Estado actual de las pautas de quimio radioterapia neoadyuvante

Estado actual de las pautas de quimio-Estado actual de las pautas de quimio-
radioterapia neoadyuvante en elradioterapia neoadyuvante en el
cáncer de rectocáncer de recto
Mª Teresa Muñoz Migueláñez
Plataforma de Oncología
14 de Junio de 2013

IntroducciónIntroducción
 El cáncer colorrectal es uno de los más frecuentes en el mundo, con más
de 800000 casos nuevos/año (2/3 colon y 1/3 recto).
 Si bien en los estadios iniciales (I) la cirugía es el tratamiento de elección,
en los estadios locorregionalmente avanzados (II y III) existe un alto índice
de recidivas locales a pesar de la realización de cirugías con intención
curativa (con TME RL de hasta 21% si N+) lo que ha hecho que en estos
casos el tratamiento de elección sea la combinación de : Quimioterapia ,
Radioterapia y Cirugía (TME).
Excisión Total del
Mesorrecto (TME)

QTRT preoperatoria vs PostoperatoriaQTRT preoperatoria vs Postoperatoria
 Hasta que en los 90 comenzaron a hacerse varios estudios fase III
comparándolas (RTOG 94-01; NSABP R-03…), lo estándar era el tratamiento con
QTRT postoperatoria.
 En el 2004 se publicaron los resultados del estudio alemán CAO/ARO/AIO-94
que hizo considerar como tratamiento estándar la QTRT preoperatoria:
 1994 – 2002: 823 pacientes uT3-4 y/o N+:
 421 QTRT preoperatoria seguida de TME a las 6 semanas.
 402 TME seguida de QTRT.
 RT: 50,4 Gy en 28 fx (en el postoperatorio boost 5,4 Gy)
 QT:
 5 FU a 1 g/m2/día en ic la 1ª y 5ª semana de la RT
 Los 2 recibieron 4 ciclos adicionales de 5FU en bolus a 500 mg/m2/día, 5 días a la semana,
cada 4 semanas

SG y SLESG y SLE RL y RDRL y RD
A los 5 años de seguimientoA los 5 años de seguimiento
SG: 76 vs 74 %
SLE: 68 vs 65%
RD: 36 vs 38%
RL: 6 vs 13%
Conservación
esfínteres: 39 vs 19%
Toxicidad: 27 vs 40%
A los 10 años deA los 10 años de
seguimiento SG similar:seguimiento SG similar:
59,6 vs 59,9 %

 Ventajas QTRT preoperatoria:
 Reducción del tamaño tumoral que facilita una cirugía conservadora de esfínteres.
 El tejido que no está operado está más oxigenado  mayor sensibilidad a la RT.
 Se puede evitar la radiación de intestino delgado “atrapado” en la pelvis con
aderehencias postquirúrgicas.
 Las estructuras incluidas serán resecadas lo que incrementa la probabilidad de una
anastomosis con tejido sano.
 Menores tasas de RL, con una menor toxicidad y un incremento significativo en las
cirugías con preservación de esfínteres en los tumores bajos.
 Desventajas:
 Posibilidad de sobretratar tumores en estadios iniciales. Pero con las mejoras en las
técnicas diagnósticas (RMN, TC...) este riesgo es menor.

 Por estas razones en el cáncer de recto estadio II/III las guías actuales
(NCCN 4.2013) recomiendan una QT basada en las fluopirimidinas con
radioterapia de la pelvis preoperatoriamente y QT postoperatoriamente (Si
es posible en un total de 6 meses).
 La postoperatoria se recomienda cuando el estadio I resulta ser un II/III
después de la revisión patológica de la pieza quirúrgica.
 Todavía no existe un consenso en el criterio de selección de los pacientes,
el uso de agentes citotóxicos y el esquema y dosis de RT.

RadioterapiaRadioterapia
 La radioterapia preoperatoria reduce la probabilidad de RL en un 50 – 60%
 Existen dos tipos principales:
 Ciclo corto:Ciclo corto: 5 fx de 5 Gy/fx (en 5 días consecutivos, 1 semana).
 Ciclo largo:Ciclo largo: 45 – 50,4 Gy en 25 – 28 fx de 1,8 Gy/fx. El habitual en la QTRT
neoadyuvante.
 En ambas se trata el drenaje pélvico hasta el promontorio sacro con el tumor
con un margen de seguridad, los ganglios presacros e ilíacos internos (los externos si
se trata T4 y considerar inguinales si el tumor invade el canal anal). Siempre que sea posible se
tratarán en decúbito prono (con colchón de vacío o belly board).
 Pocos estudios las comparan  No diferencias en RL y SG.

