NOUVEAUX FACTEURS DE L’HEMOSTASE IMPLIQUES DANS LA THROMBOSE VEINEUSE. Jacqueline Conard Unité Hémostase-Thrombose Hôtel-D...
<ul><li>La thrombose veineuse est souvent multifactorielle. </li></ul><ul><li>Elle est parfois multigénique. </li></ul><ul...
Facteurs de risque de thrombose veineuse <ul><li>Age </li></ul><ul><li>Groupe sanguin, origine géographique </li></ul><ul>...
<ul><li>Plaquettes   Plasminogène </li></ul><ul><li>Fibrinogène     t-PA </li></ul><ul><li>Facteurs VIII, IX, XI, …  </li>...
Anomalies pouvant prédisposer aux thromboses <ul><li>Anomalies de la coagulation   Anomalies de la fibrinolyse </li></ul><...
Principales anomalies de la coagulation prédisposant aux thromboses veineuses <ul><li>ACQUISES </li></ul><ul><li>-  ACC de...
<ul><li>Protéine C </li></ul><ul><li>  Thrombine </li></ul><ul><li>  Thrombomoduline </li></ul><ul><li>Protéine C activée ...
Résistance à la protéine C activée <ul><li>Décrite par Dahlbäck en février 1993 </li></ul><ul><ul><li>Absence d’allongemen...
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Autres anomalies décrites <ul><li>Anomalies du fibrinogène et fibrinolyse : </li></ul><ul><ul><li>Fibrinogène : dysfibrino...
Taux élevés de facteurs VIII, IX, XI  et risque de MTE <ul><li>Leiden Thrombophilia Study </li></ul><ul><li>Facteur  VIII ...
Caractères des thrombophilies héréditaires <ul><li>Thrombose veineuse à un jeune âge  avec ou sans facteur déclenchant   <...
Estimation de l’incidence annuelle  des thromboses en fonction de l'âge   Middledorp, 1999   <ul><li>Age  AT  PC   PS   FV...
<ul><li>La fréquence est variable selon  </li></ul><ul><li>le type de thrombophilie </li></ul>
Différences de fréquence des thrombophilies <ul><li>Thrombophilie   Témoins  Patients </li></ul><ul><li>  </li></ul><ul><l...
Facteur V Leiden   Zivelin, 1997 <ul><li>Africains </li></ul><ul><li>30.000 ans </li></ul><ul><li>Asiatiques Caucasiens </...
Les thrombophilies combinées <ul><li>Le plus souvent : une seule anomalie   état hétérozygote </li></ul><ul><li>Plusieurs ...
Thrombophilies familiales <ul><li>Cause connue et documentée </li></ul><ul><ul><ul><li>déficit en inhibiteur, FVL ou FII 2...
<ul><li>Le risque de thrombose  </li></ul><ul><li>varie avec la thrombophilie </li></ul>
Risque de MTE et thrombophilie <ul><li>Thrombophilie   Risque de MTE </li></ul><ul><li>AT x 50 </li></ul><ul><li>PC x 15 <...
<ul><li>Anomalies biologiques   Facteurs de risque </li></ul><ul><li>Déficits en AT, PC, PS Chirurgie </li></ul><ul><li>FV...
 
Les thrombophilies sont associées à un risque différent de MTE <ul><ul><li>Déficit en AT (en dehors du type II HBS) </li><...
<ul><li>Quand rechercher une  </li></ul><ul><li>thrombophilie ? </li></ul>
But des examens d’examens d’hémostase <ul><li>Détection d’une thrombophilie </li></ul><ul><li>Avant toute demande d’examen...
TVP  post-partum TVP-EP après PTH à 75a
Recherche de thrombophilie <ul><li>Thrombose veineuse </li></ul><ul><ul><li>TP-TCA  </li></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>rec...
Interprétation des résultats <ul><li>A la phase aiguë d’une thrombose : </li></ul><ul><ul><li>PS peut être abaissée en rai...
Conséquences du diagnostic de thrombophilie   1. Pour le propositus <ul><li>A déjà eu au moins une thrombose. </li></ul><u...
Conséquences du diagnostic de thrombophilie   2. Pour les membres de la famille <ul><li>Conseils pour les longs voyages en...
Inconvénients possibles  du diagnostic de thrombophilie <ul><li>Stress </li></ul><ul><li>Problèmes pour les assurances </l...
