Sesión clínica de la Unidad de Gestión Clínica de Farmacia de Granada. Si te gusta, síguenos y menciónanos en Twiter: @ugcfarmaciagr

1. ALTERACIONES
TIROIDEAS
ASOCIADAS A TKIs
Mª Salud Caparrós Romero
FIR-4
26 Mayo 2014
Sesión clínica de la Unidad de
Gestión Clínica de Farmacia de
Granada. Si te gusta, síguenos y
menciónanos en Twiter:
@ugcfarmaciagr

2. Antecedentes
Nuevas opciones terapéuticas
Nuevos efectos adversos

3. Antecedentes
En el año 2005 se describió el primer caso de hipotiroidismo asociado a TKIs y desde entonces
se han publicado algunos casos, confirmándose que estos inhibidores pueden afectar las
pruebas de función tiroidea.
Seguridad Posible opción de
tratamiento del carcinoma de
tiroides resistente a yodo
radiactivo

4. Incidencia hipotiroidismo asociado a
TKIs en CCRm
Sunitinib
Prospectivo
14% (2% G3 o G4)
Retrospectivos
85%-53%

5. Mecanismos hipotiroidismo inducido
por TKIs
Inhibición VEGFR/PDGFR
Inhibición TPO
Proceso autoinmune
Metabolismo
Mejora transporte transmembrana
Ruta TSH

6. Papel de las hormonas tiroideas

7. Hipotiroidismo: síntomas
Adherencia al
tratamiento
MANEJO
Efectividad

8. Detección de hipotiroidismo
Hipotiroidismo
clínico
Hipotiroidismo
subclínico
TSH sérica
Límite superior
T4 libre
NormalBaja
¿MANEJO?

9. Controversias en el manejo
Hormonas
tiroideas
Factores de
crecimiento
Señal
estimuladora del
crecimiento en
varios tipos tumor
Reducción de
Supervivencia

10. Controversias en el manejo
Hipotiroidismo
Menor crecimiento
tumoral

11. Controversias en el manejo
Wolter P SC, Decallone B, Dumez H, Fieuws S, Wildiers H, Clement P, Debaere D, Van Oosterom A, and Schoffski P. Evaluation of thyroid dysfunction as a candidate surrogate marker for efficacy of sunitinib in patients
with advanced renal cell cancer. J Clin Oncol 26 May 20 suppl; abstr 16145.
40 pacientes
Test función tiroidea
Días 1 y 28 de cada ciclo
70% anormalidades (32.5 % hipotiroidismo THT)
PFS 10.3 meses
OS 18.2
30% normal
PFS 3.6 meses
OS 6.6 meses

12. Manejo
Hipotiroidismo
1-2 reducciones de dosis por toxicidad grado III-IV
¿Susceptibilidad PK?
Wolter P, Stefan C, Decallonne B, Dumez H, Bex M, Carmeliet P, Schoffski P (2008) The clinical implications of sunitinib-induced hypothyroidism: a prospective
evaluation. Br J Cancer 99:448–454

13. Compromiso de la
efectividad
Aumento T4
Falta
adherencia
Reducción
dosis
Manejo
¿No tratamiento?
¿Tratamiento?

14. Algoritmo
Torino F, Corsello SM, Longo R, Barnabei A, Gasparini G. Hypothyroidism
related to tyrosine kinase inhibitors: an emerging toxic effect of targeted therapy.
Nat Rev Clin Oncol. 2009;6:219—28.

15. Manejo
Hipotiroidismo
previo
Detección y control
antes de iniciar
tratamiento
¿Días 1 y 28 de
cada ciclo (4
primeros ciclos)?
TSH normal
1 vez/3 ciclos
TSH anormal sin
hipotiroidismo
real
1 vez/4 ciclos
¿Días 1 de cada
ciclo (4 primeros
ciclos)??
Wolter P SC, Decallone B, Dumez H, Fieuws S, Wildiers H, Clement P, Debaere D, Van Oosterom A, and Schoffski P. Evaluation of thyroid dysfunction as a candidate surrogate marker for efficacy of sunitinib in patients
with advanced renal cell cancer. J Clin Oncol 26 May 20 suppl; abstr 16145.
Illouz F, Laboureau-Soares S, Dubois S, Rohmer V, Rodien P (2009) Tyrosine kinase inhibitors and modifications of thyroidfunction tests: a review. Eur J Endocrinol 160:331–336
Ciclos ON/OFF
¿Cuándo?
¿Con que frecuencia?

