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Bibliographie	
  
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•  Cibles	
  thérapeuMques	
  
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Hormonotherapie du-cancer-de-prostate-dr-lechevallier-17-juin-2014

  1. 1. Hormonothérapie    du  cancer  de  prostate   E.  Lechevallier     17  juin  2014  
  2. 2. Cancers  urologiques:  79.320  cas  (2012)   •  25%  des  cancers   – homme:  35%  -­‐  femme:  4%   •  Organe  (Francim  2013)   – prostate    53.465      (99/100.000)  67%   – vessie        11.965      (20/100.000)   – rein        11.573        (12/100.000  )   – tesMs          2.317          (7/100.000)   Cancer  de  prostate  
  3. 3. •  Cancer  de  prostate  (Francim-­‐HCL-­‐InVS-­‐INCA  2013)   –  cancer  le  plus  fréquent  homme  >  50  ans   •  34%  des  cancers  de  l’homme  -­‐  13%  des  hommes   •  InVS  2009:  incidence:  53.465   –  70%  des  nouveaux  cancers   –  incidence:  99/100.000  (        )   •  âge   –  médian  diagnosMc:  70  ans   –  incidence  maximale:  70  ans  (1/100)   –  facteur  pronosMc:  âge  jeune   –  2-­‐4ème  cause  décès  par  cancer   •  2009:  décès:  8950  (InVS:2ème)  –  âge  médian:80  ans   •  mortalité:  11/100.00:  -­‐4%/an     –  dépend  âge  :  >75  ans:  300-­‐700/100.000:  1ère  cause   Cancer  de  prostate  
  4. 4. Rebillard-­‐CC-­‐AFU,  Prog  Urol  2013,supl2:S11-­‐S20   Cancer  de  prostate  
  5. 5. Cancer  prostate  (Francim-­‐HCL-­‐InVS-­‐INCA  2013)   28%   78%   Cancer  de  prostate  
  6. 6. Cancer  de  prostate   Prostate          Tt  immédiat            Tt  différé   risque  faible                surveillance,  RxT,                                          RxTh                                        USF      RTUP,  HoTh   intermédiaire/haut                                  HoRxTh                  RxTh                néphrostomie   haut/M+                                      HoTh  intermicente  chimiothérapie    
  7. 7. Hormonothérapie   •  Hormonothérapie   –  IndicaMons   –  Bilan   –  Schémas   –  Efficacité   •  Effets  secondaires   •  Résistance  à  la  castraMon   –  Mécanismes   –  Produits   –  Schémas   •  Os     DHT   LH-­‐RH  
  8. 8. •  CastraMon  chirurgicale   –  12h:  testostétonénime  <  0,2  ng/ml   •  Analogue  LH-­‐RH   –  21  jours  (flare-­‐up:  7  jours)   –  5-­‐20%  paMents  :  testostéronémie  >  0,5  ng/ml   •  Antagoniste  LH-­‐RH   –  3  jours  –  testostéronémie  <  0,1  ng/ml   –  anM-­‐tumoral  direct   –  protecMon  effets  CV   •  AnM-­‐androgènes   –  stéroïdiens   •  ac.  cyproterone   –  non  stéroïdiens   •  flutamide,  bicalutamide   –  3ème  généraMon   •  abiraterone,  oteronel   •  enzalutamide   Hormonothérapie   Pourcentage de variation de la concentration sérique de testostérone de J0 et J28* - 100 - 75 - 50 - 25 0 25 50 75 100 125 1 3 7 14 21 2 8 Pourcentagedevariation Temps après l administration de la première dose (JOURS) +65 %* -94 %*
  9. 9. •  Cancer  localisé:  prostatectomie   – adjuvant:  pN+   •  Messing-­‐2006:  bénéfice  SG  et  SSp   •  SEER-­‐2009:  absence  bénéfice  SG   – adjuvant  haut  risque:  AFU-­‐GETUG  20  (LH-­‐RH)   – néo-­‐adjuvant:  aucun  bénéfice  SSp  ni  SG   Hormonothérapie:  indicaMons  
  10. 10. •  Cancer  localisé:  radiothérapie   – risques  intermédiaires   •  néo-­‐adjuvante  et  concomitante:  6  mois   – hauts  risques     •  1-­‐3  ans:  bénéfice  SSp,  SSM,  SG  (+10-­‐15%),  contrôle   local   •  Score  Gleason  8-­‐10:  3  ans?   Hormonothérapie:  indicaMons  
