2. sporadico (adenoma/iperplasia/carcinoma) Acquisito da farmaci (Litio) MEN 1 (Pituitary, Parathyroid, Pancreas) MEN 2A (K midollare, PHPT, feocromocitoma) FHH (Familial hypercalcemic Hypocalciuria) EPIDEMIOLOGIA Ereditario Nettamente aumentata negli ultimi 30 a. (1% adulti  2% oltre i 55 a., femmine > maschi 2-3:1) grazie a introduzione, in paesi avanzati, di check-up biochimici e strumentali  riconoscimento di moltissime forme precliniche asintomatiche (80%) e relativo calo delle forme sintomatiche classiche (20%) PREVALENZA

3. Calcemia  durante esami routine D.INCIDENTALI paratiroidi  durante imaging PTH  durante studio osteoporosi/urolitiasi D.NON INCIDENTALE: clinica da PHPt class.  conf.biochimica Sintomatiche Asintomatiche SUBSTRATO DIAGNOSTICO MODERNO

4. A) FORME SINTOMATICHE Quadro clinico risulta da effetti combinati di  Calcemia e  PTH MANIFESTAZIONI CLASSICHE 1. RENALI 1) Storia COLICHE RENALI(recidivanti e migranti) da LITIASI CALCICA (20%) 2) NEFROCALCINOSI 3) IRC limitatamente a forme con ipercalcemia severa o di lunga durata 4) Possibile S.poliurica-polidipsica (D.I. Nefrogenico) 2. CALCIFICAZIONI METASTATICHE Ormai rare: cute (prurito), articolazioni (condrocalcinosi, pseudogotta), cornea, pancreas, vasi. 3. SCHELETRO 1) Osteite fibroso-cistica/tumori bruni : ormai rara in PHPt ma frequente in forme secondarie a nefropatie croniche. Quadro radiologico falangi e cranio 2) Osteopenia/Osteoporosi: frequenti con danno osseo corticale >> trabecolare  BMD  a polso > anca > vertebre con  rischio fratture

5. MANIFESTAZIONI NON CLASSICHE Comprendono disordini senza nesso causale apparente con ipercalcemia/iperpara 1. NEUROMUSCOLARI E PSICHICHE 1) Astenia ed esauribilità muscolare (gruppi prossimali) 2) Malessere, irritabilità, depressione, apatia 3) in ipercalcemie severe (rare): confusione, ottundimento fino a letargia 2. CARDIOVASCOLARI 1) Ipertensione (55%) 2) Ipertrofia ventricolo sinistro (82%!!) attribuita a aumento rigidità vascolare 3) Calcificazioni valvolari (40%) 4) Aritmie se ipercalcemia severa 3. GASTROENTERICHE 1) Descritta vaga sintomatologia dispeptico-dolorosa 2) Non confermata maggiore incidenza di pancreatite e ulcera in forme di MEN 1 con gastrinoma (40% ulcere) dove l’ipercalcemia concorre all’ipersecrezione gastrinica

6. CRISI PARATIROIDEA In 1-2% improvvisa impennata PTH e calcemia (>15-18)  confusione, letargia, coma, vomito, dolori addominali. Patogenesi ? : spesso associata a deplezione di volume (25%) o a malattie intercorrenti (40%)

7. B) FORME ASINTOMATICHE Diagnosticate incidentalmente durante check up: - biochimico  calcemia  - scheletrico  PTH  con Calcemia  /  P HPt normocalcemico ASINTOMATICITA’ relativa : spesso sintomi aspecifici neuromuscolari e psichici. EVOLUZIONE: follow up a 10 anni: - 75% non peggioramento PTH, Ca-S, Ca-U, BMD - 25% peggioramento Non indici predittivi di progressione eccetto età < 50 a . (rischio di 3 volte)

