Memorias Conferencia Científica Anual sobre Síndrome Metabólico 2015 - Programa Científico - INSTITUTO NACIONAL DE SALUD PUBLICA - Dra. Ana I. Burguete García - Maestra en Inmunogenética, Universidad de Valencia. Doctor en Ciencias en Epidemiología por el Instituto Nacional de Salud Pública. Miembro del Sistema Nacional de Investigadores Nivel 2, Investigador en Ciencias Médicas «D», Jefa de la Unidad de Epidemiología Genética, Instituto Nacional de Salud Pública

1. DISBIOSIS Y SÍNDROME METABÓLICO
DRA. ANA ISABEL BURGUETE GARCÍA
DEPARTAMENTO DE EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA DE
ENFEREMEDADES CRÓNICAS E INFECCIONES
CISEI, INSP
Agosto 2015
aburguete@insp.mx

2. El término microbioma se refiere al número total de microorganismos y su material
genético y se usa en contraposición al término microbiota, que es la población
microbiana presente en los diferentes ecosistemas del cuerpo.
El ser humano tiene cientos de miles de millones de
microbios (10 a 100 billones de microorganismos),
una cifra que se calcula es 10 veces superior al
número de células del cuerpo humano.
Su microbioma codifica a un conjunto de genes que
representan en promedio 100 veces más el genoma
humano. 99% bacteriano, 1% humano
La microbiota y su microbioma nos proveen de
importantes funciones biológicas y metabólicas que no
pueden ser realizadas por el metabolismo humano. Se
considera a la microbiota como un órgano mas
perfectamente integrado a la fisiología del cuerpo.
Turnbaugh P, et al. 2007.
Sanz Y, et al. 2007.
Chagoysan T, Maldonado J, Hernández A, 2004.

3. Firmicutes: 51 a 76%
Gram +
6 Clases:
Bacilli
Clostridia
Mollicutes
>200 géneros:
Lactobacillus
Mycoplasma
Bacillus
Clostridium
Eubacterium
Enzimas que degradan fibras
insolubles en el colon. Contribuye a
una mayor extracción de energía.
Drissi et al., 2014.
Bacteroidetes: 16 a 42%
Gram -
4 clases:
Bacteroidia
Flavobacteria
Sphingobacteria
Cytophagia
20 géneros:
Bacteroides
Flavobacterium
Involucrados en metabolismo de
hidratos de carbono, lípidos y
aminoácidos.
Manco et al., 2010; Vrieze et al.,2010

4. DISBIOSIS EN EL SX. METABÓLICO
DE LA OBESIDAD HACIA LA ATEROTROMBOSIS A TRAVÉS DE LA METAINFLAMACIÓN*
POR Los cambios cualitativos y cuantitativos en la microbiota intestinal, en su actividad
metabólica y en su distribución local
*Dr. Enrique Cuitlahuac Morales Villegas, Atlas de Riesgo Cardio Metabólico Total. 2009
Despres JP, etal, 2006
Alteraciones propias de componentes del Síndrome metabólico:
Obesidad abdominal y Resistencia a la Insulina
Otros:
Baja HDL, alta LDL, Hipertensión arterial
“DESORDENES METABÓLICOS E INFLAMACIÓN SISTÉMICA,
CRÓNICA DE BAJO GRADO”

5. Seguimiento de 12 pacientes obesos durante un año.
1.-Dieta restringida en grasa
2-Dieta restringida en carbohidratos
3.-Monitoreo de la microbiota en un año
INVESTIGAR LA RELACIÓN ENTRE LA MICROBIOTA Y LA GRASA CORPORAL EN
HUMANOS (PRIMER REPORTE)
RESULTADOS:
Medición inicial: Personas obesas tuvieron menos
Bacteroidetes (Bacteroides/Prevotella) (p<0.001) y más
Firmicutes (p=0.002) que los controles delgados.
A través del tiempo la abundancia relativa de
Bacteroidetes aumento (p<0.001) y la
abundancia de Firmicutes disminuyo (p=0.002),
independientemente del tipo de dieta.
El aumento en abundancia de Bacteroidetes
tuvo correlación con el porcentaje de perdida
de peso
(R2 0.8 CARB-R, 0.5 FAT-R).
Ley RE Turnbaugh PJ Klein S Gordon JI. Microbial ecology: human gut microbes
associated with obesity. Nature. 2006;444(7122):1022-1023
20 individuos obesos, 9 anoréxicos y 20 normopeso
para la cuantificación de Bacteroidetes, Firmicutes,
Lactobacillus y Methanobrevibacter smithii.
M. smithii en pacientes anoréxicos.
Bacteroidetes y Lactobacillus
en obesos.
Armougom
et al.,
2009.

