Memorias 2013 - 5a Conferencia Científica Anual sobre Síndrome Metabólico Actualidades sobre el tratamiento de la DM con inhibidores de SGLT2 * Dr. Antonio González Chávez

1. Actualidades Terapeuticas en
DM2
INHIBIDORES SGLT-2
• Dr Antonio Gonzalez Chavez
Jefe del Servicio de Medicina Interna del
Hospital General de Mexico, Eduardo Liceaga

2. Agenda
• Papel del riñón en diabetes
• Transportadores SGLT e Inhibición del
transportador
• Evidencia clínica

3. Kruger DF,et al. Diabetes Educ. 2010 Jul-Aug;36 Suppl 3:44S-72S.
El “Octeto Ominoso”
DM=diabetes mellitus.
HIPERGLICEMIA
Intestino delgado
 Efecto incretina
Páncreas
secreción de Insulina
Tejido Adiposo
 lipólisis
Pancreas
secreción de
glucagon
Riñón
 Reabsorción de
glucosa
Hígado
 La producción
hepáticade glucosa
Cerebro
Disfunción
neurotransmicional
Músculo
disminuye captación de
glucosa

4. El Rol del riñón en la homeostasis de la glucosa
PAPEL DEL RIÑON EN EL METABOLISMO DE LA GLUCOSA
Utilización de glucosa
~10% del total de la utilización de glucosa posterior a la absorción (25g/dia)
Gluconeogénesis Responsable del 40%
Filtración de Glucosa ~180g/día (individuos sanos)
Reabsorción de
Glucosa
Casi la totalidad de la glucosa se reabsorbe(<1% se excreta en la orina)

5. Relación Filtración/reabsorción de glucosa y Umbral renal
• En condiciones óptimas
– Carga de glucosa tubular es de 120 mg / min ó menor
• Cuando se excede el umbral renal por arriba de 180 mg / min
(En personas SANAS)
GLUCOSURIA
130 - 300 mg/dl
Los glomérulos de un
adulto sano filtran
aproximadamente 180 g
diarios
Rango de Umbral
Renal
Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2): de la glucosuria renal familiar al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Servicio de Endocrinología. Hospital
Universitario Ramón y Cajal. Madrid Nefrologia 2010;30(6):618-25
Valor plasmático de
glucosa a partir del
cual comienza a
aparecer glucosuria

6. Umbral de la Reabsorción de Glucosa en los Riñones
(Adultos Sanos)

7. Umbral de la Reabsorción de Glucosa en los Riñones
(Pacientes con Diabetes)
• El umbral de reabsorción de la glucosa en los riñones se ve
incrementado en cerca de 20%.
– Es decir, una cantidad de glucosa mayor a la normal es reabsorbida por los
riñones hacia el torrente sanguíneo.
• El incrementado umbral en pacientes con diabetes puede derivar del
aumento de las cantidades de proteínas SGLT2 y GLUT.
• Un umbral aumentado es una respuesta contraproducente que
contribuye a tener elevados niveles de glucosa en sangre, en vez de
permitir que el exceso se excrete en la orina.

8. Umbral de la Reabsorción de Glucosa en los Riñones
(Pacientes con Diabetes)

9. Expresión de SGLT2 y GLUT en DMT2
Adaptado de Rahmoune H., et al. Diabetes 2005.

10. Transportadores SGLT
• SGLT1
– 664 aa
– Glucosa y Galactosa
– Afinidad
– Capacidad de transporte
– 2 Na+ por cada Gluc
• SGLT2
– 672aa
– Glucosa
– Afinidad
– Capacidad de transporte
– 1 Na+ por cada Gluc
Santer R., et al. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 2010.