  11. 11. •  Cancer  localisé:  hormonothérapie  seule   – faible  risque:  absence  indicaMon   •  AANS:  non  indiqués   – localement  avancés   •  <  70  ans,  symptomaMque,  PSA  >  20-­‐50,  DT  <  1  an,   masse  tumorale  importante   – récidive  biologique:  intermicent   •  pN+,  VS+,  score  >7,  délai  <  1  an,  DT  <  10  mois   •  non-­‐inférieur  à  HTc  sur  SG   •  amélioraMon  qualité  vie   Hormonothérapie:  indicaMons  
  12. 12. •  Cancer  métastaMque  (N,  M)   –  BA  monothérapie  immédiate   –  BAC:  bénéfice  5%  de  survie  à  5  ans:  non  recommandé   •  à  discuter:  cancer  indifférencié  (bicalutamide)   –  Intermicent   •  BAC  iniMal  6-­‐9  mois:  PSA  <  4  ng/ml   •  controversé  pour  cancer  métastaMque  sur  SG  (études   hétérogènes):  non  recommandée  (CC-­‐AFU)   •  bénéfique:  acMvité  physique  et  libido/sexualité   •  pas  bénéfice:  érecMon,  dépression,  bouffées   •  bénéfice  incertain:  os,  troubles  métaboliques   •  coût     Hormonothérapie:  indicaMons  
  13. 13. Hormonothérapie:  indicaMons  
  14. 14. Wolff,  BJUInt    10.1111/bju.12626     Hormonothérapie:  indicaMons  
  15. 15. Hormonothérapie:  indicaMons  
  16. 16. •  à  dépister  et  prévenir   •  classiques:  libido,  bouffées,  humeur,  anémie,  troubles  cogniMfs   •  “pseudo-­‐syndrome  métabolique”   –  dès  3  mois   –  masse  grasse,  sarcopénie,  résistance  à  insuline   –  majoraMon  risque  CV:  si  facteurs  de  risque  CV  (LH-­‐RH  ?)   •  perte  osseuse   –  dès  1ère  année   –  risque  fracture:  +7%  à  5  ans  (mortalité  37%  à  1  an)   –  corMcothérapie,  déficit  VitD,  tabac,  alcool,  inacMvité   –  score  FRAX,  ostéodensitométrie  (>  75  ans)   –  T-­‐score  <-­‐2,5  ou  ATCD  fracture   •  acide  zolédronique  (5  mgIV/mois)  <  denozumab  (60  mgSC/6  mois)  x  2  ans   •  bilan  dentaire  (ostéonécrose:  1%  à  2  ans)   Hormonothérapie:  effets  secondaires  
  17. 17. Hormonothérapie:  effets  secondaires  
  18. 18. •  Efficacité  oncologique   –  clinique  et  PSA/testostéronémie   •  à  3  mois  puis  tous  les  6  mois   •  testostérone:  <  0,2  ng/ml   –  3  groupes  réponse  PSA  à  6-­‐9  mois   •  favorable:  PSA  <  0,2  ng/ml   •  intermédiaire:  PSA  [0,2  –  0,4  ng/ml]   •  défavorable:  PSA  >  0,4  ng/ml   •  Effets  secondaires   –  IMC,  TA,  NF,  glycémie,  lipides   –  AANS:  bilan  hépaMque,  poumon,  vision   –  respect  conseils  hygiéno-­‐diétéMques   Hormonothérapie:  suivi  
  19. 19. Hormonothérapie:  suivi  
  20. 20. •  DéfiniMon   –  évoluMon  clinique/biologique  avec  testostéronémie  <   0,5  ng/ml  (<1,7nM/l)   –  3  augmentaMons  du  PSA  à  au  moins  2  semaines   d’intervalle,  dont  2  >  50  %  nadir,  avec  PSA  >  2  ng/ml   –  retrait  de  l’anM-­‐androgène  depuis  au  moins  4   semaines  (6  pour  le  bicalutamide)   –  après  2  manipulaMons  hormonales  secondaires   –  progression  de  lésions  osseuses  (+  2  sites  à  SO)  ou  des   parMes  molles  (RECIST)   Résistance  à  la  castraMon  
  21. 21. •  Mécanismes     Résistance  à  la  castraMon   Endocrine Androgen Intracrine Androgen Dependent Prostate cancer cells T DHT AR T T Endocrine Testosterone Intracrine Testosterone T DHT AR testis YES YES Likely Cholesterol adrenal DHEA Others Androgen (Ligand) Independent AR Dependent T DHT AR adrenal DHEA Others Src? Her2 IL6 Bombesin Others Objective Androgen and AR independent T DHT AR adrenal DHEA Others Src? Her2 IL6 Bombesin Others 1- Phase initiale dépendante des androgènes testiculaires 2- Résistance à la castration: Production surrénalienne et intracrine d’androgènes 3- Activation du récepteur aux androgènes 4- Mécanismes indépendants de la voie du récepteur aux androgènes