Faut-il rechercher une thrombophilie   <ul><li>Avant contraception orale ? </li></ul><ul><ul><li>Pas à titre systématique ...
Récidive de thrombose  (% par 3 mois) dans les déficits en AT, PC, PS   van den Belt et al. 2000 <ul><li>Délai depuis    R...
Contraception des femmes ayant une thrombophilie connue <ul><li>CO par oestro-progestatif déconseillée. </li></ul><ul><li>...
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Thrombophilie

  1. 1. NOUVEAUX FACTEURS DE L’HEMOSTASE IMPLIQUES DANS LA THROMBOSE VEINEUSE. Jacqueline Conard Unité Hémostase-Thrombose Hôtel-Dieu, Paris
  2. 2. <ul><li>La thrombose veineuse est souvent multifactorielle. </li></ul><ul><li>Elle est parfois multigénique. </li></ul><ul><li>Importance des interactions </li></ul><ul><ul><li>gène-gène </li></ul></ul><ul><ul><li>gène-environnement </li></ul></ul>
  3. 3. Facteurs de risque de thrombose veineuse <ul><li>Age </li></ul><ul><li>Groupe sanguin, origine géographique </li></ul><ul><li>Chirurgie </li></ul><ul><li>Immobilisation (plâtre, longs voyages) </li></ul><ul><li>Cancer </li></ul><ul><li>Antécédent de thrombose veineuse </li></ul><ul><li>Chez la femme : </li></ul><ul><ul><li>Grossesse, post-partum, </li></ul></ul><ul><ul><li>Hyperstimulation ovarienne sévère </li></ul></ul><ul><ul><li>Traitements hormonaux : contraception , ménopause </li></ul></ul><ul><li>Thrombophilie congénitale ou acquise </li></ul>
  4. 4. <ul><li>Plaquettes Plasminogène </li></ul><ul><li>Fibrinogène t-PA </li></ul><ul><li>Facteurs VIII, IX, XI, … </li></ul><ul><li> </li></ul><ul><li> HYPO FIBRINOLYSE </li></ul><ul><li>HYPER COAGULATION </li></ul><ul><li>Inhibiteurs de coagulation Inhibiteurs de fibrinolyse </li></ul><ul><li> AT PAI </li></ul><ul><li> PC TAFI </li></ul><ul><li> PS </li></ul>
  5. 5. Anomalies pouvant prédisposer aux thromboses <ul><li>Anomalies de la coagulation Anomalies de la fibrinolyse </li></ul><ul><li>HYPERCOAGULABILITE HYPOFIBRINOLYSE </li></ul><ul><li>- vitesse de la coagulation - spontanée, après stimul </li></ul><ul><li> TCA court, r du TEG - déficit en plasminogène </li></ul><ul><li>- déficit en inhibiteurs - taux élevé de PAI-1 </li></ul><ul><li> AT, PC, PS - taux élevé de TAFI </li></ul><ul><li>- résistance à la PC activée </li></ul><ul><li>avec mutation FV Leiden </li></ul><ul><li>- FII 20210A Gènes protecteurs : XIII ? </li></ul><ul><li>- taux élevé de F VIII, IX, XI </li></ul><ul><li>- hyperhomocystéinémie </li></ul>
  6. 6. Principales anomalies de la coagulation prédisposant aux thromboses veineuses <ul><li>ACQUISES </li></ul><ul><li>- ACC de type lupus, antiphospholipides </li></ul><ul><li>CONGENITALES </li></ul><ul><li>- Déficits en inhibiteurs de la coagulation </li></ul><ul><li>AT : 1er déficit décrit en 1965 </li></ul><ul><li>PC : 1981 </li></ul><ul><li>PS : 1984 </li></ul><ul><li>- Résistance à la PC activée 1993 </li></ul><ul><li>mutation FV Leiden 1994 </li></ul><ul><li>- Facteur II G20210A 1996 </li></ul>
  7. 7. <ul><li>Protéine C </li></ul><ul><li> Thrombine </li></ul><ul><li> Thrombomoduline </li></ul><ul><li>Protéine C activée </li></ul><ul><li>Protéine S </li></ul><ul><li> Phospholipides </li></ul><ul><li>Facteur VIII Facteur V </li></ul>