11. Transportadores de Glucosa en el Riñón
Expresión
Sólo en
Riñón
Expresión
en Riñón e
Intestino

12. Transportador SGLT2
Adaptado de Lamos E., et al. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol., 2013.
Glomérulo
Túbulo
contornea-
do distal
VasoMemb.
Apical
Túbulo
colector
TC.Proxi
mal
Asa de Henle

13. Glomérulo Túbulo contorneado proximal
Proximal Distal
Reabsorción de glucosa a la circulación sistémica
Glucosa SGLT1SGLT2
7
Core
Reabsorción renal de Glucosa

14. Disminución de la reabsorción de la
glucosa a la circulación sistémica
Glucosa SGLT1SGLT2 Inhibidor de SGLT2
Glomérulo Túbulo Contorneado Proximal
Proximal Distal
Glucosa en orina
10
Core
Mecanismo de acción de SGLT2

15. Inhibidores SGLT2 aumentan la UGE al disminuir el RTG
• Al inducir UGE por medio de la
reducción de RTG, los niveles de
glucosa en plasma bajan
• Cuando el nivel de glucosa en
plasma es inferior al RTG, los
inhibidores SGLT2 disminuyen la
glucosuria inducida
Sha S, et al. Poster presented at ADA 70th Scientific Sessions; Orlando, FL; June 25-29, 2010.
0 50 100 150 200 250 300
ExcreciónUrinariadeGlucosa(g/day)
Glucosa en Plasma (mg/dl)
RTG
Canagliflozin
RTG RTG
Hypoglicemia
T2DM + Canagliflozina
RTG: 70-90 mg/dL
Sano
RTG: ~180 mg/dL
T2DM
RTG: ~240 mg/dL
UGE= Excreción urinaria de glucosa
RTG= Uumbral renal de glucosa

16. Importancia clínica de la inhibición
específica a SGLT2
• Las personas con una condición genética
que implica un defecto en SGLT1
experimentan una mala absorción glucosa-
galactosa, en el que las células que
recubren el intestino no pueden absorber
estos azúcares.
• Por lo tanto, permanecen en el tracto
gastrointestinal, provocando diarrea y
deshidratación.

17. • La Glucosuria Renal Familiar, es una condición
benigna, en la que hay un defecto en SGLT2.
• Los sujetos con esta condición, tienen Glucosuria, sin
otra manifestación clínica.
• Son sanos.
Importancia clínica de la inhibición
específica a SGLT2

18. • A diferencia de los tratamientos
actuales la inhibición de SGLT2
– Es independiente de insulina, por lo que no
está limitado por el grado de resistencia a la
insulina o deterioro de la secreción de insulina
de un paciente.

20. Algoritmo de manejo de la DM2 de la AACE

21. Evidencia Clínica

23. • Estudio 3005
• Canagliflozina en Monoterapia

24. Objetivo y Descripción
• Estudio Fase 3 que evaluó la eficacia, seguridad y
tolerabilidad de Canagliflozina en
monoterapia, en comparación con placebo, en
pacientes con DM2, inadecuadamente
controlados bajo un tratamiento de dieta y
ejercicio (hemoglobina A1C [HbA1C] ≥ 7.0% y ≤
10.0%).

25. Población de Estudio • Criterios de
Inclusión
• Hombres y mujeres con DM2 (≥ 18 y ≤ 80 años de
edad).
• Pacientes con los siguientes criterios:
– HbA1c ≥ 7.0% y ≤ 10.0% y sin ADO por ≥ 12 semanas
– HbA1c ≥ 6.5% y ≤ 9.5% al momento de la selección*
y/o:
• Monoterapia con ADO (excepto TZD)
• Combinación de dosis bajas de sulfonilurea + metformina
*Seguido de un periodo de “lavado” de 8 semanas durante el cual se discontinuaron los ADO.

26. Población de Estudio • Criterios de
Exclusión
• Glucosa en sangre > 270 mg/dL.
• Antecedentes de CAD, DM1, trasplante de páncreas o células
beta, diabetes secundaria a pancreatitis o pancreatectomía.
• Péptido C en ayunas < 0.7 ng/mL.
• Pacientes con TZD que requirieron terapia con insulina o con
cualquier ADO, excepto en los casos de inclusión.
• ALT > 2 por arriba del LSN o bilirrubina > 1.5 LSN
• TFGe < 50 mL/min/1.73m2
• Cardiovascular
– IAM, angina inestable, revascularización, ECV 3 meses antes de la
selección o NYHA clases II o IV.
– Hipertensión no controlada.
– Hallazgos en ECG de 12 variables que requiera evaluación urgente

27. Diseño del Estudio
• Estudio Fase 3, aleatorizado, doble
ciego, multicéntrico, internacional, placebo controlado, de 26 semanas de
tratamiento básico, seguidas de un periodo de extensión de 26
semanas, doble ciego, activo controlado.