8. DIAGNOSI BIOCHIMICA-I Combinazione di PTH inappropriatamente  a fronte di Calcemia non bassa (=/  ) Quindi esami essenziali sono solo calcemia e PTH; altri esami sono accessori. MISURA CALCEMIA 1) Calcio serico totale  (v.n. 8,4-10,2 mg% = 2.1-2.55 mmol/L) Sottostima in caso di ipoalbuminemia  aggiungere 0.8 mg% per ogni grammo albumina sotto il normale (4 g%): calcemia corretta = calcemia misurata + 0.8 (4 g - albumina misurata) NB: in 10-20% la calcemia è solo minimamente  o al limite alto/normale: cause possibili: - deficit di Vitamina D concomitante a PHPt  verificare se 25(OH)D è < 20 ng/ml - calcemia fluttuante: PHPt Intermittente  ripetere calcemia - calcemia realmente normale: PHPt Normocalcemico (forme fruste iniziali di PHPt) 2) Calcio ionico: non raccomandato può essere utile in forme normocalcemiche / intermittenti

10. DIAGNOSI DIFFERENZIALE I. FORME TIPICHE con  calcio e  PTH Differenziare da altre cause di iperpara ipercalcemico 1) Farmaci (litio)  reversibili dopo 3 mesi di sospensione 2) FHH: età giovanile, familiarità ipercalcemica, escrezione frazionale calcio < 0,01 3) MEN: familiarità, assoc. con tumori GEP (MEN1) o K Midollare/Feo (MEN 2A) II. FORME ATIPICHE con  PTH ma calcio “normale” Differenziare da iperpara secondari  hanno  calcemia !!! 1) Deficit Vit D: dietetico/sintesi cutanea/malassorbimento/ipercatabolismo  25(OH)D < 20 ng/ml 2) Deficit calcio: dietetico/malassorbimento/ipercalciuria iatrogena (furosemide) 3) Nefropatie croniche acquisite (IRC) o congenite (acidosi tubulare distale, Fanconi, diabete fosfatico) III. FORME ATIPICHE con  calcio ma PTH “normale” Differenziare ipo para secondari  hanno  PTH!!! In particolare in caso di NEOPLASIE MALIGNE (pseudoiperparatiroidismo)

11. RICERCA DANNI D’ORGANO - Densitometria ai 3 siti  osteopenia/porosi, polso>anca>vertebre. -Markers turnover osseo:  o al limite superiore -Funzione renale -RX addome/ECO per urolitiasi -Valutazione cardiologica ESAMI PER MEN Calcitonina, gastrina, catecolamine.

12. Non deve essere usato per fare diagnosi o escluderla Serve solo per pianificare la chirurgia che va eseguita comunque se indicata (vide infra) - esplorazione bilaterale se imaging è negativo - esplorazione monolaterale se imaging positivo IMAGING

15. TERAPIA OBIETTIVO: 1) prevenzione o miglioramento danni d’organo 2) correggere ipercalcemia severa Unica cura definitiva è exeresi di una o più ghiandole iperfunzionanti BENEFICI e RISCHI CHIRURGIA - 95-98% guarigione definitiva. - 2-5% mancate guarigioni per interessamento multighiandolare, ghiandole soprannumerarie/ectopiche, carcinomi, inesperienza operatore. Ricorrenze frequenti in caso di carcinomi (50%) e MEN1 (50%)

16. INDICAZIONI a CHIRURGIA FORME SINTOMATICHE: tutte FORME ASINTOMATICHE: quelle che soddisfano almeno 1 dei criteri di linee guida - calcemia > 1,0 mg% oltre limite max normale (10,2) - calciuria > 400 mg/dì - C Creat < 30% del normale - T score < -2,5 a qualunque dei 3 siti - età < 50 a. - impossibilità di adeguato follow up Dei p. asintomatici non operati seguiti a 10 a. il 75% rimane stabile ma il 25% ha progressione : poiché non identificati indici predittivi (tranne età < 50 a.) è essenziale follow up : - calcemia ogni 6 mesi - creatininemia ogni 12 mesi - BMD ogni 12 mesi (ai 3 siti) Se emerge uno dei criteri  chirurgia.

18. Per mitigare l’ipercalcemia e i danni ossei ALENDRONATO: efficace su BMD ma non su livelli Calcemia e PTH RISEDRONATO: efficace su BMD +  calcemia e calciuria CALCIOMIMETICI: CINACALCET : attenua l’ipersecrezione PTH e l’ipercalcemia aumentando sensibilità al calcio del Calcium-Sensing Receptor: efficace in iperpara secondari a nefropatia e in iperpara primari. Registrato da FDA (2004) solo per dializzati e per K -paratiroidei. FARMACI