16. Conclusiones
• El desarrollo de hipotiroidismo asociado a TKIs se ha asociado a mayor eficacia del
tratamiento.
• El tratamiento del hipotiroidismo puede empeorar los resultados clínicos.
Uso rutinario de terapia de
reemplazo de hormonas tiroideas
Factor permisivo del crecimiento del
tumor
Garfield D, Hercbergs A, Davis P (2007) Unanswered questions regarding the management of sunitinib-induced hypothyroidism. Nat Clin Pract 4:674
Dedecjus M, Kolomecki K, Brzezinski J, Adamczewski Z, Tazbir J, Lewinski A (2007) Influence of L-thyroxine administration on poor-platelet plasma VEGF concentrations in patients with induced short-term hypothyroidism,
monitored for thyroid carcinoma. Endocr J 54:63–69
Bladou F GG, Sabatier R, Deville J, Walz J, Narbonne H, Marcy M, Salem N, Brunelle S, Eymard J (2010) Hypothyroidism and survival during sunitinib therapy in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): a prospective
observational analysis. J Clin Oncol 28 (suppl; abstr e15013)
VEGF

17. TKIs EN EL
TRATAMIENTO DEL
CARCINOMA TIROIDES

18. Incidencia y tipos
• Cada año se diagnostican 2,1 casos por cada 100.000 habitantes
• Mujeres, 6 casos por cada 100.000 habitantes.
• 2/3 diagnósticos < 55 años.
• Aunque es poco frecuente (1-2% del total de cánceres), es el "más común" dentro de las neoplasias
malignas que tienen su origen en órganos endocrinos (más del 92 por ciento de ellos).
• El pronóstico varía según el tipo. De mejor a peor pronóstico son:
• Papilar (SG a 5 años 51%)
• Folicular (SG a 5 años 50%)
• Carcinoma medular de tiroides (SG a 5 años 28%)
• Anaplásico (SG a 5 años 7%)
Diferenciados

19. Opciones de tratamiento
• Cirugía  Diferenciados
• Tratamiento con yodo radiactivo  Diferenciados
• Terapia de hormona tiroidea.
• Radioterapia con haces externos  Medular y anaplásico
• Quimioterapia  Pobre eficacia (DTIC)
• Terapia dirigida.

20. Terapias dirigidas en carcinoma
tiroides
Carcinoma
medular tiroides
• Vandetanib
• Cabozantinib
• Sorafenib
• Sunitinib
Carcinoma
papilar o folicular
Carcinoma
papilar o folicular
• Sorafenib
• Sunitinib
• Pazopanib
• Vandetanib

21. Vandetanib (Caprelsa®)
Mecanismo de acción: inhibe de las TKs del VEGFR-2, del EGFR y del RET.
In vivo, la administración de vandetanib reduce la angiogénesis inducida por células tumorales, la
permeabilidad de los vasos del tumor y la densidad de los microvasos del tumor
Migración
Proliferación de VEGF
Supervivencia
Formación de vasos sanguíneos nuevos
Inhibición del crecimiento tumoral

22. Vandetanib (Caprelsa®)
Indicación: Tratamiento del cáncer medular de tiroides (CMT) agresivo y sintomático en pacientes con
enfermedad no resecable localmente avanzada o metastásica
Posología: 300 mg/día con o sin alimentos.
331 pacientes con CMT no resecable localmente avanzado o metastásico
231 Vandetanib 300 mg 100 Placebo
PFS no alcanzada PFS 19,1 meses
Vandetanib for the treatment of patients with locally advanced or metastatic hereditary medullarythyroid cancer. Wells SA Jr, Gosnell JE, Gagel RF, Moley J, Pfister D, Sosa JA, Skinner M, Krebs A, Vasselli J, Schlumberger
M. J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):767-72. doi: 10.1200/JCO.2009.23.6604. Epub 2010 Jan 11.

23. Cabozantinib (Cometriq®)
Mecanismo de acción: inhibe receptores tirosina quinasa como los de MET (proteína receptora del
factor de crecimiento de hepatocitos), VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), RET, el receptor
específico de detención del crecimiento GAS6 (AXL), el receptor del factor de células madre (KIT) y la
tirosina quinasa 3 tipo Fms (FLT3).
Crecimiento tumoral
Angiogénesis
Remodelación ósea patológica
Progresión metastásica

24. Cabozantinib (Cometriq®)
Indicación: Tratamiento del cáncer medular de tiroides (CMT) avanzado o metastásico.
Posología: 140 mg/día sin alimentos.
330 pacientes con CMT irresecable localmente avanzado o metastásico en progresión
219 Cabozantinib 140 mg 111 Placebo
PFS 11,2 meses
OS 26 meses
PFS 4 meses
OS 20,3 meses
Cabozantinib in progressive medullary thyroid cancer. Elisei R, Schlumberger MJ, Müller SP, Schöffski P, Brose MS, Shah MH, Licitra L, Jarzab B, Medvedev V, Kreissl MC, Niederle B, Cohen EE, Wirth LJ, Ali H, Hessel C,
Yaron Y, Ball D, Nelkin B, Sherman SI. J Clin Oncol. 2013 Oct 10;31(29):3639-46.