326 pacientes T3 N0-2 M0 de 27 centros
de Australia y Nueva Zelanda:
163 CC:163 CC:
25 Gy en 5 fx en 1 semana  Cx a la
semana  a las 4-6 semanas 6 ciclos
mensuales de 5 FU (425 mg/m2) + Ac.
Folínico (20 mg/m2)
163 CL:163 CL:
50,4 Gy en 28 fx en 5 semanas con 5FU en
ic (225 mg/m2) a las 4 – 6 semanas Cx 
a las 4-6 semanas 4 ciclos mensuales
como los del CC.
A los 3 años RL: 7,5 vs 4,4%
A los 5 años RD: 27 vs 30 %
A los 5 años SG: 74 vs 70 %
No hay diferencias estadísticamente
significativas en control local y
toxicidad, pero puede que para los
tumores grandes y distales sea
conveniente el curso largo
CICLO CORTO
CICLO LARGO
RL SLR
RD
SG

• Entre 1996 y 1999: 1861 pacientes con cáncer de
recto resecable sin metástasis: RT (CC) + TME vs TME
• A los 10 años:
• RL: 5 % vs 11%.
• Sin diferencias en la SG excepto si E III (con márgenes
negativos): 50% vs 40% (p:0,032).
• Efecto RT mayor a mayor distancia del margen anal.
• Como los tratamientos no están exentos de toxicidad
se necesitan más estudios con mejores técnicas de
estadificación MERCURY
RL
SG
TME
RT +TME

 Estudio europeo prospectivo de 111 pacientes T3-4 N0-2
 QTRT preoperatoria: 45 – 54 Gy + Fluopirimidina
 Respuesta radiológica por RMN a las 4 – 6 sem.
 Resultados a los 5 años:
 Según el grado de regresión por RMN (mrTGR):
 SG: 2727 vs 72%72% y SLE: 3131vs 64%64%
 Según el margen de resección (CRM):
 SG: 3030 vs 59%59%; SLE: 2828 vs 62%62% y RL: 5656 vs 10%10%
 Según la respuesta patológica (ypT):
 SG: 3939 vs 76 %76 %, SLE: 3838 vs 84%84% y RL: 2727 vs 6 %6 %.
FavorableFavorable
DesfavorableDesfavorable

Primer estudio que demuestra la correlación
de la respuesta radiológica con los
resultados a largo plazo.
Con la RMN se puede obtener el grado de
regresión tumoral y el margen de resección
que son marcadores que predicen la
supervivencia para los buenos y malos
respondedores y dan una oportunidad al
equipo multidisciplinar de ofrecer otras
opciones de tratamiento antes de planificar
una cirugía definitiva  wait and see???

QuimioterapiaQuimioterapia
 Varios estudios han evaluado la efectividad de añadir QT a la RT.
 Los efectos beneficiosos de esta asociación incluyen:
 Sensibilización a la RT.
 Control sistémico de la enfermedad (tratamiento de las micrometástasis).
 Incremento de la respuestas completas y de la conservación de esfínteres.
 Las guías actuales recomiendan una QT basada en las fluopirimidinas:
 5 Fluorolacilo5 Fluorolacilo (5FU): inhibidor de la timidilato sintetasa.
 Fluoropirimidinas orales:Fluoropirimidinas orales:
 Capecitabina:Capecitabina: precursora del 5FU inactiva hasta que es convertida en el tracto GI.
 UFT: Combinación de Uracilo-Tegafur (1:4). El Tegafur es un precusor del 5FU y Uracilo
consigue concentraciones elevadas mantenidas de 5FU.

FluoropirimidinasFluoropirimidinas
 Históricamente, desde el la publicación en 2004 del CAO/ARO/AIO-94, se
ha usado el 5 – FLUORACILO que se puede aplicar en bolus (5FU + LV) o en
infusión continua (IC).
 Su efecto radiosensibilizador depende de la exposición prolongada del
tumor, siendo recomendable la IC para mantener unos niveles adecuados
de 5FU durante la RT y minimizar los efectos secundarios. El inconveniente
es que requiere el uso de bombas de infusión portátiles que son incómodas
y pueden resultar en complicaciones (infección, trombosis…).
 La sustitución del 5FU por la CAPECITABINA es atractiva por la facilidad de
administración (vía oral) y porque imita la infusión continua al tomarse
diariamente.
 Toxicidad: diarrea, mucositis, neutropenia, síndrome mano – pie
(capecitabina).