28. Objetivos• Objetivo primario de eficacia: cambio en la HbA1C durante 26 semanas
de tratamiento en los grupos con Canagliflozina, en comparación con el
cambio en el grupo placebo.
• Objetivos secundarios de eficacia:
– Proporción de pacientes que alcanzaron una HbA1C < 7.0% a la Semana 26.
– Cambios en GPA desde el valor basal hasta la Semana 26.
– Cambios en los niveles de glucosa posprandial a las 2 horas (2h GPP) desde
el valor basal hasta la Semana 26.
– Cambio porcentual en el peso corporal desde el valor basal hasta la
Semana 26.
– Cambio en la presión arterial sistólica (PAS) desde el valor basal hasta la
Semana 26.
• Los objetivos de seguridad incluyeron la seguridad y tolerabilidad del
tratamiento.

29. Resultados • Objetivo Primario de
Eficacia• En comparación con
placebo, en los grupos
Canagliflozina 100 mg y
300 mg se observaron
cambios estadísticos
importantes en la HbA1C
desde el valor basal
hasta la Semana 26
• P< 0.001, para ambas
comparaciones frente a
placebo.

30. Resultados • Objetivo Secundario de Eficacia
• Proporción de pacientes que alcanzaron una HbA1C < 7.0%:
– Para la Semana 26, se observaron efectos estadísticamente significativos
del tratamiento sobre la proporción de pacientes con HbA1C < 7.0% en
los grupos Canagliflozina 100 mg y 300 mg, en comparación con placebo
• P< 0.001, para ambas comparaciones frente a placebo.
Medición
Placebo
(n= 189)
Canagliflozina 100 mg
(n= 191)
Canagliflozina 300 mg
(n= 194)
HbA1c < 7.0% 20.6% 44.5% 62.4%
Valor de p
(vs. placebo)
NA < 0.001 < 0.001

31. Resultados • Objetivo Secundario de
Eficacia
• Cambios en GPA desde el
valor basal hasta la Semana
26:
– En comparación con el grupo
placebo, en los grupos
Canagliflozina 100 mg y 300
mg se observaron cambios
promedio ajustados
estadísticamente
significativos en GPA desde
el valor basal hasta la
Semana 26
• P< 0.001, para ambas
comparaciones frente a
placebo.

32. Resultados • Objetivo Secundario de
Eficacia• Cambio en la 2h GPP desde
el valor basal hasta la
Semana 26:
– En comparación con el
grupo placebo, en los
grupos Canagliflozina 100
mg y 300 mg se observaron
cambios promedio
ajustados estadísticamente
significativos en 2h GPP
desde el valor basal hasta
la Semana 26
• P< 0.001, para ambas
comparaciones frente a
placebo.

33. Resultados • Objetivo Secundario de
Eficacia• Cambios en el peso corporal desde el valor
basal hasta la Semana 26:
– Se observaron cambios promedio ajustados
estadísticamente significativos en el peso corporal
desde el valor basal en los grupos que recibieron
100 mg y 300 mg de Canagliflozina, comparados con
placebo
• P< 0.001, para ambas comparaciones frente a
placebo.
Medición
Placebo
(n= 192)
Canagliflozina 100 mg
(n= 195)
Canagliflozina 300 mg
(n= 197)
Cambio
porcentual
promedio
ajustado en
peso corporal
-0.6 -2.8 -3.9
Valor de p
(vs. placebo)
NA < 0.001 < 0.001

34. Resultados • Objetivo Secundario de
Eficacia• Cambio en la PAS desde el
valor basal hasta la Semana 26:
– Se observaron cambios
promedio ajustados
estadísticamente significativos
en la PAS desde el valor basal
en los grupos que recibieron
100 mg y 300 mg de
Canagliflozina, comparados
con placebo
• P< 0.001, para ambas
comparaciones frente a
placebo.