6. La obesidad infantil como consecuencia de la interacción entre firmicutes y el
consumo de alimentos con alto contenido energético
Descripción Resultados
Estudio transversal en 2637 niños
de 6 a 14 años
Firmicutes Carbohidratos y grasas
saturadas se asocia a obesidad
Referencias
Burguete-García
et al., 2015.
La interacción entre la microbiota
intestinal y la dieta, particularmente con
alto contenido de grasas y carbohidratos
simples incrementa las posibilidades de
presentar obesidad.
MICROBIOTA NORMAL OBESO
AR BACTEROIDETES 1.19±3.5 0.76±1.4
AR FIRMICUTES 1.01±2.2 1.64±5.4
MICROBIOTA OR (IC 95%) P
AR BACTEROIDETES 0.62 (0.47, 0.82) 0.001
AR FIRMICUTES 1.53 (1.16, 2.01) 0.003
FIRMICUTES OR (IC 95%) P
CONSUMO ALTO
CH Y GRASAS SAT.
2 (1.21,3.24) 0.006
Estrada-Velasco BI, Burguete-Garcia, 2015

7. Triglicéridos
Almacén de grasa
Lipogénesis
Pérdida del efecto
inhibidor de LPL
FIAF
Monosacaridos
y AGCC
CH complejos
y grasa
(Backhed et al., 2007).Fasting-induced adipocyte factor (Fiaf/Angp4)
Genes que codifican enzimas que descomponen los polisacáridos que no pueden ser digeridos por el hospedador
Microbiota: FIRMICUTES
ALTERACIONES METABÓLICAS Y MICROBIOTA

8. Lactobacilos intestinales asociados a Obesidad
Descripción Resultados Referencias
Estudio transversal con 68 pacientes con obesidad
y 44 controles para analizar la concentración de M.
smithii, Lactococcus lactis, Bifidobacterium
animalis y varias especies de Lactobacillus
Lactobacillus reuteri en pacientes obesos.
Bifidobacterium animalis y M. smithii L.
plantarum y L. paracasei en individuos con
peso normal
Million et al.,
2012
134 pacientes obesos, 38 con sobrepeso, 76 con
peso normal y 15 anoréxicos
L. reuteri en obesos Million et al.,
2013
L. reuteri

9. La obesidad infantil como consecuencia de la interacción entre firmicutes y
el consumo de alimentos con alto contenido energético
Descripción Resultados
Estudio transversal en 2637 niños
de 6 a 14 años
Firmicutes Carbohidratos y grasas
saturadas se asocia a obesidad
Referencias
Burguete-García
et al., 2015.
MICROBIOTA OR (IC 95%) P
AR BACTEROIDETES 0.62 (0.47, 0.82) 0.001
AR FIRMICUTES 1.53 (1.16, 2.01) 0.003
L. casei, L. plantarum
L. paracasei, L. gasseri
L. reuteri, L.fermentum
L. acidophilus,
Burguete-Garcia, etal 2015
OBESIDADNORMOPESO

10. Lactobacilos intestinales
No catabolizan fructosa
Glucógeno
bacteriano
Glucosa y fructosa
Asociados a
obesidad y
sobrepeso
Asociados a
peso normal SacarosaAzucares
Permeasa
glucosa
Mejora la
glucólisis
L. reuteri, L. acidophilus, L.fermentum,
L. sakei , L. ingluviei
L. casei, L. paracasei
L. plantarum, L. gasseri
Drissi et al., 2014

11. Larsen et al (2010). Ensayo clínico que incluyó a 36 hombres: bacteroidetes se
correlacionó positivamente con un aumento en la concentración de glucosa
(p=0.04) pero no con IMC.