5- FU vs Capecitabina5- FU vs Capecitabina
 Estudio alemán aleatorizado fase III.
 2002 – 2007: 401 pacientes con cáncer de recto estadio II o III recibieron
QTRT pre o postoperatoria con Capecitabina ó 5FU y demostraron la no
inferioridad de la capecitabina con SG a los 5 años de 76 vs 67% y un
aumento de la SLE a los 3 años con la capecitabina (75% vs 67%). La
diarrea fue el efecto secundario más frecuente en ambos grupos.

Capecitabina vs 5FUCapecitabina vs 5FU
5FU
CAPECITABINA
SG
SLE
Igual que CAO/ARO/AIO94Igual que CAO/ARO/AIO94

QuimioterapiaQuimioterapia
 Buscando la mejora de los resultados obtenidos con el 5FU y la
CAPECITABINA muchas instituciones han explorado la posibilidad y
eficacia de añadir un segundo agente quimioterápico en el tratamiento
neoadyuvante del cáncer de recto localmente avanzado.
 Principalmente se ha estudiado el OXALIPLATINO y el IRINOTECÁN dados
sus buenos resultados en el cáncer de recto metastásico (FOLFOX,
FOLFIRI…)
 Últimamente se está estudiando también la adición de terapias biológicas:
 CETUXIMAB.
 PANITUMUMAB
 BEVAZIZUMAB.

Oxaliplatino
 Derivado del platino que tiene una actividad sinérgica con el 5FU en el
cáncer colorrectal (metastásico y de forma adyuvante).
 Estudios preclínicos le han mostrado como un potente agente
radiosensibilizador y por eso se ha planteado utilizarlo en combinación al
5FU y la RT en el cáncer de recto localmente avanzado para:
 Eliminar micrometástasis a distancia.
 Mejorar la respuesta tumoral previa a la cirugía.
 Con este propósito se han desarrollado varios estudios fase III:
 ACCORD 12
 STAR – 01
 NSABP R – 04
 CAO/ARO/AIO – 04

 598 pacientes con cáncer de recto T3-4 M0 de 56 instituciones francesas:
 299 CAPECITABINA (1600 mg/día 5 días a la semana)/RT (45 Gy)
 299 CAPECITABINA (1600 mg/día 5 días a la semana) – OXALIPLATINO (50 mg/m2
semanales x 5)/RT (50 Gy).
 Aunque los pacientes tratados con OXALIPLATINO y más altas dosis de RT
tienen un incremento en la respuesta patológica en el momento de la
cirugía ( 19 vs 14% ; p = 0,09; 39,4% vs 28,9%; p = 0,008 si incluían pequeñas
células residuales) esto no se traduce en una mejoría en las tasas de RL, SLE
o SG a los 3 años y sí en una mayor toxicidad G3-4 (25 vs 11%, p < 0,001)
 En este ensayo el grupo del CAPOX contiene cambios tanto en la RT como
en la dosis de QT y por eso los resultados son cuestionables.

 747 pacientes con cáncer de recto T3-4 y/o N1-2 de 41 instituciones
italianas:
 379: 5FU (225mg/m2/d)+ RT 50,4 Gy
 368: 5FU (225mg/m2/d)+OXALIPLATINO(60 mg/m2 semanalmente x6)+ RT 50,4 Gy
 La toxicidad G3-4 fue más frecuente en el grupo del OXALIPLATINO (25 vs
8% p< 0,001). Misma tasa de ypCR (16% p = 0,904). Metástasis
intraabdominales en la cirugía: 2,9 vs 0,5 % (p = 0,014).
 A diferencia que en el ACCORD, en el STAR se ve más toxicidad con los
mismos esquemas de tratamiento lo que sugiere que esta puede que sea
atribuible al OXALIPLATINO y la mejoría en la ypCR a la intensificación de
dosis de la RT.

