Memorias 2013 - 5a Conferencia Científica Anual sobre Síndrome Metabólico SIMPOSIO: La inflamación sistémica durante desórdenes metabólicos y cardiovasculares * Dr. Galileo Escobedo * Dr. Luis I. Terrazas Valdés * Dra. Sonia A. León Cabrera * Dr. Antonio González Chávez

1. TERAPÉUTICA ANTIINFLAMATORIA
EN EL
SÍNDROME METABÓLICO
(Avances Moleculares SM)
Dr Antonio Gonzalez Chavez
Jefe del Servicio de Medicina
Interna,Hospital General de Mexico

3. OBESIDAD
ACIDOS GRASOS
SATURADOS
Activación génica e inflamatoria
Trif
TbK1
IKKe
Irf3
Fosforila al inhibidor
de NFkb
Myd88
Irak
Traf6
JnK
IKKb
IKKa
IKKg
IKba
p65 p50
NFkb
Estimula la producción de genes
Pro inflamatorios-citoquinas-respuesta
PKCs

4. Fisiopatología de la DMT2
El Octeto
Aumento de la
Producción Hepática
De Glucosa
Disminución de la
Captación de Glucosa
HIPERGLUCEMIA
Incremento en la
Lipolisis
Disminución de
Secreción de Insulina
Disminución
Efecto Incretina
Incremento en la
Secreción Glucagon
Incremento en la
Reabsorción de Glucosa
Disfunción
Neurotrasmisores
Inflamacion-Macrofago

6. OBESIDAD
ESTADO INFLAMATORIO
CRÓNICO
Bajo grado inflamacion
RESISTENCIA A LA
INSULINA
HIPERGLUCEMIA
DIABETES MELLITUS
GLUCOTOXICIDAD
ALTERACION EN
METABOLISMO
LIPIDICO
AUMENTO DE TRIGLICÉRIDOS
Y VLDL AL PLASMA
LIPOTOXICIDAD
Alteración en saciedadEn resumen

8. INTRODUCCIÓN
La Obesidad Abdominal:
Aumenta riesgo de
desarrollar Diabetes tipo 2
Aumenta riesgo de
enfermedad cardiovascular
Patogénesis
asociada a:
Estado de inflamación
sistémica de bajo grado
Aumento en circulación
de mediadores pro
inflamatorios –Nf-Kb
TNFa
IL-1b
F.
crecimiento
A. A. Bremer, S. Devaraj, A. Afify, and I. Jialal, "Adipose tissue dysregulation in patients with metabolic syndrome," The Journal of clinical endocrinology and metabolism,
vol. 96, no. 11, pp. E1782-8, 2011.
Descontrol metabolico
Diabetes tipo 2

9. INTRODUCCIÓN Drogas antiinflamatorias que interrumpan
varias vias en el proceso de inflamacion
La Obesidad Abdominal:
disminuye riesgo de
desarrollar Diabetes tipo 2
disminuye riesgo
cardiovascular
Patogénesis
asociada a:
Bloqueo Estado de
inflamación sistémica
de bajo grado
Aumento en circulación
de mediadores pro
inflamatorios –Nf-Kb
TNFa
IL-1b
F.
crecimiento
A. A. Bremer, S. Devaraj, A. Afify, and I. Jialal, "Adipose tissue dysregulation in patients with metabolic syndrome," The Journal of clinical endocrinology and metabolism,
vol. 96, no. 11, pp. E1782-8, 2011.
Bloqueo
R-IL1
Favorece control
De Diabetes tipo 2

10. Evidencias Previas

19. ESTUDIOS SOBRE
ANTI INFLAMACIÓN
EN INVESTIGACIÓN
EN INVESTIGACIÓN

20. Medicamentos antiinflamatorios
• Inhibicion de IL-1 b
• Bloqueo del receptor IL-1
• Antagonismo del FNT
• Inhibicion del FN-Kb(salicilatos).

24. TINSALT2D
Targeting Inflammation using Salsalate forType – 2 Diabetes
OBJETIVO PRINCIPAL:
Determinar si el salicilato representa una nueva opción terapéutica para
el manejo de diabetes
ETAPA 2
Primer objetivo es modificar el nivel de hemoglobina glucosilada desde el
valor basal a la semana 48
tinsal.-t2d.org/med
ETAPA 1
Seleccionar una dosis de salicilato que sea bien tolerada y demuestre tener
mejoría en el control glucémico

37. Nat Rev Drug Discov. 2012 August ; 11(8): 633–652

38. Canakinumab Anti inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS)
EN ESTUDIO ACTUAL
Intervención: Inhibición de IL-1b comparado a placebo
Reducción de tasa de recurrencia de infarto al miocardio, evento
vascular cerebral
Reducción de muerte cardiovascular en pacientes con
enfermedad coronaria estable en pacientes con alto riesgo por
hsCRP>2mg/L
Estudio que representan pruebas centrales en la hipótesis de
la inflamación en aterotrombosis y exploran nueva fase de
terapéutica cardiovascular
Curr Atheroscler Rep.2013 Jan;15(1):295