  22. 22. •  Cibles  thérapeuMques   –  producMon  androgènes   •  abiratérone  (ZyMga*),  oteronel   –  récepteur  aux  androgènes   •  enzalutamide  (Xtandi*)   –  voies  indépendantes  androgènes   •  docetaxel  (Taxoter*)  ,  cabazitaxel  (Jevtana*)   –  traitements  séquenMels   –  os   •  rad223  (Xofigo*)   Résistance  à  la  castraMon  
  23. 23. molécule   étude   contrôle   SG  molécule   SG  contrôle   docetaxel   TAX-­‐327   MTOX   19  mois   17  mois   abiratérone   COU-­‐AA  302   placebo   35  mois   30  mois   enzalutamide   PREVAIL   placebo   32  mois   30  mois   abiratérone   COU-­‐AA  301   placebo   16  mois   11  mois   enzalutamide   AFFIRM   placebo   18  mois   14  mois   cabazitaxel   TROPIC   MTOX   15  mois   13  mois   radium  223   ALSYMPCA   placebo   15  mois   11  mois   Résistance  à  la  castraMon  
  24. 24. •  Effets  secondaires   – ac.  abiratérone  (1g/j)  +  prednisone  (10mg)   •  HTA,  OMI,  hypoK,  foie   – enzlutamide  (160  mg/j)   •  asthénie,  convulsions  (épilepsie:  CI)   Résistance  à  la  castraMon  
  25. 25. •  Non  métastaMque   –  poursuite  BA  et  surveillance   •  MétastaMque  chimio-­‐naïfs  asymptomaMques   –  abiratérone,  MDV  ou  docetaxel   •  MétastaMque  chimio-­‐naïfs  symptomaMques   –  docetaxel  ou  abiratérone  (si  ECOG>  1)   •  Après  docetaxel   –  abiratérone,  enzalutamide,  cabazitaxel,  docetaxel   •  Os   –  denozumab,  radium  223   •  poursuite  BA  dans  tous  les  cas  (métastases)   •  essais  cliniques   Résistance  à  la  castraMon  
  26. 26. •  Suivi:  réponse  (chimiothérapie)   – chute  PSA  >  50%  sur  2  dosages  à  4  semaines   – absence  progression  clinique  ou  imagerie  (RECIST)   – amélioraMon  symptomes   Résistance  à  la  castraMon  
  27. 27. AssociaMons  thérapeuMques   CHAARTED  –  Sweeney  –  ASCO  2014   •  M+  hormonosensible:  docetaxel+  HoTh  vs  HTh   •  790  hommes  –  29  mois  (01/14)   0.0   0.1   0.2   0.3   0.4   0.5   0.6   0.7   0.8   0.9   1.0   0   12   24   36   48   60   72   84   Survie  globale  (mois)   HR=  0.61  (0.47  –  0.80)  p  =  0.0003   Survie  globale:   CT  +  HT  57.6  mois   HT  :  44.0  mois   84   Survie  (Mois)   0.0   0.1   0.2   0.3   0.4   0.5   0.6   0.7   0.8   0.9   1.0   0   12   24   36   48   60   72   Probabilité   P=0.0006   HR=  0.60  (0.45  -­‐  0.81)   Survie  médiane:   HT  +  CT:  49.2  mois   HT  :  32.2  mois   M  étendue   -­‐métastase  viscérale     -­‐au  moins  4  méta  osseuses  dont  1  en   dehors  du  bassin/rachis  lombaire    
  28. 28. Hormonothérapie   •  MulMmodale     •  Stades  localisés  et  métastaMques   •  AssociaMon   –  Radiothérapie   –  Chimiothérapie   •  Effets  indésirables  long  terme   –  Os   –  Métabolique    
  29. 29. Bibliographie   •  CC-­‐AFU  2010   •  CCA-­‐AFU  2013   •  Wolff,  BJUInt  2014   •  Bonniol,  Prog  Urol  IDE  2012   •  TAX  327,  Tannock,  NEJM  2004   •  COU-­‐AA-­‐302  et  301   •  PREVAIL,  AFFIRM   •  TROPIC   •  ALSYMPCA   •  ASCO-­‐GU  2014   •  Jespersen,  Eur  Urol,  avril  2014   •  KeaMng,  Eur  Urol,  avril  2014   •  Sweeney,  ASCO  2014  
  30. 30. •  Cibles  thérapeuMques   –  producMon  androgènes   •  abiratérone  (COU-­‐AA  302:  SSP:  16  mois/SG:  35  mois  et  301:  SG:  16   mois)   –  récepteur  aux  androgènes   •  enzalutamide  (PREVAIL:  SSP:  >20  mois/SG:32  mois  et  AFFIRM:  SG:   18  mois)   –  voies  indépendantes  androgènes   •  docetaxel  (TAX327:SG  19  mois)  ,  cabazitaxel  (TROPIC:  SG:  15  mois)   vs  MTOX   –  traitements  séquenMels   –  os   •  rad223  (Xofigo)  (ALSYMPCA:  SG:  15  mois)   Résistance  à  la  castraMon  

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