  8. 8. Résistance à la protéine C activée <ul><li>Décrite par Dahlbäck en février 1993 </li></ul><ul><ul><li>Absence d’allongement du TCA en présence de </li></ul></ul><ul><ul><li>PC activée. </li></ul></ul><ul><ul><li>----> TCA avec PCa/ TCA sans PCa </li></ul></ul><ul><ul><li> ratio normal > 2,2 (dépend des réactifs) </li></ul></ul><ul><li>Juin 1994, Bertina l’associe à une mutation </li></ul><ul><li>au niveau du gène du facteur V : Arg506Gln </li></ul><ul><li>ou Facteur V Leiden . </li></ul>
  9. 9. Prothrombine G20210A <ul><li>Région 3’ non transcrite du gène de la prothrombine (chromosome 11) </li></ul><ul><li>Associée à une augmentation du risque de thrombose veineuse (Poort, 1994) </li></ul><ul><li>Associée à une augmentation du taux du F II (132% vs 105%) </li></ul><ul><li>Taux du facteur II plasmatique inutilisable pour détection de l’anomalie moléculaire. </li></ul>
  10. 10. <ul><li>F XIIa </li></ul><ul><li>F XIa </li></ul><ul><li>F Xa </li></ul><ul><li>AT F IXa PC-PS </li></ul><ul><li>F VIIIa </li></ul><ul><li>F VIIa TF </li></ul><ul><li>F Va </li></ul><ul><li>Thrombine TFPI </li></ul>
  11. 11. Autres anomalies décrites <ul><li>Anomalies du fibrinogène et fibrinolyse : </li></ul><ul><ul><li>Fibrinogène : dysfibrinogénémie </li></ul></ul><ul><ul><li>Fibrinolyse : Plasminogène, Histidine-riche glycoprotéine, PAI 4G/5G, TAFI, déficit en facteur XII </li></ul></ul><ul><li>Défaut d’inhibition de la coagulation : </li></ul><ul><ul><li>Héparine cofacteur II </li></ul></ul><ul><ul><li>Thrombomoduline </li></ul></ul><ul><ul><li>TFPI </li></ul></ul><ul><li>Augmentation des facteurs VIII, IX, XI ……. </li></ul>
  12. 12. Taux élevés de facteurs VIII, IX, XI et risque de MTE <ul><li>Leiden Thrombophilia Study </li></ul><ul><li>Facteur VIII > 150% OR 6.2 (3.4-11.0) Koster 1995 </li></ul><ul><li>Facteur IX > 150% 4.8 (2.3-10.1) van Hylckama 2000 </li></ul><ul><li>Facteur XI > 120% 2.2 (1.5-3.2) Meijers 2000 </li></ul><ul><li>VIII >150% + IX >130% 8.2 (3.6-18.4) van Hylckama </li></ul><ul><li>Pas d ’anomalie génétique associée aux augmentations. </li></ul>
  13. 13. Caractères des thrombophilies héréditaires <ul><li>Thrombose veineuse à un jeune âge avec ou sans facteur déclenchant </li></ul><ul><li>Pas de thrombose artérielle </li></ul><ul><ul><li>IM et mutation FII 20210A ? </li></ul></ul><ul><li>Transmission autosomale dominante </li></ul><ul><li>Thrombose veineuse après 45 ans sans facteur déclenchant : FV Leiden. </li></ul><ul><li>Localisation inhabituelle : cérébrale, portale, mésentérique. </li></ul><ul><li>Pertes foetales récidivantes et/ou tardives. </li></ul>
  14. 14. Estimation de l’incidence annuelle des thromboses en fonction de l'âge Middledorp, 1999 <ul><li>Age AT PC PS FVL </li></ul><ul><li>< 15 0.1 0.1 0.2 0 </li></ul><ul><li>16-30 0.9-3.0 0.9-1.6 0.9-3.5 0.25 </li></ul><ul><li>31-45 1.4-2.7 1.4-2.4 1.4-3.1 0.47 </li></ul><ul><li>46-60 0.5-2.0 0.5-2.6 0.5-3.6 0.8-2.0 </li></ul><ul><li>> 60 1.1-3.7 1.1-11.0 1.0-3.6 1.1-2.6 </li></ul>
  15. 15. <ul><li>La fréquence est variable selon </li></ul><ul><li>le type de thrombophilie </li></ul>
  16. 16. Différences de fréquence des thrombophilies <ul><li>Thrombophilie Témoins Patients </li></ul><ul><li> </li></ul><ul><li>AT type I 0.02 1.9 </li></ul><ul><li>PC 0.2-0.4 3.7 </li></ul><ul><li>PS ? 2.3 </li></ul><ul><li>FV Leiden Caucasiens 4.8 18.8 </li></ul><ul><li> Afrique-Asie 0.05 </li></ul><ul><li>FII 20210A Caucasiens 2.7 7.1 </li></ul><ul><li>Afrique-Asie 0.06 </li></ul><ul><li> Seligsohn, 2001 </li></ul>