25. Sorafenib (Nexavar®)
Indicación: Tratamiento del carcinoma diferenciado de tiroides en pacientes con enfermedad
localmente avanzada o metastásica, progresiva y refractaria a tratamiento con yodo radiactivo.
Posología: 400 mg/ 12 horas sin alimentos.
Brose MS, et al. Sorafenib in locally advanced or metastatic patients with radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer: The phase III DECISION trial. 2013 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol 31, 2013
(suppl; abstr 4)
417 pacientes CT diferenciado localmente avanzado/metastásico refractario a yodo radiactivo
207 Sorafenib 400 mg BID 210 Placebo
PFS 10,8 meses PFS 5,8 meses

26. Crecimiento tumoral
Sorafenib (Nexavar®)
Mecanismo de acción: inhibidor multiquinasa de dianas presentes en la célula tumoral (CRAF, BRAF,
V600E BRAF, KIT y FLT-3) y en la vasculatura tumoral (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFR-ß). Las
RAF quinasas son quinasas serina/ treonina, mientras que c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFR-
ß son receptores tirosina quinasa.
Proliferación celular
Angiogénesis tumoral

27. ¿Futuro?
Carr LL, Mankoff DA, Goulart BH, Eaton KD, Capell PT, Kell EM, Bauman JE, Martins RG. Phase II study of daily sunitinib in FDG-PET-positive, iodine-refractory differentiated thyroid cancer and metastatic medullary carcinoma of the thyroid
with functional imaging correlation. Clin Cancer Res. 2010 Nov 1;16(21):5260-8.
Bible KC, Suman VJ, Molina JR, Smallridge RC, Maples WJ, Menefee ME, Rubin J, Sideras K, Morris JC 3rd, McIver B, Burton JK, Webster KP, Bieber C, Traynor AM, Flynn PJ, Goh BC, Tang H, Ivy SP, Erlichman C; Endocrine Malignancies
Disease Oriented Group; Mayo Clinic Cancer Center; Mayo Phase 2 Consortium. Efficacy of pazopanib in progressive, radioiodine-refractory, metastatic differentiated thyroid cancers: results of a phase 2 consortium study. Lancet Oncol. 2010
Oct;11(10):962-72.
SUNITINIB PAZOPANIB AXITINIB
Diseño EC prospectivo, Fase II, 1 brazo EC prospectivo, Fase II, 1 brazo Fase II multicéntrico
n 35 37 60
Posología 37,5 mg/día 800 mg/día 5 mg BID
RR 31% 49% 30%
Control de
enfermedad
77% (1 RC, 10 RP, 16 SD) No reportada No reportada
RC 3% 0% -
RP 28% 49% (33% de los papilares) -
SD 46% No reportada 38%
Tasa OS a 1 año - 81% -
mPFS - 11,7 meses 18,1 meses
Tasa PFS a 1 año - 47% -
Reducción dosis por
RAs
60%
(Citopenias 46%, síndrome mano-pie
17%, diarrea 17%, fatiga 11%)
43% (elevación de transaminasas
13%, hemorragia GI 13%,
alteraciones neurológicas 6%)
38% (Fatiga, hematuria y diarrea)
Abandono tratamiento
por RAs
11%
(50% hemoptisis, 25% diarrea, 25%
exitus por hemorragia GI)
11% (50% hemorragia, 50% exitus)
13% (hemoptisis, proteinuria, dolor
cabeza, disfagia y disnea)

28. ¿Futuro?
Carr LL, Mankoff DA, Goulart BH, Eaton KD, Capell PT, Kell EM, Bauman JE, Martins RG. Phase II study of daily sunitinib in FDG-PET-positive, iodine-refractory differentiated thyroid cancer and metastatic medullary
carcinoma of the thyroid with functional imaging correlation. Clin Cancer Res. 2010 Nov 1;16(21):5260-8.
Bible KC, Suman VJ, Molina JR, Smallridge RC, Maples WJ, Menefee ME, Rubin J, Sideras K, Morris JC 3rd, McIver B, Burton JK, Webster KP, Bieber C, Traynor AM, Flynn PJ, Goh BC, Tang H, Ivy SP, Erlichman C;
Endocrine Malignancies Disease Oriented Group; Mayo Clinic Cancer Center; Mayo Phase 2 Consortium. Efficacy of pazopanib in progressive, radioiodine-refractory, metastatic differentiated thyroid cancers: results of
a phase 2 consortium study. Lancet Oncol. 2010 Oct;11(10):962-72.
Actualmente se están estudiando medicamentos que atacan a células con cambios en el gen BRAF:
vemurafenib (Zelboraf®), dabrafenib, y selumetinib, en cánceres de tiroides con este cambio genético.
Otros medicamentos contra la angiogénesis que se están estudiando para ser usados contra el cáncer de
tiroides incluyen bevacizumab (Avastin®), lenalidomida (Revlimid®), y lenvatinib.
Otros medicamentos dirigidos: un reciente estudio preliminar encontró que la combinación del
medicamento de quimioterapia paclitaxel (Taxol) con el medicamento dirigido efatutazone (PPAR-
gamma) podría ser útil en pacientes con cáncer tiroideo anaplásico.

29. ALTERACIONES
TIROIDEAS
ASOCIADAS A TKIs
Mª Salud Caparrós Romero
FIR-4
25 Mayo 2014