35. Resultados sobre Seguridad
• Las incidencias de EA más altas relacionadas con diuresis
osmótica (como poliuria poliquiuria y sed) fueron más
comunes en los grupos con Canagliflozina; sin
embargo, la mayoría de estos eventos fueron reportados
como de intensidad leve.
• Los EA relacionados con la reducción del volumen
intravascular inducida por diuresis osmótica (hipotensión
ortostática, hipotensión) tuvieron una muy baja
incidencia (# de sujetos):
– Placebo: 0
– Canagliflozina 100 mg: 1
– Canagliflozina 300 mg: 2 .

36. Resumen
• El Estudio 3005 fue un estudio Fase 3 que evaluó la eficacia,
seguridad y tolerabilidad de Canagliflozina en monoterapia en
pacientes con DM2 que estaban inadecuadamente controlados bajo
tratamiento de dieta y ejercicio (HbA1C ≥ 7.0% y ≤ 10.0%).
• Objetivo primario de eficacia: Se observaron cambios
estadísticamente significativos en el promedio ajustado de la HbA1C
desde el valor basal hasta la Semana 26 en ambos grupos con
Canagliflozina, en comparación con placebo (P< 0.001 para ambas
comparaciones frente a placebo).
• En general, las dosis diarias de 100 mg y 300 mg
de Canagliflozina fueron bien toleradas.

37. • Estudio 3009
• Terapia Dual
• Canagliflozina Añadida a Metformina

38. Objetivo y Descripción
• Estudio de Fase 3 que evaluó la eficacia, seguridad y tolerabilidad
de Canagliflozina comparada con glimepirida como terapia añadida
a metformina en pacientes adultos con DM2 que tenían un
inadecuado control glucémico con las máximas dosis efectivas de
metformina en monoterapia (HbA1C ≥ 7.0% y ≤ 9.5%).
• Se comparó la eficacia de agregar canagliflozina
frente a un comparador activo, glimepirida,
después de 52 semanas de tratamiento.

39. Población de Estudio • Criterios de
Inclusión
• Hombres y mujeres con DM2 (≥ 18 y ≤ 80 años de edad).
• Tratamiento en curso con metformina.
• Cumplir con uno de los siguientes criterios HbA1c:
– HbA1c ≥ 7.0% y ≤ 9.5% a la selección y con dosis estables* de metformina en
monoterapia durante ≥ 12 semanas antes de la selección
– HbA1c ≥ 7.5% y ≤ 10.0% al momento de la selección con dosis < 2,000 mg/día
de metformina en monoterapia y:
• Semana -2: HbA1c ≥ 7.0% y ≤ 9.5% después de ≥ 10 semanas con Met
– HbA1c ≥ 6.5% y ≤ 9.0% al momento de la selección con dosis estable de
metformina en combinación con otro ADO distinto a TZD y:
• Semana -2: HbA1c ≥ 7.0% y ≤ 9.5% después de ≥ 10 semanas de haber discontinuado ADO
y recibir dosis estable*s de Met
– HbA1c ≥ 6.5% y ≤ 9.0% al momento de la selección, con dosis < 2,000 mg/día
de Met en combinación con ADO distinto a TZD y:
• Semana -2: HbA1c ≥ 7.0% y ≤ 9.5% después de ≥ 10 semanas de haber discontinuado ADO
y recibir dosis estables* de Met

40. Población de Estudio • Criterios de
Exclusión
• Glucosa en sangre > 270 mg/dL.
• Antecedentes de CAD, DM1, trasplante de páncreas o células
beta, diabetes secundaria a pancreatitis o pancreatectomía.
• Historia de > 1 episodio glucémico grave 6 meses previos a la
selección.
• Creatinina sérica ≥ 1.4 mg/dL (hombres) y ≥ 1.3 mg/dL (mujeres).
• Pacientes con TZD 16 semanas antes a la selección.

41. Población de Estudio • Criterios de
Exclusión
• TFGe < 50 mL/min/1.73m2 (o < 60 mL/min/1.73m2, restricción de
uso para Met en su etiqueta)
• IAM, angina inestable, ECV 3 meses antes de la selección o NYHA
clases II o IV.
• ALT: > 2.0x LSN o bilirrubina > 1.5x LSN.
• Historia de cirugías bariátricas previas.
• Historia de trastorno alimenticio actual, pérdida o ganancia
importante de peso (aumento o disminución de 5% del peso
corporal) en los 3 meses previos a la selección.