NSABP R - 04NSABP R - 04
 Compara el uso preoperatorio de 5FU +/-
OXALIPLATINO con la CAPECITABINA +/-
OXALIPLATINO en 1608 pacientes con
cáncer de recto estadio II – III.
 Sus resultados se esperan a finales del 2013
 Parece que demostrará la equivalencia
entre los distintos esquemas de tratamiento si
bien los que tienen oxaliplatino tienen una
mayor toxicidad (diarrea G3-4)

CAO/ARO/AIO – 04CAO/ARO/AIO – 04
 Estudio alemán con 1236 pacientes con cáncer de
recto T3/4 y/o N+:
 613: 5FU (1000 mg/m2 en semanas 1ª y 5ª) + RT 50,4 Gy 
Cx  4 ciclos 5FU
 623: 5FU (250 mg/m2 días 1 -14 y 22 – 35) + OXALIPLATINO
(50 mg/m2 semanas 1, 2, 4 y 5) + RT 50,4 Gy  Cx  8
ciclos OXALIPLATINO + LV + 5FU
 Parece que con el OXALIPLATINO se observan
mayores tasas de ypCR (17 vs 13%, p = 0,04), pero
puede que se deba a las diferencias en el esquema
de 5FU. La SLE se publicará en el futuro.

Oxaliplatino - ConclusionesOxaliplatino - Conclusiones
 Parece que no añade beneficios en términos de respuesta del tumor
primario ni del control local e incrementa la toxicidad aguda en
aproximadamente un 24% (diarrea).
 Puede ser eficiente para reducir las metástasis intraabdominales (STAR y
ACCORD) pero las dosis que son buenas para control sistémico resultan
elevadas para el control local con la RT y de ahí que aumente la toxicidad
y empeoren los resultados.
 Por todos estos estudios actualmente no se recomienda el uso de
oxaliplatino en la QTRT neoadyuvante (NCCN versión 4.2013)

IrinotecanIrinotecan
 Inhibidor de la topoisomerasa I. Usado con el 5FU-LV aumenta la respuesta
tumoral.
 Estudios fase II:Estudios fase II:
 RTOG – 0247:
 CAPECITABINA + IRINOTECAN vs CAPECITABINA+ OXALIPLATINO
 RTOG – 0012:
 5FU + RT hiperfraccionada vs 5FU + IRINOTECÁN y RT convencional
 ASTRO 2012:
 Cáncer de recto recurrente y con IMRT

RTOG - 0012RTOG - 0012
 Estudio aleatorizado fase II para evaluar la
eficacia de 2 tipos de neoadyuvancia.
 103 pacientes con cáncer de recto distal
T3-4:
 50: 5FU (225mg/m2/d todos los días) + RT
hiperfraccionada (45,6 Gy a 1,2 Gy/fx 2 fx/d
+ Boost 9,6 – 14,4 en T3 ó T4)
 53: 5FU (225mg/m2/d de L – V) + Irinotecan
(50 mg 1 vez a la semana x 4) + RT 45 Gy con
boost 5,4 – 9 Gy en T3 ó T4).
 Cx 4 - 6 semanas después
 pCR 30 % vs 26% con tasa de RL 16 vs 17 %.
 Supervivencia global a los 5 años: 61 vs 75 %
(similar a otros estudios teniendo en cuenta la
elevada proporción de T4) y supervivencia
enfermedad específica 78 vs 85%
 El alta supervivencia en T4 (55 y 62%)
puede reflejar la tasa de pCR debida a la
intensificación de dosis.

• 58 pacientes.
• IMRT: 45 Gy (pelvis) + 10 – 16 Gy
(Boost)
• QT: IRINOTECAN semanal 50
mg/m2 + CAPECITABINA 625
mg/m2m bid (LV)
• El IRINOTECAN y la CAPECITABINA
pueden mejorar los síntomas
significativamente y tienen unos
resultados prometedores con
toxicidades manejables.
• Futuro: valorar las mejorías en las
resecciones R0

IMRTIMRT
 El intestino delgado tiene un riesgo del 5 % de toxicidad a 5 años con
dosis entre 45 y 50 Gy
 La IMRT reduce la dosis a nivel del intestino:
 Urbano et al. la compararon con la RT3D y vieron que la IMRT reducía la
cantidad de intestino delgado que recibía 45 Gy en un 64%.
 Nos permite escalar la dosis tanto de QT como de RT en la QTRT
neoadyuvante allanándonos el camino hacia la mejora del control
local, las tasas de pCR y la SG