  17. 17. Facteur V Leiden Zivelin, 1997 <ul><li>Africains </li></ul><ul><li>30.000 ans </li></ul><ul><li>Asiatiques Caucasiens </li></ul>
  18. 18. Les thrombophilies combinées <ul><li>Le plus souvent : une seule anomalie état hétérozygote </li></ul><ul><li>Plusieurs anomalies hétérozygotes </li></ul><ul><ul><li>Association la plus fréquente : </li></ul></ul><ul><ul><li>F V Leiden + F II 20210A </li></ul></ul><ul><li>Anomalie à l’état HOMOZYGOTE </li></ul><ul><ul><li>F V Leiden homoz. ou F II 20210A homoz. </li></ul></ul><ul><li>Anomalie HOMOZYGOTE + une hétérozygote </li></ul><ul><ul><li>FV Leiden homoz + F II 20210A hétéroz </li></ul></ul>
  19. 19. Thrombophilies familiales <ul><li>Cause connue et documentée </li></ul><ul><ul><ul><li>déficit en inhibiteur, FVL ou FII 20210A </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>environ 30% des patients avec thrombose </li></ul></ul></ul><ul><li>Augmentation de l’homocystéine </li></ul><ul><ul><ul><li>environ 10% </li></ul></ul></ul><ul><li>Cause encore inconnue </li></ul><ul><ul><ul><li>environ 60% </li></ul></ul></ul>
  20. 20. <ul><li>Le risque de thrombose </li></ul><ul><li>varie avec la thrombophilie </li></ul>
  21. 21. Risque de MTE et thrombophilie <ul><li>Thrombophilie Risque de MTE </li></ul><ul><li>AT x 50 </li></ul><ul><li>PC x 15 </li></ul><ul><li>PS x 2 </li></ul><ul><li>FV Leiden x 5 à 8 </li></ul><ul><li>Prothrombine 20210A x 2 </li></ul><ul><li>Hyperhomocystéinémie x 2 </li></ul><ul><li>Rosendaal, 1999 </li></ul>
  22. 22. <ul><li>Anomalies biologiques Facteurs de risque </li></ul><ul><li>Déficits en AT, PC, PS Chirurgie </li></ul><ul><li>FV Leiden Immobilisation </li></ul><ul><li>FII 20210A Grossesse </li></ul><ul><li>Syndrome des APL </li></ul><ul><li>Hyperhomocystéinémie Contraception OP </li></ul><ul><li>THS ménopause </li></ul><ul><li>Augmentations des S. myéloprolifératifs </li></ul><ul><li>FVIII, IX, XI Groupe sanguin, âge </li></ul>Facteurs de risque de thrombose veineuse
  23. 24. Les thrombophilies sont associées à un risque différent de MTE <ul><ul><li>Déficit en AT (en dehors du type II HBS) </li></ul></ul><ul><ul><li>Déficit en PC ou PS </li></ul></ul><ul><ul><li>Mutation FV L ou FII 20210A homozygote </li></ul></ul><ul><ul><li>Anomalies combinées </li></ul></ul><ul><ul><li>Mutation FV L ou FII 20210A hétérozygote </li></ul></ul><ul><ul><li>Déficit en AT type II HBS </li></ul></ul>
  24. 25. <ul><li>Quand rechercher une </li></ul><ul><li>thrombophilie ? </li></ul>
  25. 26. But des examens d’examens d’hémostase <ul><li>Détection d’une thrombophilie </li></ul><ul><li>Avant toute demande d’examen biologique : </li></ul><ul><ul><li>INTERROGATOIRE ORIENTÉ </li></ul></ul>
  26. 27. TVP post-partum TVP-EP après PTH à 75a
  27. 28. Recherche de thrombophilie <ul><li>Thrombose veineuse </li></ul><ul><ul><li>TP-TCA </li></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>recherche d’anticoagulant circulant </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>AT, PC, PS </li></ul></ul><ul><ul><li>Résistance à la PC activée (RPCA) </li></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Si anormale, rechercher la mutation Facteur V Leiden. </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Mutation FII 20210A </li></ul></ul><ul><li>Thrombose artérielle </li></ul><ul><ul><li>TP-TCA </li></ul></ul><ul><ul><li>Homocystéine </li></ul></ul><ul><ul><li>Mutation FII 20210A ? </li></ul></ul>