42. Diseño del Estudio
• Estudio Fase 3, aleatorizado, doble
ciego, multicéntrico, internacional, activo controlado, de 52
semanas de tratamiento básico, seguidas de un periodo de
extensión de 52 semanas.

43. Objetivos
• Objetivo primario de eficacia: cambio en la HbA1C desde el valor basal
hasta la Semana 52.
• Objetivos secundarios de eficacia:
– Cambio porcentual en el peso corporal desde el valor basal hasta la
Semana 52.
– Incidencia de hipoglucemia en el transcurso de las 52 semanas.
• Hipoglucemia se definió como un evento bioquímico documentado sin importar
síntomas (glucosa por punción ≤ 70 mg/dL) o evento hipoglucémico grave que
requirió de ayuda o resultó en convulsión o pérdida de la conciencia.
– Durabilidad del control glucémico, de acuerdo mediciones con un perfil
longitudinal de HbA1c durante más de 52 semanas.
• Objetivos de seguridad: seguridad y tolerabilidad del tratamiento.

44. Resultados • Objetivo Primario de
Eficacia• El cambio promedio
ajustado en HbA1C desde el
valor basal hasta la Semana
52 fue de -0.82%, -0.93% y -
0.81% en los grupos
Canagliflozina 100 mg, 300
mg y glimepirida,
respectivamente
• La disminución promedio en
HbA1C en ambos grupos de
Canagliflozina no fue inferior
a la reportada en el grupo
glimepirida.

45. Resultados • Objetivo Secundario de
Eficacia
• Cambio porcentual en el
peso corporal desde el
valor basal hasta la
Semana 52:
– Los pacientes en ambos
grupos de canagliflozina
experimentaron
reducciones
porcentuales estadística
y clínicamente
significativas, respecto a
glimepirida

46. Resultados • Objetivo Secundario de
Eficacia
• Tasa de hipoglucemia
documentada desde el
valor basal hasta la
Semana 52:
– Un porcentaje
significativamente
menor de pacientes en
los grupos canagliflozina
presentó uno o más
episodios
hipoglucémicos, en
comparación con el
grupo glimepirida (P<
0.001)

47. Resultados • Objetivo Secundario de
Eficacia
• Cambios en la HbA1c durante 26
semanas:
– En el grupo glimepirida, la
HbA1c alcanzó sus niveles más
bajos en la Semana 18, con un
leve aumento progresivo hasta
la Semana 52.
– En los grupos con
canagliflozina se observó una
completa reducción en la HbA1c
desde el valor basal hasta la
Semana 26, con un
decremento sostenido durante
las semanas restantes.

48. Resultados • Objetivo Secundario de
Eficacia• Cambio en la PAS desde el valor basal hasta la
Semana 52:
– Ambos grupos de canagliflozina reportaron una
disminución en PAS, en comparación con un
aumento en PAS en el grupo glimepirida.
Medición
Glimepirida
+ MET
(n= 482)
Canagliflozina
100 mg + MET
(n= 483)
Canagliflozina
300 mg + MET
(n= 485)
Cambio promedio ajustado,
mmHg
-0.20 -3.27 -4.56
Diferencia vs. glimepirida NA -3.48 -4.76

49. Resultados sobre Seguridad
• La incidencia de EA relacionados con el volumen
(hipotensión, deshidratación, mareo postural, hipotensión
ortostática, síncope) fue baja en los tres grupos de tratamiento, con
una mayor incidencia de eventos específicos graves en los grupos con
canagliflozina.
– Los EA relacionados con diuresis osmótica como la poliuria, la poliquiuria
y la sed, fueron más comunes en los grupos canagliflozina, pero con una
incidencia baja (< 3%).
• Se reportaron 4 muertes durante la fase doble
ciego del tratamiento de 52 semanas: 2 en
el grupo canagliflozina 300 mg y 2 en el grupo
glimepirida