CetuximabCetuximab
 Anticuerpo monoclonal anti EGFR.
 Estudios preclínicos sugieren que es un potente radiosensibilizador.
 Se ha añadido a la QTRT del cáncer de recto en varios estudios fase II con
unas tasas de pCR aceptables y una toxicidad manejable (más importante
rash acneiforme):

 2005 – 2008: 164 pacientes con cáncer de recto de alto riesgo por RMN:
 81: CAPOX + RT
 83: CAPOX + CETUXIMAB
 Todos los pacientes recibieron HBPM (alto índice de tromboembolismo en
EXPERT) y se realizaron TAC TAP y RMN en cada fase.
 60% de los pacientes tenía KRAS/BRAF no mutado  mejora en la RR de los
tratados con CETUXIMAB (71 vs 51%; p = 0,38)
 No diferencias significativas en R0, cirugía conservadora de esfínteres o
complicaciones quirúrgicas…
 El objetivo principal de mejorar pCR no se cumplió por lo no se puede
recomendar el uso de CETUXIMAB en este tipo de pacientes  futuros
ensayos.

BevazizumabBevazizumab
 Anticuerpo monoclonal anti VEGF.
 Se ha visto que aumenta la supervivencia en el cáncer colorrectal
metastásico cuando se utiliza con una QT basada en 5FU.
 Toxicidad: Hemorragia, perforación GI, tromboembolismo arterial.
 Estudios fase II.
 Su papel en el tratamiento del cáncer de recto localmente avanzado no
está claro.

BevazizumabBevazizumab
 Anticuerpo monoclonal anti VEGF.
 Se ha visto que aumenta la supervivencia en el cáncer colorrectal
metastásico cuando se utiliza con una QT basada en 5FU.
 Toxicidad: Hemorragia, perforación GI, tromboembolismo arterial.
 Estudios fase II.
 Su papel en el tratamiento del cáncer de recto localmente avanzado no
está claro.
En este momento no se considera estándar en las guías de tratamiento
habituales el uso de irinotecan, bevacizumab, cetuximab, panitumumab
u oxaliplatino en la QTRT del cáncer de recto.

QT de inducciónQT de inducción
Varios ensayos han estudiado la posibilidad de hacer una QT previa a la QTRT con
buenas pCR , menos tóxica y mejor tolerada. Continua investigándose.
47 pacientes CRLA de alto riesgo por RMN: 4 ciclos
de 21 días de BEVAZIZUMAB + XELOX  RT (50,4 Gy) +
CAPECITABINA  A las 6 – 8 semanas la cirugía.
pCR 36%; R0 98% pero complicaciones
postquirúrgicas en un 24%
52 pacientes CRLA FOLFOX 4 x 2 ciclos  QTRT
con TEGAFUR  A las 5 – 6 semanas la cirugía.
pT0-1: 44%

Nuestra experienciaNuestra experiencia
IMRT con boost concomitante:
 PTV1 (drenaje linfático pélvico): 25 fx x 1,8 Gy/fx: 45 Gy
 PTV2 ( GTV definido por pruebas dx y TAC planificación con margen de 2 cms):
25 fx x 2 – 2,20 Gy/fx: 50 – 55 Gy
Posicionamiento en decúbito prono con colchón de vacío o belly board:
 Mayor protección órganos de riesgo (fundamentalmente las asas intestinales)

Excelente tolerancia con poca toxicidad tanto GI como GU

ConclusionesConclusiones
 Actualmente el esquema óptimo de la QTRT preoperatoria en el cáncer de recto no
ha sido definido y continúa considerándose estándar la basada en fluoropirimidinas.
 Se sigue estudiando el uso de irinotecan, bevacizumab, cetuximab, panitumumab y
oxaliplatino en la QTRT del cáncer de recto no siendo recomendados en las guías de
tratamiento.
 Con las nuevas técnicas de RT (IMRT, IGRT…) se puede incrementar la dosis en el
tumor disminuyendo la de los órganos de riesgo lo que podría ser suficiente para
aumentar el control local con una buena radiosensibilización con fluopirimidinas y
centrar los 3ºs agentes en una QT de inducción.
 Estudios con terapias biológicas y QTRT neoaduyante podrían darnos más
información para seleccionar los pacientes basándonos en los distintos
biomarcadores y hacer así un tratamiento más personalizado, aumentar la
respuesta en los tumores radiorresistentes…

GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓNGRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN

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