12. AR bacteroidetes, firmicutes y patrones de alimentación con resistencia a la insulina
OR (IC95%) p
Bacteroidetes + dieta alta en grasas 2.6 (1.26, 5.51) 0.001
Firmicutes + dieta alta en grasas 1.35 (0.61, 2.98) 0.04
Bacteroidetes + dieta baja en grasas 1.23 (0.65, 2.34) 0.25
Firmicutes + dieta baja en grasas 0.68 (0.29, 1.64) 0.4
Burguete-Garcia, etal 2015
Ante una elevada concentración de AGCC (provenientes de la hidrolisis de Ac
grasos saturados, hidrólisis favorecida por las enzimas de los Firmicutes), se
condiciona a una inhibición de las uniones estrechas del epitelio intestinal (Osborn
2012) por lo que ocurre una translocación de bacteroidetes a la circulación, los
cuales son reconocidos por TLR4, activando la vía NF-kB resultando en una
sobreexpresión de TNF-α promoviendo la inflamación (Cani et al 2008).

13. Variables Firmicutes Bacteroidetes
Baja AR Media
AR
Alta
AR
Baja AR Media
AR
Alta
AR
IMC
Rho (P value)a
IMC
Rho (P value)a
TNF-α 0.08 (0.13) 0.02(0.66) 0.20* (0.02) 0.18* (0.04) 0.03 (0.60) 0.10 (0.08)
IL-10 -0.10 (0.07) 0.02 (0.77) -0.003 (0.94) -0.07 (0.19) -0.091 (0.12) 0.09 (0.10)
IL-6 -0.08 (0.13) 0.06 (0.30) 0.06 (0.31) -0.06 (0.30) -0.04 (0.47) 0.11 (0.05)
Adiponectina -0.04 (0.41) -0.21 (<0.001) -0.26 (<0.001) -0.22* (<0.001) -0.11* (0.04) -0.14* (0.01)
Alta abundancia relativa de firmicutes favorece un aumento en los niveles de TNF-α en niños con obesidad
Las concentraciones séricas de TNF-α se correlacionan positivamente con el IMC para la edad dependiente del perfil
de la microbiota, se observó una correlación del 20% en aquellos con tercil alto de abundancia relativa de firmicutes
y 18% tercil bajo de bacteroidetes, este perfil es característico de la población con sobrepeso y obesidad.
Lo que estaría respaldando la hipótesis de la participación de la microbiota en la inflamación crónica de bajo grado
característico de la obesidad.

14. Permeabilidad de
epitelio intestinal
Disminución
proteínas de
unión
Macrofago
Adipocito
TLR4,
TLR2
TNF
IL-6
TNF
Grado de
inflamación
NF-kB
SecretaLPS
Lipidos
Reducción
de ZO-1 y
Ocludina
LPS
Son
trasportados
junto a los
lípidos
Adipocito
TLR4,
TLR2
Inflamación Crónica de
bajo grado= Obesidad
El consumo alto en grasas favorecen el
crecimiento de bacteroidetes, el aumento de
LPS en el intestino aumenta la permeabilidad,
facilitando el paso de LPS a la circulación
generando una ENDOTOXÉMIA METABÓLICA, ,
esto se asocia con un mayor estrés oxidativo y
liberación de citocinas proinflamatorias
El lipopolisacárido (LPS) de las bacterias gram - y los ácidos
grasos saturados de la dieta activan el TLR4 e inducen
síntesis de citocinas (TNF-a, IL-6 e IL-1b) y quimiocinas
proinflamatorias: inducción de resistencia a la insulina y
aumento de adiposidad.
Disminución
CB1R y CB2R