50. Resumen
• El Estudio 3009 fue un estudio Fase 3 para evaluar la eficacia, seguridad y
tolerabilidad de canagliflozina, en comparación con glimepirida como terapia
añadida a metformina en pacientes adultos con DM2 que tenían un inadecuado
control glucémico con las máximas dosis efectivas de metformina en monoterapia.
• Objetivo primario de eficacia: El cambio promedio ajustado de HbA1C desde el
valor basal hasta la Semana 52 fue de:
– -0.82% en el grupo canagliflozina 100 mg
– -0.93% en el de canagliflozina 300 mg
– -0.81% en el grupo glimepirida
– La disminución promedio en ambos grupos canagliflozina
no fue inferior a la del grupo glimepirida.
• En general, las dosis diarias de 100 mg y 300 mg
de Canagliflozina fueron bien toleradas.

51. • Estudio 3015
• Terapia Triple: Canagliflozina Añadida a Metformina y
Sulfonilurea

52. Objetivo y Descripción
• Estudio Fase 3 que evaluó la eficacia y
tolerabilidad de Canagliflozina, en comparación
con sitagliptina como terapia añadida, en
pacientes con DM2, inadecuadamente
controlados con metformina (MET) y sulfonilurea
(SU) (hemoglobina A1C [HbA1C] ≥ 7.0% y ≤ 10.5%).

53. Población de Estudio • Criterios de
Inclusión
• Hombres y mujeres con DM2 (≥ 18 años de edad)
actualmente tratados con MET y SU.
• Criterios para HbA1c:
– HbA1c ≥ 7.0% y ≤ 10.5% a la visita de selección o con dosis
establecidas en el protocolo* de MET + SU durante ≥ 8
semanas antes de la selección
– HbA1c ≥ 7.5% al momento de la selección, o con dosis
establecidas en el protocolo* de MET + SU
*MET ≥ 2,000 mg/día (o ≥ 1,500 mg/día en caso de intolerancia a dosis
altas). SU varió de acuerdo con su formulación: glipizida 20 mg;
glipizida de liberación prolongada 10 mg; gliburida 10 mg;
glimepirida 4 mg, etc.

54. Población de Estudio • Criterios de
Exclusión
• Glucosa en sangre > 270 mg/dL.
• Antecedentes de CAD, DM1, trasplante de páncreas o células beta,
diabetes secundaria a pancreatitis o pancreatectomía.
• Pacientes con TZD con terapia con insulina o con cualquier ADO,
excepto en los casos de inclusión.
• TFGe < 55 mL/min/1.73m2
• Creatinina sérica: ≥ 1.4 mg/dL (hombres); ≥ 1.3 mg/dL (mujeres)
• Cardiovascular
– IAM, angina inestable, revascularización, ECV 3 meses antes de la
selección o NYHA clases III o IV.
– Hipertensión no controlada.
– Hallazgos en ECG de 12 variables que requieran evaluación urgente

55. Diseño del Estudio
• Estudio Fase 3, aleatorizado, doble
ciego, multicéntrico, internacional, activo controlado, de 52
semanas.

56. Objetivos• Objetivo primario de eficacia: cambio en la HbA1C desde el
valor basal hasta la Semana 52.
• Objetivos secundarios de eficacia:
– Proporción de pacientes que alcanzaron una HbA1C < 7.0% a la
Semana 52.
– Cambios en GPA desde el valor basal hasta la Semana 52.
– Cambios en el peso corporal desde el valor basal hasta la Semana 52.
– Cambio en la presión arterial sistólica (PAS) desde el valor basal
hasta la Semana 52.
• Los objetivos de seguridad también incluyeron tolerabilidad de
Canagliflozina.

57. Resultados • Objetivo Primario de
Eficacia
• El cambio ajustado promedio
en HbA1C desde el valor basal
hasta la Semana 52 fue mayor
en el grupo CANA 300 mg vs.
SITA 100 mg.
• El IC 95% en el cambio en
HbA1c resultó menor (-0.25)
que el preestablecido en los
márgenes de no inferioridad
(0.30%).
• Esto confirma la no
inferioridad de CANA vs. SITA

