1. “ El mapa fisiopatológico de la diabetes tipo 2. Aplicaciones en el tratamiento” Dr. Rogelio Zacarías Castillo Hospital General “Dr. Manuel Gea González” México, DF Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología
2. Dr. Ralph DeFronzo “ Del triunvirato al octeto ominoso. Un nuevo paradigma para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 ” Banting Lecture. American Diabetes Association 2008 San Francisco, Cal /50
3. Historia natural de la diabetes tipo 2 DeFronzo RA. Med Clin North Am 2004; 88:787–835. – 10 10 Años Diagnóstico Complicaciones macrovasculares Complicaciones microvasculares 0 IG/GAA* Diabetes tipo 2 Función de célula- Resistencia a la insulina Glucosa sanguínea *IG/GAA: Intolerancia a la glucosa / glucosa alterada en ayuno
4.
5. El Triunvirato Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la Insulina HIPERGLUCEMIA Disminución de secreción de insulina FALLA DE CEL /50 DeFronzo RA. Diabetes 1988;37:667-687
7. Sistema de transducción de la señalización de insulina en humanos Mandarino, DeFronzo et al, JCI 105 311-20, 2000, Diabetes 52 1943-50, 2003 /50 GLUCOSA GLUT 4 MEMBRANA PLASMÁTICA RECEPTOR DE INSULINA IRS-1 p85 p110 Akt IRS-1 PI-3-Cinasa Síntesis proteica Síntesis lípidos Síntesis glucógeno NOS Arteria
8. Sistema de transducción de la señalización de insulina en humanos Mandarino, DeFronzo et al, JCI 105 311-20, 2000, Diabetes 52 1943-50, 2003 /50 GLUCOSA GLUT 4 MEMBRANA PLASMÁTICA RECEPTOR DE INSULINA IRS-1 p85 p110 Akt IRS-1 PI-3-Cinasa NOS Arteria
9. Sistema de transducción de la señalización de insulina en humanos Glucosa Insulina ATEROESCLEROSIS INFLAMACIÓN MAP Cinasa Mandarino, DeFronzo et al, JCI 105 311-20, 2000, Diabetes 52 1943-50, 2003 /50 GLUCOSA GLUT 4 MEMBRANA PLASMÁTICA RECEPTOR DE INSULINA IRS-1 p85 p110 Akt IRS-1 PI-3-Cinasa NOS Arteria Shc
10. Sistema de transducción de la señalización de insulina en humanos Glucosa Insulina ATEROESCLEROSIS INFLAMACIÓN MAP Cinasa Mandarino, DeFronzo et al, JCI 105 311-20, 2000, Diabetes 52 1943-50, 2003 Glitazonas /50 GLUCOSA GLUT 4 MEMBRANA PLASMÁTICA RECEPTOR DE INSULINA IRS-1 p85 p110 Akt IRS-1 PI-3-Cinasa NOS Arteria Shc
11. Resistencia a la insulina Efectos metabólicos a nivel sanguíneo: Glucosa - Insulina
16. Concentración de glucosa plasmática de ayuno y volumen relativo de célula , en sujetos obesos normales, ITC, DM tipo 2 Butler et al Diabetes 52 102-110, 2003 /50
17. Etiología del fallo de la célula en DM tipo 2 Edad /50 Fallo de la célula
18. Aumento de prevalencia de diabetes por edad Rodriguez-Moctezuma JR. Prevalencia de diabetes mellitus en población del Estado de México Rev Med IMSS 2003; 41 (5): 383-392
19. Etiología del fallo de la célula en DM tipo 2 Edad Genética (TCF7L2) /50 Fallo de la célula
24. Efecto de la infusión de lípidos en la disposición de glucosa mediada por insulina en sujetos normales /50
25. Etiología del fallo de la célula en DM tipo 2 Edad Genética (TCF7L2) Resistencia a la insulina Lipotoxicidad AGL Glucotoxicidad /50 Fallo de la célula
26. La captación de glucosa mediada por insulina está reducida en DM tipo 2 DeFronzo et al, J Clin Invest 63 939-46, 1979, JCI 76 149-55, 1985 /50
27. Etiología del fallo de la célula en DM tipo 2 Edad Genética (TCF7L2) Resistencia insulina Lipotoxicidad AGL Glucotoxicidad Depósito amiloide /50 Fallo de la célula
28. Depósito de amiloide en islotes Höppener et al. Islet Amyloid and Type 2 Diabetes Mellitus N Engl J Med 343 (6): 411, 2000
29. Etiología del fallo de la célula en DM tipo 2 Edad Genética (TCF7L2) Resistencia insulina Lipotoxicidad AGL Glucotoxicidad Depósito amiloide Efecto incretina /50 Fallo de la célula
30.