39. Nat Rev Drug Discov. 2012 August ; 11(8): 633–652
Acceso al
compartimento
vascular dañado
Aumento en
número de
monocitos
aumenta Il-1b
Precursores de IL-
1b liberado al
espacio extracelular
se une al serinas
para general IL-1b
activa
Se ataca a las células del
área de penumbra
CANAKINUMAB
CANTOS

40. Evaluará si la inhibición de IL-1b comparada con placebo puede reducir :
Infarto al miocardio recurrente
Evento vascular cerebral
Muerte cardiovascular
En pacientes con alto
riesgo cardiovascular
asociado a elevación
de hsCRP >2mg/L
De manera aleatorizada su intervención será:
17200 pacientes post infarto estables en
elevación persistente de hsCRP a placebo o
canakinumab
50mg, 150mg 0 300mg cada 3
meses subcutáneos
Seguimiento 4 años
• Infarto a miocardio no fatal
• Evento vascular cerebral no fatal
• Muerte cardiovascular
Otros eventos cardiovasculares
Mortalidad
Eventos adversos
Diagnóstico de diabetes
Trombosis venosa
Fibrilación auricular
Objetivos primarios
Ridker P et al. Am Heart J 2011;162:597-605

43. )
EN ESTUDIO ACTUAL
Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT)
Intervención: Metotrexate 20mg/semana comparado con placebo
Reducción de eventos vasculares en pacientes post infartados con
diabetes o con síndrome metabólico
Tambien este estudio representan pruebas centrales en la
hipótesis de la inflamación en aterotrombosis y exploran
nueva fase de terapéutica cardiovascular
Curr Atheroscler Rep.2013 Jan;15(1):295

44. MECANISMOS ANTIINFLAMATORIOS
DE METOTREXATE
Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases 2007;65(3):168-73

45. Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases 2007;65(3):168-73

46. Inflamación contribuye a aterotrombosis pero no se sabe si la inhibición de la
inflamación disminuirá las tasas de eventos vasculares
Reclutará 7000 pacientes que tengan
antecedente documentado de infarto
al miocardio en los pasados 5 años
Cuidado usual (placebo) Placebo + dosis bajas de
metotrexate 15-20mg/sem
 Seguimiento 8 semanas
 1mg folato oral 6 veces por semana
 Monitorización hematológica y pruebas de función hepática
ClinicalTrials.gov Last updated April 11, 2013

47. ClinicalTrials.gov Last updated April 11, 2013

48. Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT)
ClinicalTrials.gov Last updated April 11, 2013

49. ClinicalTrials.gov Last updated April 11, 2013

50. ESTUDIOS SOBRE
ANTI INFLAMACIÓN
EN INVESTIGACIÓN
EN INVESTIGACIÓN

51. SALICILATOS
Diabetología.2013Apr;56(4):714-723

52. HIPÓTESIS: Altas dosis de salicilatos reducen inflamación,
glucosa y triacilglicerol y pueden mejorar la sensibilidad a la
insulina siendo una terapéutica potencial para la glucemia
alterada o alteración en la tolerancia a la glucosa
Estudio de 12 semanas aleatorizado placebo- control para
valorar el efecto de salicilato (más e 4g al día) contra placebo
en paciente con glucosa alterada en ayuno
• 35 pacientes en el grupo que recibe salicilatos
• 36 pacientes en el grupo control con placebo
Dosis de salicilato dividida en 2 dosis al día: inicio 3g al día
Semana 2 a 4 3.5g/día
Posteriormente 4g/día
Diabetología.2013Apr;56(4):714-723

53. a)Glucosa en ayuno redujo
6% durante el estudio en
el grupo de pacientes
tratados con salicilato
(p=0.05)
b)Disminución de péptido
C en ayuno (p=0.00001)
c)Sin cambio significativo
en los niveles de insulina
en ayuno
d)Acidos grasos no
esterificados en respuesta
a curva de tolerancia a
glucosa disminuyen
(p=0.05)
Diabetología.2013Apr;56(4):714-723

54. Actividad de NF-kb en
el tejido adiposo
disminuyó en el grupo
de salicilato
Diabetología.2013Apr;56(4):714-723

55. Fisiopatología de la DMT2
El Octeto
Aumento de la
Producción Hepática
De Glucosa
Disminución de la
Captación de Glucosa
HIPERGLUCEMIA
Incremento en la
Lipolisis
Disminución de
Secreción de Insulina
Disminución
Efecto Incretina
Incremento en la
Secreción Glucagon
Incremento en la
Reabsorción de Glucosa
Disfunción
Neurotrasmisores
Inflamacion-Macrofago

56. • Gracias