58. Resultados • Objetivo Secundario de
Eficacia
• Proporción de pacientes que alcanzaron una
HbA1C < 7.0%:
– Se observaron efectos de tratamiento en ambos
grupos en la proporción de pacientes con HbA1C <
7.0%.
Medición
Sitagliptina 100 mg
+ MET + SU
(n= 365)
Canagliflozina 300 mg
+ MET + SU
(n= 374)
HbA1c < 7.0% 35.3% 47.6%

59. Resultados • Objetivo Secundario de
Eficacia• Cambios en GPA desde
el valor basal hasta la
Semana 52:
– En comparación con el
grupo SITA 100 mg, en
el grupo CANA 300 mg
se observaron mayores
reducciones en el
cambio promedio
ajustado
estadísticamente
significativos en GPA
desde el valor basal
hasta la Semana 52.

60. Resultados • Objetivo Secundario de
Eficacia• Cambios en el peso
corporal desde el valor
basal hasta la Semana 52:
– Se observaron cambios
promedio ajustados
estadísticamente
significativos en el peso
corporal desde el valor
basal en el grupo CANA
300 mg vs. SITA 100 mg.
• P< 0.001.

61. Resultados • Objetivo Secundario de
Eficacia• Cambio en la PAS desde el valor basal hasta la
Semana 52:
– Se observaron cambios estadísticamente
significativos desde el valor basal con CANA 300 mg
vs. SITA 100 mg.
• P< 0.001, para ambas comparaciones.
Medición
Sitagliptina 100 mg
+ MET + SU
(n= 378)
Canagliflozina 300 mg
+ MET + SU
(n= 377)
Cambio promedio
ajustado en PAS, %
-5.1 0.9
Valor de p (vs.
sitagliptina
NA < 0.001

62. Resultados sobre Seguridad
• En general, las dosis diarias de CANA fueron bien toleradas.
• Las incidencias de EA más altas relacionadas con diuresis
osmótica (como poliuria polaquiuria y boca seca) fueron más
comunes en el grupo CANA 300 mg vs. SITA 100 mg; sin
embargo, la mayoría de estos eventos fueron reportados
como de intensidad leve.
• Los EA relacionados con el volumen de mareo postural,
hipotensión ortostática, síncope y deshidratación fue baja y
similar en ambos grupos.
• Más casos de hpotensión con CANA 300 mg (1.6%)
que con SITA 100 mg (0.3%).

63. Resumen
• El Estudio 3015 fue un estudio Fase 3 que evaluó la
eficacia, seguridad y tolerabilidad de Canagliflozina en pacientes
con DM2 inadecuadamente controlados con Met y SU (HbA1C ≥
7.0% y ≤ 10.5%).
• Objetivo primario de eficacia: El cambio ajustado promedio en
HbA1C desde el valor basal hasta la Semana 52 fue mayor en el
grupo CANA 300 mg que en el de SITA 100 mg.
– El límite superior del IC 95% para las diferencias entre ambos grupos
en cuanto a HbA1C desde el valor basal, resultó menor (-0.25) que el
preespecificado en los márgenes de no inferioridad (0.30%).
– Esto confirma que Canagliflozina es no inferior a sitagliptina.
• En general, la dosis de 300 mg de Canagliflozina
fue bien tolerada.

64. • Gracias

65. SLIDES DE BACK UP

66. Cambios en filtración glomerular estimada con
Canagliflozina versus placebo
67
Población 26 semanas Placebo-controlado (DS1) Daño Renal Moderado (DIA3004)
Placebo
CANA 100 mg
CANA 300 mg
N Basal Semana 6 Semana 12 Semana 18 Semana 26
Placebo 130 120 118 113 106
CANA 100 mg 130 122 115 113 107
CANA 300 mg 119 114 112 112 106
-2
-3
-4
-5
1
0
-1
eGFR(ml/min/1.73m2)
CambioMedio+/-SE
CambioMedio+/-SEeneGFR
(ml/min/1.73m2)
Placebo (basal: 87.01)
CANA 100 mg (basal: 88.31)
CANA 300 mg (basal: 88.78)
Basal Semana 6 Semana 12 Semana 8 Semana 26
0
-1
-2
-3
-4
-5
-6
(eGFR basal ~39)

67. Cambios en relación albúmina/creatinina urinaria con
Canagliflozina versus Glimepirida
68