31. Tiempo (min) GLP-1 (pmol/l) * * * * * * * * Comida TNG Pacientes DM2 ITG Toft-Nielsen M et al, JCEM 86:3717-23, 2001 Valores Postprandiales de la Incretina GLP-1 están disminuídos en pacientes con ITG y Diabetes tipo 2 TNG: Tolerancia normal a glucosa. 33 sujetos ITG: Intolerante a glucosa. 15 sujetos DM 2: Diabetes Mellitus tipo 2. 54 sujetos 20 15 10 5 0 0 60 120 180 24 0
32. El triunvirato Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la insulina HIPERGLUCEMIA Disminución de secreción de insulina /50
33. El cuarteto Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la insulina HIPERGLUCEMIA Disminución de secreción de insulina Incremento en la lipólisis /50
34. Efecto de insulina en AGL plasmáticos (concentración y depuración) en DM tipo 2 (dosis respuesta) /50
35. El quinteto Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la insulina HIPERGLUCEMIA Incremento en la lipólisis Disminución de secreción de insulina Disminución efecto incretina /50
39. El sexteto Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la insulina HIPERGLUCEMIA Incremento en la lipólisis Disminución de secreción de insulina Disminución efecto incretina Incremento en la secreción glucagon /50
40. Insulina ( μ /ml) Glucagon ( μ μ /ml) Glucosa (mg%) Muller WA et al. N Engl J Med . 1970;283:109–115. DM Tipo 2 (n=12) Normales (n=14) comida Dinámica de Insulina y Glucagon en Respuesta a Alimentos son anormales en Diabetes Mellitus tipo 2 80 360 0 120 90 140 -60 0 60 120 180 240 Glucagon no suprimido Respuesta de Insulina retardada/disminuída
41. Efecto de Sitagliptina sobre niveles de glucagon en pacientes con diabetes tipo 2 Glucagón plasmático (pg/mL) Horas post-dosis 50 60 70 80 0 1 2 3 4 5 PTGO Disminuciones ~7% y 14% con sitagliptina 25 mg y 200 mg, respectivamente, vs. placebo (p=0.02 para 25 mg, p<0.001 para 200 mg) Sitagliptina 25 mg (n=56) Sitagliptina 200 mg (n=56) Placebo (n=56)
42. El septeto Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la insulina HIPERGLUCEMIA Incremento en la lipólisis Disminución de secreción de insulina Disminución efecto incretina Incremento en la secreción glucagon Incremento en la reabsorción de glucosa /50
43. Incremento de mRNA del transportador de glucosa SGLT2 en células tubulares renales humanas /50
44. El octeto ominoso Aumento de la producción hepática d e glucosa Resistencia a la insulina HIPERGLUCEMIA Incremento en la lipólisis Disminución de secreción de insulina Disminución efecto incretina Incremento en la secreción glucagon Incremento en la reabsorción de glucosa Disfunción neurotransmisores /50
54. Riesgo genético de presentar alteraciones metabólicas Patti MA, DeFronzo RA, Kahn R et al. PNAS 2003;100:8466
55.
Notes de l'éditeur
There is a temporal relationship between insulin resistance, insulin secretion and the development of diabetes. In the early stages of pathogenesis, as insulin resistance rises, there is a compensatory increase in insulin secretion and the individual remains normoglycaemic. 1 In the long term, if the -cells begin to fail, insulin secretion falls, IGT and IFG develop and hyperglycaemia reaches levels defined as type 2 diabetes. 1 However, diabetes is not always diagnosed until many years later. Development of diabetes is associated with the development of serious complications that begin before type 2 diabetes is diagnosed. 2 The risk of complications increases as the disease progresses. 3 There are two potential approaches to delaying the progression of the disease and its associated complications: firstly, prevention interventions at the stage of IGT/IFG, and secondly, treatment interventions to delay disease progression following diagnosis. DeFronzo RA. Med Clin North Am 2004; 88 :787–835. Hu FB, et al . Diabetes Care 2002; 25 :1129–1134. Stratton IM, et al . UKPDS 35. BMJ 2000; 321 :405–412.
Figure 1. Drawing of the Microscopical Findings in a Pancreatic Specimen from a Patient with Hyperglycemia (Hematoxylin and Eosin). Opie based his 1901 description of &quot;hyaline degeneration of the islands of Langerhans&quot; on these drawings. 1 Panel A shows five islets in which proteinaceous deposits, subsequently named &quot;islet amyloid,&quot; have apparently replaced most of the islet cells. Panel B shows another islet with amyloid deposits at a higher magnification. Reprinted from Opie 1 with the permission of the publisher.
