomegalovirus et Herpes  Virus de type 1) ont montré des résultats contradictoires ou une association faible.15, 80  Les études  disponibles sont sujettes à des biais de sélection (études cas‐témoins majoritairement), des biais de  publications, et vraisemblablement à un défaut de prise en compte de facteurs de confusion. De plus,  il n’y a pas de preuve qu’un traitement anti‐infectieux réduise le risque d’événement vasculaire.  Ainsi, la causalité de la relation reste incertaine. La maladie périodontique est autre une source  d’infection bactérienne chronique. Une méta‐analyse a montré que la maladie périodontique était  associée à un risque accru d’événements vasculaires (RR=1.19 ; IC95%: 1.08‐1.32).16  Bien que l’effet  soit globalement de faible ampleur, le risque attribuable pourrait être très élevé compte tenu de la  forte prévalence de la maladie périodontique dans la population générale (jusqu’à 40% aux USA). De  plus, cette méta‐analyse a suggéré une association plus forte avec les AVC (RR=2.85).     Drogues    Nombreux cas isolés et des petites séries ont suggéré une relation entre l’utilisation  d’amphétamines, de cocaïne, ou d’héroïne et la survenue d’un IC ou d’une HC et quelques études  cas‐témoins ou transversales ont affirmé cette association.13  La relation entre amphétamines et HC  semble particulièrement forte (OR de l’ordre de 5).13  Les mécanismes possibles sont une élévation  brutale de la PA associée à une perte de l’autorégulation du débit sanguin cérébral, un vasospasme,  le développement d’une vascularite, une hyperagrégabilité plaquettaire, ou une embolie d’origine  cardiaque (infarctus du myocarde, trouble du rythme, cardiomyopathie).81  Une relation entre  cannabis et AVC a été suggérée dans des petites séries et évaluée dans une seule étude transversale  qui a montré une association entre cannabis et IC (OR=1.76 ; 1.15‐2.71) ou HC (OR=1.36 ; 0.90‐ 2.06).13  Les mécanismes physiopathologiques supposés sont le vasospasme, l’hypotension artérielle,  et la vascularite.82     Facteurs précipitants    Si les facteurs de risque classiques permettent d’identifier les patients à risque de développer  un AVC, voire d’estimer un risque absolu moyen, il reste impossible de prédire à quel moment un  accident va survenir. L’identification de facteurs précipitants ou déclenchants, c'est‐à‐dire de facteurs  pouvant modifier le risque de façon très transitoire (quelques minutes à quelques semaines) est une  voie de recherche très vaste.83  La liste des principaux facteurs précipitants est donnée dans le 
  23. 23.     23 tableau 7. Les facteurs précipitants les mieux documentés sont les infections aiguës qui augmentent  le risque d’IC ou d’AIT dans la semaine qui suit84  et une consommation aiguë d’alcool (dès 40 g) qui  augmente le risque d’AVC (IC ou HC) dans les 24 heures qui suivent.  Tableau 7 – Principaux facteurs précipitants.   Prise aiguë d’alcool  Infection aiguë (respiratoire, ORL, ou urinaire)  Accès de colère  Evénements de vie sévères  Pollution atmosphérique  Variation importante de la température extérieure  Arrêt de l’aspirine    Prédiction du risque d’AVC    L’estimation du risque d’AVC au niveau des individus peut s’avérer utile pour décider les  mesures de prévention à mettre œuvre chez un individu donné et orienter les politiques de  prévention au niveau des populations. Ce risque peut être estimé en utilisant l’équation d’un modèle  de risque ou d’un score qui en est dérivé, dont les composants sont des facteurs de risque. Alors qu’il  existe plusieurs méthodes relativement valides pour estimer le risque d’événement coronaire ou  d’événements vasculaires tous confondus, les modèles de prédiction d’IC sont peu nombreux et ne  sont pas toujours transposables dans des populations différentes de celle dans laquelle ils ont été  développés. Le plus connu est le score de Framingham qui prend en compte séparément chez  l’homme et chez la femme: l’âge, la pression artérielle ajustée sur le traitement, le diabète, le  tabagisme, les antécédents vasculaires (non cérébrovasculaires), la fibrillation auriculaire, et  l’hypertrophie ventriculaire gauche sur l’ECG.1  Il n’existe pas de score de risque pour le HIS ou les  HSA.    Facteurs de risque et sous­type d’AVC    Comme le montre le tableau 1, les facteurs de risque actuellement identifiés des HC et des  HSA sont moins nombreux. Certains sont communs avec les accidents ischémiques.     L’importance relative des différents facteurs de risque en fonction du sous‐type d’accident  ischémique a été peu évaluée. L’âge, l’élévation de la PA, le diabète et le tabagisme semblent être  impliqués dans tous les sous‐types. Les sujets de race noire sont plus à risque de développer une  maladie des petites artères, même après ajustement sur les facteurs de risque.85  Plusieurs études ont 
  24. 24.     24 suggéré que l’hypertension artérielle et le diabète étaient plus fréquemment observés chez les  patients ayant un infarctus lacunaire. Cependant, la majorité de ces études considérait  l’hypertension et/ou le diabète dans la définition de la maladie des petites artères. C’est d’ailleurs le  cas dans la classification étiologique TOAST.     Conclusion    L’AVC est une maladie hétérogène dont les causes sont très nombreuses. Malgré les  importants progrès réalisés au cours des dernières années dans la compréhension des mécanismes  et des causes des AVC, une large proportion des AVC reste inexpliquée. L’épidémiologie analytique  fait partie de l’arsenal des outils de recherche pour identifier de potentielles nouvelles causes. Il faut  garder à l’esprit que cette recherche nécessite souvent des grandes populations et est en  conséquence longue et coûteuse. L’interprétation causale des résultats d’une étude épidémiologique  n’est pas toujours aisée et doit prendre en compte la signification statistique, l’amplitude du résultat,  la plausibilité biologique et surtout le caractère reproductible du résultat.    
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