15. ENDOTOXEMIA METABÓLICA
Consumo de HC- simples y grasas
Aumento de lipolisis
LDL : Endocitosis por el receptor CD36 y se transforma en cristales de
colesterol (CC) que son detectadas por TLR4 y TLR6, lo cual induce la
transcripción NF-kB dependiente de IL1B y genes de inflamasoma .
Desestabilizacióndefagolisosoma
yliberacióndecatepsinas
GENES DE INFLAMOSOMA: NLR family,
pyrin domain containing 3 (Criopirina:
nucleotide-binding domain and leucine-rich
repeat containing (NLR) proteins)
Via de las caspasas
PIROPTOSIS
 Daño Isquemico
 Infarto del
miocardio

16. Fuentes de formación de TMA
Modulación de
transporte de
colesterol y
ácidos biliares
Alteración de ácidos
biliares (tamaño,
composición y
transporte)
INTESTINO HÍGADO
Formación de
células
espumosas
“Macrofagos”
Transporte Reverso
Colesterol
Transporte del
colesterol
Ateroesclerosis
Eventos cardiacos
adversos
ARTERIA
LA MICROBIOTA METABOLIZA LA CARNITINA Y COLINA INGERIDA A PARTIR DE LA DIETA
FORMANDO TMA Y TMAO, LO QUE INCIDE DIRECTAMENTE EN EL METABOLISMO DEL
COLESTEROL Y ESTEROLES.
W.H. Wilson Tang, etal, 2014J. Mark Brown, etal, 2014

17. 1) Fermentación de los carbohidratos de la dieta para generar AGCC.
(FIRMICUTES=OBESIDAD)
2) Conversión de colina y L-carnitina en TMA, la cual es
subsecuentemente convertida en FMO enzima de la misma familia del
TMAO en el hígado, incrementando por lo tanto el RCV.
Este efecto (Metabolismo Independiente) es el resultado de el aumento de la
permeabilidad intestinal, permitiendo el paso de LPS y Peptidoglicanos a la
circulación.
La presencia de estos componentes bacterianos en la circulación activan
macrófagos (Células espumosas), reduciendo el transporte reverso del
colesterol e incrementando la Resistencia a la insulina, hiperlipidemia y la
inflamación vascular..
NOD: dominio de oligomerización de nucleótidos PPR: receptor de reconocimiento de patrones: TLR J. Mark Brown, etal, 2015
LPS unido a TLR4: Induce translocación de TLR2 amplificando el proceso de
inflamación y contribuyendo al proceso ateroesclerosis

18. **
** FIRMICUTES Y PROTEOBACTERIAS: Genes CUTc y CUTD Codfican para proteínas de ensamblaje de microcopartimentos
79 aislados intestinales: 9 líneas productoras de TMA
Inoculación de ratones libres de gérmenes
Secuenciación COPRO-Seq analyses)
Kymberleigh A. Romano, etal. 2015

19. RIESGO CARDIOMETABOLICO

20. ESTRATEGIAS:
MODIFICAR LA MICROBIOTA INTESTINAL MEDIANTE:
UN CAMBIO DE LA ALIMENTACIÓN,
1.- Reducción de una dieta rica en grasas ya que ésta aumenta las bacterias GRAM
negativas de nuestro intestino lo que se relaciona con un incremento en la
resistencia a la insulina y aparición de diabetes tipo 2.
2.- Incorporar el uso de probióticos, alimentos con microorganismos vivos
adicionales, o de prebióticos, ingredientes no digestibles que afectan
beneficiosamente al organismo mediante la estimulación del crecimiento y actividad
de nuestra microbiota, así como su influencia sobre otras enfermedades
metabólicas.

21. 3.- Ingesta de polifenoles, presente en el vino tinto, aceite
de oliva, frutas y verduras, aumenta las bacterias que son
beneficiosas.
La composición fenólica del vino tinto se caracteriza por la
presencia principalmente de flavan-3-oles, flavonoides,
antocianinas, ácido hidroxibenzoico, ácidos hidroxicinámicos,
estilbenos y alcoholes fenólicos, compuestos que
potencialmente pueden producir la modulación de la
microbiota humana.
Estimulan el crecimiento de :
Lactobacilos y Bifidobacterias