Las incretinas están disminuidas en grupo de pacientes con ITG y con DM2 comparado con sujetos normales
DISCUSSION POINTS: GLP-1 has multiple effects on the beta-cell. Acute administration of GLP-1 results in a glucose dependent enhancement of insulin secretion in humans. In rodents, subacute GLP-1 administration stimulates transcription of proinsulin and biosynthesis of insulin. In vitro and animal data show chronic GLP-1 exposure stimulates proliferation of beta-cells, neogenesis of beta-cells from precursor ductal cells, and increases the glucose transporter (GLUT2) and glucokinase expression. SLIDE BACKGROUND:
Slide Index ARC-GL0031 L: A DISCUSSION POINTS: Several therapeutics that mimic or enhance the actions of GLP-1, including GLP-1 analogs, exenatide, and DPP-IV inhibitors are in development. GLP-1: Very short half-life (broken down within minutes by DPP-IV, N-terminal degradation). The breakdown products act as competitive antagonists Continuous infusion has been studied GLP-1 analogs: May extend the half-life Potential for extended dosing schedule Exenatide: Resistant to DPP-IV degradation; plasma concentrations persists up to 6 hours Allows extended dosing schedule DPP-IV inhibitors increase endogenous GLP-1: Oral delivery formulation being tested SLIDE BACKGROUND:
Se muestran la respuesta fisiológica a los alimentos en glucosa, insulina y glucagon contrastada con lo que ocurre en pacientes Con diabetes tipo 2. Hacer énfasis en la contribución del glucagon aportando un afluente mayor de glucosa al estimular al hígado
Sitagliptina también suprimió los niveles de glucagón después de la PTGO. Los niveles plasmáticos de glucagón fueron aproximadamente 7% y 14% menores con sitagliptina 25 mg y 200 mg, respectivamente, después del reto con glucosa (p=0.02 vs. placebo para sitagliptina 25 mg y p<0.001 vs. placebo para sitagliptina 200 mg). 1 CSR 005, p 105, ¶1, L4-7; p 106, Fig 7-18 CSR 005, p 105, ¶1, L4-7 Referencia Datos en archivo MSD ______________________.
Efectos centrales y perif é ricos del SEC Se ha demostrado que los receptores CB 1 juegan un papel importante en el balance energ é tico y que est á n directamente implicados en el metabolismo de los l í pidos y la glucosa. Los receptores CB 1 est á n localizados a nivel central en el cerebro y a nivel perif é rico en el tejido adiposo, el h í gado, el m ú sculo esquel é tico y el tracto gastrointestinal. En el cerebro, el hipotálamo juega un papel primordial en el control de la alimentación y la regulación del peso corporal, y la estimulación del receptor CB 1 conduce a la liberación de dopamina en la cubierta del núcleus accumbens , aumentando la motivación para comer. Estos efectos dan como resultado un incremento en la ingesta de alimentos y la acumulación de grasa. A nivel periférico, el SEC promueve la lipogénesis a nivel de tejido adiposo y el hígado. La actividad del SEC en el tracto GI interfiere con la sensación de saciedad y la estimulación del receptor CB 1 del músculo esquelético disminuye la asimilación de la glucosa.
Sitios de acción de los receptores CB 1 y posibles efectos del bloqueo del receptor CB 1 La expresión del receptor CB 1 está ampliamente distribuida a nivel central y periférico en el cerebro, tejido adiposo, músculo, hígado y tracto gastrointestinal (Di Marzo V, 2001; Ravinet Trillou C, 2003; Cota D, 2003; Pagotto U, 2005; Van Gaal L, 2005; Liu Y 2005; Osei-Hyiaman D 2005; Massa F, 2005 ). El SEC actúa a nivel central en el hipotálamo para influir sobre el impulso orexigénico y se ha demostrado que interactúa con otros neuropéptidos hipotalámicos involucrados en la regulación del balance energético y el metabolismo de lípidos y glucosa (Di Marzo V, 2001; Cota D, 2003). El SEC actúa también a nivel periférico para incrementar la actividad de la lipoproteína lipasa en el tejido adiposo 7 , incrementando la captación de glucosa en el músculo esquelético 6 . Existe nueva evidencia de que los receptores CB 1 también están presentes en hígado y músculo esquelético y contribuyen a la actividad metabólica periférica del SEC. Los estudios clínicos han demostrado el potencial del bloqueo selectivo de los receptores CB 1 * para cubrir las necesidades clínicas de la siguiente década al actuar sobre diversos factores de riesgo cardiometabólico. (*los datps in vitro y los resultados en animales no se correlacionan necesariamente con los resultados clínicos).