  28. 29. Interprétation des résultats <ul><li>A la phase aiguë d’une thrombose : </li></ul><ul><ul><li>PS peut être abaissée en raison d’une prise d’oestro-progestatif (OP) ou du syndrome inflammatoire. </li></ul></ul><ul><li>Sous AVK : </li></ul><ul><ul><li>Taux abaissés de PS et PC </li></ul></ul><ul><li>En cas d’anomalie : </li></ul><ul><ul><li>confirmer sur un autre prélèvement (éventuellement après arrêt de l’OP, relais par une CO progestative) </li></ul></ul><ul><ul><li>certificat ou carte attestant de l’anomalie </li></ul></ul><ul><ul><li>étude familiale </li></ul></ul>
  29. 30. Conséquences du diagnostic de thrombophilie 1. Pour le propositus <ul><li>A déjà eu au moins une thrombose. </li></ul><ul><li>Poursuite ou arrêt des AVK ? </li></ul><ul><li>Evaluer : </li></ul><ul><ul><li>l'efficacité des AVK. </li></ul></ul><ul><ul><li>le risque de récidive, sans le surestimer. </li></ul></ul><ul><ul><li>le risque de saignement sous AVK. </li></ul></ul><ul><li>Prévention des récidives : conseils </li></ul>
  30. 31. Conséquences du diagnostic de thrombophilie 2. Pour les membres de la famille <ul><li>Conseils pour les longs voyages en avion, bus, voiture </li></ul><ul><li>Traitement anticoagulant préventif </li></ul><ul><ul><li>Lors d’intervention, de plâtre, d’immobilisation </li></ul></ul><ul><ul><li>Lors des grossesses </li></ul></ul><ul><li>Contraception orale </li></ul><ul><li>Traitement hormonal substitutif </li></ul>
  31. 32. Inconvénients possibles du diagnostic de thrombophilie <ul><li>Stress </li></ul><ul><li>Problèmes pour les assurances </li></ul><ul><li>Choix d’une profession </li></ul><ul><li>Importance de l’information orale du patient. </li></ul>
  32. 33. Faut-il rechercher une thrombophilie <ul><li>Avant contraception orale ? </li></ul><ul><ul><li>Pas à titre systématique </li></ul></ul><ul><ul><li>Oui en cas d’ ATCD personnel ou familial documenté de thrombose veineuse ou embolie pulmonaire avant 45 ans ou thromboses récidivantes. </li></ul></ul><ul><li>En cours de contraception orale ? </li></ul><ul><ul><li>Si cela n’a pas été fait AVANT contraception chez une femme ayant des antécédents. </li></ul></ul><ul><ul><li>Si taux de PS abaissé , refaire le dosage </li></ul></ul><ul><ul><li> en l’absence d’OP </li></ul></ul><ul><ul><li> ou après remplacement par progestatif seul. </li></ul></ul>
  33. 34. Récidive de thrombose (% par 3 mois) dans les déficits en AT, PC, PS van den Belt et al. 2000 <ul><li>Délai depuis Récidive après thrombose </li></ul><ul><li>TV initiale (mois) spontanée secondaire </li></ul><ul><li>4-6 5.6 2.78 </li></ul><ul><li>7-12 2.7 1.35 </li></ul><ul><li>13-24 2.3 1.15 </li></ul><ul><li>25-36 1.5 0.77 </li></ul><ul><li>>36 1.0 0.48 </li></ul>
  34. 35. Contraception des femmes ayant une thrombophilie connue <ul><li>CO par oestro-progestatif déconseillée. </li></ul><ul><li>CO par progestatif possible. </li></ul><ul><li>Pas d’augmentation connue du risque veineux : </li></ul><ul><ul><li>Stérilet avec progestatif </li></ul></ul><ul><ul><li>Implant </li></ul></ul>

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